專利名稱：一種富馬酸喹硫平緩釋片制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種富馬酸喹硫平緩釋片制備工藝，屬于藥物緩控釋制劑的制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
富馬酸喹硫平用于治療精神分裂癥。每日兩次給藥，飯前飯后均可。成人前4天治療期的日總劑量為50毫克(第一日)，100毫克(第二日)，200毫克(第三日)和300毫克(第四日)。從第四日以后，將近劑量逐漸增加到有效劑量范圍，一般為300 — 450毫克/日?？筛鶕?jù)病人的臨床反應(yīng)和耐受性將劑量在150 - 750毫克/日之間調(diào)整。用于治療精神分裂癥。注意事項
心血管疾病可能會導(dǎo)致直立性低血壓，尤其是在最初的加藥期；在老年患者中上述現(xiàn)象較年輕患者多見。在臨床試驗中，使用喹硫平不伴發(fā)持久性QTc間期的延長。但與其它抗精神病藥一樣，如果效喹硫平與其它已知會延長QTc間期的藥物合用時就在當謹慎，尤其是用于老年人時。應(yīng)慎用于已知有心血管疾病、腦血管疾病或其它有低血壓傾向的病人。 抽搐在臨床對照試驗中，服用“思瑞康”的病人的抽搐發(fā)生率與服用安慰劑的病人無區(qū)別。 與其它抗精神病藥物一樣，當用于治療有抽搐病史的患者時應(yīng)予以注意。神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征抗精神病藥物治療會伴發(fā)神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征。臨床表現(xiàn)包手高熱、精神狀態(tài)改變、肌肉強直、植物神經(jīng)功能紊亂以及肌酸磷酸激酶活性增加。若出現(xiàn)此種情況，應(yīng)停用。 并給予適當?shù)闹委?。遲發(fā)性運動障礙與其它抗精神病藥物一樣，長期服用治療也有導(dǎo)致遲發(fā)性運動障礙的可能性。如果出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙的體征和癥狀，應(yīng)考慮減少劑量或停用。2008年11月，阿斯利康公司(Astra Zeneca)宣布其一日1次用富馬酸喹硫平緩釋片(quetiapine fumarate, Seroquel XR，思瑞康 XR)和富馬酸喹硫平(quetiapine fumarate, kroquel，思瑞康)獲歐盟批準用于治療雙相情感障礙。此前，富馬酸喹硫平及其緩釋片已獲準用于治療抑郁發(fā)作的雙相情感障礙，而富馬酸喹硫平緩釋片也已經(jīng)獲準用于治療中度至重度躁狂發(fā)作的雙相情感障礙。2010年9月，歐盟委員會批準了 Astrakneca公司的富馬酸喹硫平(quetiapine fumarate)緩釋片kroquel )(R—新適應(yīng)證，即用作雖在接受抗抑郁藥物治療、但未獲最適響應(yīng)的成人嚴重抑郁癥患者的附加治療藥物。Seroquel )(R為一日1次口服用藥，這一新適應(yīng)證先前已獲得美國FDA的批準。富馬酸喹硫平(Quetiapine Fumarate)由Astrazeneca 研發(fā)上市，商品名為思瑞康(kroquel)，普通片劑1998年獲得FDA批準在美國上市，次年即進入美國藥品銷售top200，2009年美國銷售額31.2億美元。緩釋劑2007年獲批，2009年進入美國藥品銷售top200銷售額3. 5億美元。喹硫平是目前唯一被FDA批準單藥可用于治療雙相躁狂急性發(fā)作，又可治療雙相抑郁急性發(fā)作的非典型抗精神病藥物。目前富馬酸喹硫平緩釋片在美國擁有11相專賣權(quán)，到期日跨度自2010年5月17日到2012年12月2日。在FDA登記的專利兩項，到期日分別為2012年3月沈日，2017年11月觀日
