專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療脈管炎的白花丹參提取物、制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥提取物，更具體地說(shuō)是由白花丹參提取而成的一種白花丹參總菲醌和總酚酸組成的提取物、制備方法及其在治療脈管炎的藥物組合物方面的用途。
背景技術(shù)：
血栓閉塞性脈管炎(Thromboangitis Obliterans, TA0) 一種以中小動(dòng)靜脈節(jié)段性、非化膿性炎癥和動(dòng)脈腔內(nèi)血栓形成為特征的慢性閉塞性疾病，好發(fā)于下肢，病程長(zhǎng)，多呈緩進(jìn)性并逐漸加重，常致肢體發(fā)生缺血或瘀血病損，甚者肢體潰爛脫落，是一種慢性周?chē)芗膊?。中醫(yī)則稱(chēng)之為“脫疽”，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中《靈樞 癰疽》和漢代《華佗神醫(yī)秘傳》中均有論述。
白花丹參(Salviamiltiorrhiza Bunge var alba)是唇形科植物丹參(Salviamiltiorrhiza Bunge)的變型,主產(chǎn)于山東章丘、萊蕪、泰安等丘陵地區(qū)。2002年白花丹參作為一個(gè)新品種被收入《山東省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》?！度珖?guó)中草藥匯編》中記載白花丹參形似丹參(也稱(chēng)紫丹參，2010版藥典所收載)，惟花白色，有的可略帶紫暈，亦以根入藥，產(chǎn)于山東，當(dāng)?shù)赜杏冒谆ǖ⒕浦委熝ㄩ]塞性脈管炎者，參見(jiàn)全國(guó)中草藥匯編[上冊(cè)]，人民衛(wèi)生出版社，1975。白花丹參根用于治療脈管炎已有80余年的歷史，參見(jiàn)許青峰，治療與保健藥酒，1988，pll7。山東省章丘縣醫(yī)院從1967年開(kāi)始應(yīng)用白花丹參治療TA0，自1971年10月至1975年12月應(yīng)用白花丹參治療脈管炎147例，臨床治愈率27. 2%，顯著好轉(zhuǎn)率45. 6%，總有效率93. 2%，經(jīng)過(guò)治療，且臨床分組對(duì)比觀察，白花丹參的療效高于丹參的，參見(jiàn)中醫(yī)雜志，1976，(11) :23-24。原山東中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(現(xiàn)山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)尚德俊教授等在治療TAO過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)I例III期I級(jí)(濕熱下注型)病人，右足拇趾慢性潰瘍2年9個(gè)月不愈合，給予白花丹參注射液靜脈滴注15天后，患肢血運(yùn)改善，潰瘍愈合，參見(jiàn)尚德俊等，山東中醫(yī)雜志，1986(2) : 14-16。CN1899371A (CN200610045270. X)提供一種白花丹參在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用及白花丹參藥物的制備方法。白花丹參的丹參素含量是紫花丹參的兩倍，該物質(zhì)用于治療心腦血管疾病及其他相關(guān)疾病，具有祛淤止痛、活血通經(jīng)、清心除煩的功效。所述白花丹參藥物的制備方法是①取白花丹參置入提取罐內(nèi)，加入4 10倍重量份的水進(jìn)行水提取，過(guò)濾得水提液；或?qū)谆ǖ⒊⒎鬯楹筮M(jìn)行超聲提取，過(guò)濾得超微提取粉；②?、俟ば虻某⑻崛》刍蚪?jīng)濃縮至相對(duì)密度為I. 0 I. 4的水提液，加入50% 90%的乙醇進(jìn)行醇沉淀，過(guò)濾后用20% 40%的強(qiáng)堿,溶液調(diào)pH = 6. 5 8. 5,冷放后過(guò)濾,重復(fù)醇沉淀，得濾液?、蹖ⅱ诠ば虻臑V液濃縮至相對(duì)密度為I. 0 I. 4，加入0. 5% 2%活性炭，加熱煮沸，得液體劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種白花丹參提取物、制備方法及其在制備治療脈管炎藥物方面的用途。