中國專利CN200910056480. 2公開了有關(guān)富馬酸喹硫平片劑及其制備方法，所述片劑由一定比例的富馬酸喹硫平、填充劑、崩解劑、聚維酮和硬脂酸鎂組成。將富馬酸喹硫平、填充劑、崩解劑經(jīng)濕法制粒，再加入聚維酮制粒，制成軟材；所述軟材經(jīng)過篩、干燥、整粒，加入硬脂酸鎂混和，在經(jīng)含量測定，計算片重，分別進行壓片和包衣制得所述的富馬酸喹硫平片劑。所述片劑可用于治療精神分裂癥。本發(fā)明提供的處方克服了現(xiàn)有技術(shù)在制粒時顆粒流動性差的缺點。中國專利CN200810079934. 3公開了有關(guān)富馬酸喹硫平分散片制劑及其制備方法，其主要由下述重量份數(shù)的原料制成富馬酸喹硫平以喹硫平計1 一 300份、崩解劑2 -400份、填充劑5 - 900份、助流劑0 — 100份、潤滑劑0. 2 — 50份。本富馬酸喹硫平分散片制劑具有如下優(yōu)點1.可迅速崩解和掩蔽藥物不良味道。2.可分散在水中服用，也可吞服、咀嚼、含吮，服用方便。3.吸收快，生物利用度高。中國專利CN200810166425. 4公開了有關(guān)富馬酸喹硫平口服制劑及其制備方法， 其主要由下述重量配比的原料制成富馬酸喹硫平，以喹硫平計25 - 300份、崩解劑2 -100份、填充劑5 — 400份；本口服制劑制備方法采用下述工藝步驟(1)取富馬酸喹硫平粉碎，過篩，與矯味劑、崩解劑混勻，加濕潤劑制軟材；( 將上述軟材過20目篩制粒，干燥， 用20目篩整粒，加入填充劑、矯嗅劑、助流劑、潤滑劑，混合均勻；C3)測定上述混合均勻的藥物含量，計算片重，壓片，即可。本口服制劑不需用水送服，在口腔中可迅速崩解；吸收快， 生物利用度高；具有良好口感。中國專利CN200710043404.9公開了有關(guān)富馬酸喹硫平制劑，尤其涉及一種富馬酸喹硫平口服緩控釋制劑。本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種富馬酸喹硫平緩(控) 釋制劑組合物及其應(yīng)用，以克服現(xiàn)有制劑存在的缺陷，滿足人們的需要。本發(fā)明的富馬酸喹硫平緩(控)釋制劑組合物的制備方法包括如下步驟將富馬酸喹硫平、有機酸、水溶性高分子與蠟類混勻，加入重量濃度為2 5%的羥丙甲基纖維素漿液制成軟材，然后進行制粒，獲得顆粒。經(jīng)專利檢索，發(fā)現(xiàn)富馬酸喹硫平采用溶蝕性緩釋輔料為阻滯劑，采用熔融法固體分散技術(shù)制備緩釋顆粒，壓片.制成緩釋骨架片，外包速釋薄膜包衣工藝制備緩釋片技術(shù)尚未文獻報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種富馬酸喹硫平緩釋片制備工藝，解決了富馬酸喹硫平緩慢釋藥，M小時給藥方案問題，減少精神病人服藥次數(shù)，提高順應(yīng)性，使其更有效的發(fā)揮治療作用。本發(fā)明中采用如下技術(shù)方案
1.以富馬酸喹硫平作為主藥，以川蠟粉、氫化蓖麻油、Kollicoat MAE 100P為輔料，熔融法固體分散技術(shù)工藝制備緩釋顆粒。2.以乳糖、聚維酮K90、微粉硅膠、硬脂酸鎂為輔料，壓片制備緩釋片。3.以胃溶型包衣粉為輔料，水為介質(zhì)，薄膜包衣。本發(fā)明中川蠟粉、氫化蓖麻油、Kollicoat MAE 100P能有效控制富馬酸喹硫平釋放速度。上述富馬酸喹硫平緩釋片，富馬酸喹硫平其含量為緩釋片重量的38. 40-46. 08%。上述輔料中
1.以川蠟粉含量為緩釋片重量的5. 00-5. 83%、氫化蓖麻油含量為緩釋片重量的 10. 00-10. 00%、Kollicoat MAE 100P含量為緩釋片重量的11. 60-13. 92%、乳糖含量為緩釋片重量的22. 00-30. 00%、微粉硅膠含量為緩釋片重量的2. 00-3. 33%、硬脂酸鎂含量為緩釋片重量的0. 84-1. 00%ο2.川蠟粉含量為緩釋片重量的5. 00-5. 83%、氫化蓖麻油含量為緩釋片重量的 10. 00-10. 00%、Kollicoat MAE 100P 含量為緩釋片重量的 11. 60-13. 92%
3.胃溶型包衣粉用量為緩釋片膜重量的2-3%，胃溶型包衣液濃度為10%。上述固體制劑包括緩釋片劑等。本發(fā)明提供一種富馬酸喹硫平緩釋片的制備方法，該方法通過熔融固體分散法制備緩釋顆粒，壓片，薄膜包衣制備。上述方法為
1)將富馬酸喹硫平過100目篩，將氫化蓖麻油過100目篩，將川蠟粉、Kollicoat MAE 100P，加入三維混合機中混合15分鐘，將混合物料均勻平鋪在不銹鋼盤上。2)將操作1)的不銹鋼盤放入烘箱中加熱至物料100°C，繼續(xù)加熱2小時，從烘箱中取出不銹鋼盤自然冷卻至室溫，過20目篩整粒。3)將2)顆粒加入三維混合器中，將乳糖、微粉硅膠過60目篩加入三維混合器中混合10分鐘。將硬脂酸鎂過60目篩加入三維混合器中混合5分鐘。4)將3)顆粒用適宜方法制成片劑。5)包衣胃溶型包衣粉，水為介質(zhì)配制成10%包衣液包衣，薄膜包衣增重2-3%。


圖1為本發(fā)明的工藝流程圖。
具體實施例方式實施例1.