本發(fā)明中的白花丹參提取物同時(shí)含有白花丹參中總菲醌和總酚酸兩大類(lèi)有效組分，能夠充分體現(xiàn)白花丹參原藥材對(duì)脈管炎的治療作用。本發(fā)明還提供白花丹參提取物的藥物組合物及制劑。術(shù)語(yǔ)說(shuō)明白花丹參提取物，是由白花丹參中所含的丹參酮IIA、隱丹參酮、丹參酮I、次丹參酮等多種菲醌類(lèi)以及丹酚酸A、丹酚酸B、迷迭香酸、紫草素等多種酚酸類(lèi)化合物組成的混合物。本發(fā)明技術(shù)方案如下 一種治療脈管炎的白花丹參提取物，以白花丹參的根為原料，通過(guò)溶劑提取、溶劑萃取、醇沉、柱層析純化制備而成，同時(shí)含有白花丹參中總菲醌和總酚酸兩大類(lèi)有效組分，是主要含有丹參酮IIA、隱丹參酮、丹參酮I等菲醌類(lèi)成分以及丹酚酸A、丹酚酸B、迷迭香酸、紫草素等酚酸類(lèi)成分的混合物，其中丹參酮IIA、隱丹參酮和丹酚酸B的質(zhì)量含量總和不低于60%。本發(fā)明治療脈管炎的白花丹參提取物，是按包括下列步驟的方法制備的以白花丹參的根為原料，粉碎后，甲醇或95wt%乙醇為提取溶劑進(jìn)行提取，所述溶劑量與原料的重量比為5 20 1，重復(fù)提取2 3次，合并濾液，得提取液A;原料藥渣再以10^50wt%乙醇、l(T50wt%甲醇水溶液或水進(jìn)行提取，得提取液B。所得提取液按以下方法處理i.提取液A減壓濃縮至無(wú)乙醇或無(wú)甲醇，以水懸浮，以等體積的二氯甲烷萃取，重復(fù)萃取2 3次，得二氯甲烷萃取液和萃取后的水溶液C。其中二氯甲烷萃取液減壓蒸去溶齊U，得固體殘余物，再將該固體殘余物進(jìn)行硅膠柱層析，分別以50 I體積比和I : I體積比的石油醚-乙酸乙酯進(jìn)行洗脫，收集石油醚-乙酸乙酯I : I體積比的洗脫液，減壓蒸去溶劑，得紅色的固體物I。
ii提取液B減壓濃縮，加入乙醇使乙醇含量為7(T75wt%，醇沉，棄去沉淀，濾液減壓濃縮至無(wú)乙醇，將濃縮物與i中的水溶液C混合，攪拌混勻，以鹽酸調(diào)pH=2 3，再以等體積的乙酸乙酯萃取，重復(fù)萃取2 3次，合并乙酸乙酯萃取液，減壓蒸去乙酸乙酯，即得固體物II。將以上固體物I和固體物II合并，研細(xì)，混勻，即得白花丹參提取物。上述ii提取液B減壓濃縮至原料洛重量的I倍為宜。根據(jù)本發(fā)明，一種治療脈管炎的白花丹參提取物的制備方法，詳細(xì)步驟如下(I)溶劑提取原料白花丹參的根經(jīng)過(guò)粉碎后，以甲醇、95wt%乙醇為提取溶劑進(jìn)行提取，所用溶劑量與原料的重量比為5 20 1，重復(fù)提取2 3次，合并濾液，得提取液A ;原料渣再以10^50wt%乙醇、l(T50wt%甲醇水溶液或水進(jìn)行提取，得提取液B。優(yōu)選的，所述的提取方法是用加熱提取法、超聲提取法、滲濾提取法或植物組織破碎提取法。優(yōu)選的，加熱提取法、超聲提取法和植物組織破碎提取法中所用的提取溶劑用量為原料重量的5 10倍，滲濾提取法中所用的提取溶劑用量為原料重量的20倍。(2)提取液A的萃取、柱層析純化
提取液A在50°C條件下減壓濃縮至無(wú)乙醇，加入原料藥4飛重量倍的水，懸浮，以等體積的二氯甲烷萃取，重復(fù)萃取2 3次，得二氯甲烷萃取液和萃取后的水溶液C。其中二氯甲烷萃取液50°C條件下減壓蒸去溶劑，得固體殘余物，再將該固體殘余物進(jìn)行硅膠柱層析純化，先以石油醚-乙酸乙酯50 I體積比洗脫51個(gè)保留體積，再以石油醚-乙酸乙酯I : I體積比洗脫，洗脫12 18個(gè)保留體積，收集石油醚-乙酸乙酯I : I體積比的洗脫液， 50°C條件下減壓蒸去溶劑，得紅色的固體物I。(3)提取液B的醇沉、酸化、萃取提取液B在50°C條件下減壓濃縮至原料渣重量的I倍重量，加入95wt%的乙醇，使溶液中乙醇含量為7(T78wt%，放置過(guò)夜，濾除沉淀，將濾液在50°C條件下減壓濃縮至無(wú)乙醇，所得的濃縮物與步驟(2)中所得萃取后的水溶液C混合，攪拌，然后以2N鹽酸將溶液調(diào)pH=2 3，再以等體積的乙酸乙酯萃取，重復(fù)萃取2 3次，合并乙酸乙酯萃取液，減壓蒸去乙酸乙酯，即得固體物II。( 4 )合并固體物I和固體物II，研細(xì)，混勻，即得白花丹參提取物。本發(fā)明方法所得白花丹參提取物的丹參酮IIA、隱丹參酮和和丹酚酸B的質(zhì)量總含量不低于60%。本發(fā)明的白花丹參提取物的制藥用途，用于制備治療脈管炎的藥物，特別是用于制備治療血栓閉塞性脈管炎的藥物。本發(fā)明的白花丹參提取物與藥用輔料組合制成不同劑型的藥物制劑，用于治療脈管炎。一種治療脈管炎的白花丹參提取物的藥物組合物，包括本發(fā)明的白花丹參提取物和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、抗氧化劑之一或組合。優(yōu)選的，所述的抗氧化劑選自抗壞血酸鈉、抗壞血酸、枸櫞酸或焦亞硫酸鈉。優(yōu)選的，所述的藥物組合物為白花丹參提取物的片劑、膠囊劑、沖劑、軟膠囊制劑、滴丸、泡騰片之一，可按照藥劑學(xué)常規(guī)生產(chǎn)工藝制備。所述藥物組合物不同劑型的藥物制劑詳細(xì)說(shuō)明如下I、白花丹參提取物片劑、膠囊劑或沖劑的制備，均按白花丹參提取物總量的重量百分比取所述的白花丹參提取物，加入2飛重量倍的稀釋劑I，4 15Wt%的濕潤(rùn)劑，5^15wt%的崩解劑，按常規(guī)濕法制粒，干燥，整粒，裝袋，得沖劑；或者將整粒后的顆粒再加A 0. 5^3wt%的潤(rùn)滑劑，混勻，裝入膠囊殼得膠囊劑或壓片得片劑。上述稀釋劑I選自淀粉、糖粉、糊精或微晶纖維；上述濕潤(rùn)劑選自水或乙醇；上述崩解劑為羧甲基淀粉鈉；上述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉。2、白花丹參提取物軟膠囊劑的制備取所述的白花丹參提取物，加入稀釋劑II，混勻，再加入抗氧化劑、助懸劑，攪拌均勻，室溫靜置，即得白花丹參菲醌提取物軟膠囊內(nèi)容物的藥液；通過(guò)模具將其與事先用明膠、甘油、防腐劑制備的軟膠囊殼材料一起壓制成軟膠囊。上述稀釋劑II選自植物油；
上述抗氧化劑選自抗壞血酸鈉、枸櫞酸或焦亞硫酸鈉；上述助懸劑選自蜂蠟、甲殼素甲基纖維素或瓊脂。3、白花丹參提取物滴丸的制備取所述的白花丹參提取物，加入適量無(wú)水乙醇，然后加入聚乙二醇4000或聚乙二醇6000熔融液中，60°C水浴恒溫?cái)嚢?，直至乙醇揮盡為止；然后將該熔融液轉(zhuǎn)入滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，在保溫80 85°C的條件下滴入冷凝液中，收集滴丸。優(yōu)選的，所述的白花丹參提取物與聚乙二醇4000的重量比為I : 4飛。4、白花丹參提取物泡騰片的制備將白花丹參提取物均分為兩個(gè)部分，即A部分和B部分，先將A部分以P -環(huán)糊精包合，A部分與￠-環(huán)糊精的質(zhì)量比0.4、. 8 1，與8 10被％的碳酸氫鈉或碳酸鈉、填充劑，以f 3%PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)無(wú)水乙醇液為潤(rùn)濕劑制成堿性顆粒；將B部分與1(T12%酸源、填充劑、矯味劑菊糖，混勻，以1 3%PVP無(wú)水乙醇液為潤(rùn)濕劑制成酸性顆粒。然后將兩種顆?；旌?，再加入潤(rùn)滑劑，壓片，。優(yōu)選的，所述的填充劑為淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖之一或組合；；優(yōu)選的，所述的酸源選自檸檬酸、酒石酸、富馬酸、己二酸、蘋(píng)果酸之一或組合；；優(yōu)選的，所述的潤(rùn)滑劑有水溶性潤(rùn)滑劑如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸鈉和水不溶性潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠，選擇它們中的一種或2 3種組
八