權(quán)利要求
1.一種富馬酸喹硫平緩釋片，其特征是以富馬酸喹硫平作為主藥，以川蠟粉、氫化蓖麻油、Kollicoat MAE 100P、乳糖、微粉硅膠、硬脂酸鎂為輔料。
2 如權(quán)利要求1所述緩釋片，其特征組成為富馬酸喹硫平38.40-46. 08%，川蠟粉 5. 00-5. 83%、氫化蓖麻油 10. 00-10. 00%、Kollicoat MAE 100P11. 60-13. 92%、乳糖 22. 00-30. 00%、微粉硅膠 2. 00-3. 33%、硬脂酸鎂 0. 84-1. 00%。
3.如權(quán)利要求1所述緩釋片，其重要組成為川蠟粉5.00-5. 83%、氫化蓖麻油 10. 00-10. 00%、Kollicoat MAE 100P11. 60-13. 92%0
4.如權(quán)利要求1所述緩釋片，薄膜衣組成胃溶型包衣粉用量為緩釋片重量的2-3%。
5.如權(quán)利要求1所述緩釋片，50mg, 200mg, 300mg, 400mg劑量規(guī)格富馬酸喹硫平緩釋片芯為同一配方按照比例片重壓片。
6.如權(quán)利要求1所述緩釋片，富馬酸喹硫平緩釋片體外釋放特征為0.INHCl 750ml 2 小時 0-2 小時 0-35%,加入 250ml K3PO4 2_8 小時；35_60%，8_12 小時 60_80%，12-20 小時 80-100%。
7.如權(quán)利要求1或2、3、4、5所述緩釋片的制備工藝，其特征是1)將富馬酸喹硫平過100目篩，將氫化蓖麻油過100目篩，將川蠟粉過100目篩、 Kollicoat MAE 100P，加入三維混合機中混合15分鐘，將混合物料均勻平鋪在不銹鋼盤上；2)將操作1)的不銹鋼盤放入烘箱中加熱至物料100°C，繼續(xù)加熱2小時，從烘箱中取出不銹鋼盤自然冷卻至室溫，過20目篩整粒；3)將2)顆粒加入三維混合器中，將乳糖、微粉硅膠過60目篩加入三維混合器中混合 10分鐘；將硬脂酸鎂過60目篩加入三維混合器中混合5分鐘；4)將3)顆粒用適宜方法制成片劑；5)包衣胃溶型包衣粉，水為介質(zhì)配制成10%包衣液包衣，薄膜包衣增重2-3%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種富馬酸喹硫平緩釋片制備工藝，屬于藥物緩控釋制劑的制備技術(shù)領(lǐng)域。該工藝采用溶蝕性緩釋輔料為阻滯劑,采用熔融法固體分散技術(shù)制備緩釋顆粒，壓片。為緩釋骨架片，外包速釋薄膜包衣工藝制備。本發(fā)明富馬酸喹硫平體外釋放特征為0.1NHCl750ml2小時0-2小時0-35%，加入250mlK3PO4 2-8小時35-60%，8-12小時60-80%，12-20小時80-100%。該工藝過程簡單、安全、質(zhì)量可控、成本低、生產(chǎn)周期短，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號A61P25/18GK102198113SQ20111012755
公開日2011年9月28日 申請日期2011年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月17日
發(fā)明者劉海峰, 李暉, 賈桂瓊 申請人:四川大學