口 o本發(fā)明的白花丹參提取物及其藥物組合物制劑用于治療血栓閉塞性脈管炎，改善肢體缺血所引起的慢性潰瘍、疼痛、發(fā)冷及間歇跛行，促進(jìn)潰瘍愈合。本發(fā)明的治療脈管炎的白花丹參提取物的藥效學(xué)研究。動(dòng)物Wistar雄性大鼠56只，體重28(T300g，由山東大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。試劑與儀器通塞脈片(江蘇南星藥業(yè)有限責(zé)任公司)，批號(hào)Z32020535、月桂酸(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)，批號(hào)F200909284 ;血栓素B2、6_酮-前列腺素Fla、ET酶免試劑盒(RD公司)，批號(hào)均為201203。藥物將按照實(shí)施例I方法制備白花丹參提取物，用0. 5%羧甲基纖維素鈉水溶液配制成0. lg/ml、0. 05g/ml和0. 025g/ml的混懸液。以目前臨床上治療血栓閉塞性脈管炎的常用口服藥通塞脈片(江蘇南星藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn))為陽(yáng)性對(duì)照，將其研細(xì)，過(guò)80目篩，用0. 5%羧甲基纖維素鈉水溶液配制成0. 132g/ml的混懸液。造模與分組采用股動(dòng)脈注射月桂酸法，制備血栓閉塞性脈管炎大鼠模型。將56只大鼠隨機(jī)為假手術(shù)組、模型組、通塞脈片組、白花丹參提取物高劑量組、中劑量組和低劑量組。給藥采用灌胃法給藥。白花丹參提取物高劑量組、中劑量組和低劑量組分別按照
0.8g/kg、0. 4g/kg和0. 2g/kg的給藥劑量給予已配制的高、中、低三種不同濃度的白花丹參提取物混懸液。通塞脈片組按照0.66g/kg的劑量給予已配制的通塞脈片混懸溶液。各組均于手術(shù)后灌胃給藥，每天給藥I次，連續(xù)I周。實(shí)驗(yàn)結(jié)果
大鼠體征指標(biāo)觀察大體觀察大鼠患肢皮膚顏色、溫度、患肢有無(wú)腫脹、有無(wú)壞疽及壞疽的程度、跛行狀況。參照王軍等，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，1996，16(7) :421-423。采用的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)，I級(jí)病變局限于趾甲部；11級(jí)病變局限于趾部；111級(jí)病變局限于足爪部;IV級(jí):病變局限于膝關(guān)節(jié)以下;U及:病變發(fā)展到膝關(guān)節(jié)以上。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1，模型組的病變最嚴(yán)重，通塞脈片組與白花丹參提取物高、中、低劑量組的病變最輕，與模型組比較，高、中劑量組有極顯著性差異p〈0. 01，低劑量顯著性差異p〈0. 05。表I白花丹參提取物對(duì)TAO大鼠局部體征變化的影響
權(quán)利要求
1.一種治療脈管炎的白花丹參提取物，以白花丹參的根為原料，通過(guò)溶劑提取、溶劑萃取、醇沉、柱層析純化制備而成，同時(shí)含有白花丹參中總菲醌和總酚酸兩大類(lèi)有效組分，是主要含有丹參酮IIA、隱丹參酮、丹參酮I菲醌類(lèi)成分以及丹酚酸A、丹酚酸B、迷迭香酸、紫草素酚酸類(lèi)成分的混合物，其中丹參酮IIA、隱丹參酮和丹酚酸B的質(zhì)量含量總和不低于.60%。
2.如權(quán)利要求I所述的白花丹參提取物，其特征在于是按以下方法制備的 以白花丹參的根為原料，粉碎后，甲醇或95wt%乙醇為提取溶劑進(jìn)行提取，所述溶劑量與原料的重量比為5 20 1，重復(fù)提取2 3次，合并濾液，得提取液A;原料藥渣再以.l(T50wt%乙醇、l(T50wt%甲醇水溶液或水進(jìn)行提取，得提取液B ;所得提取液按以下方法處理 i.提取液A減壓濃縮至無(wú)乙醇或無(wú)甲醇，以水懸浮，以等體積的二氯甲烷萃取，重復(fù)萃取2 3次，得二氯甲烷萃取液和萃取后的水溶液C ;其中二氯甲烷萃取液減壓蒸去溶劑，得固體殘余物，再將該固體殘余物進(jìn)行硅膠柱層析，分別以50 I體積比和I : I體積比的石油醚-乙酸乙酯進(jìn)行洗脫，收集石油醚-乙酸乙酯I : I體積比的洗脫液，減壓蒸去溶劑，得固體物I; 將提取液B減壓濃縮，加入乙醇使乙醇含量為7(T75wt%，醇沉，棄去沉淀，上清液減壓濃縮至無(wú)乙醇，將濃縮物與i中的水溶液C混合，攪拌混勻，以鹽酸調(diào)pH=2 3，再以等體積的乙酸乙酯萃取，重復(fù)萃取2 3次，合并乙酸乙酯萃取液，減壓蒸去乙酸乙酯，即得固體物II； 合并上述固體物I和固體物II，研細(xì)，混勻，即得白花丹參提取物。
3.權(quán)利要求I所述的白花丹參提取物制備方法，步驟如下 (1)溶劑提取 原料白花丹參的根經(jīng)過(guò)粉碎后，以甲醇、95wt%乙醇為提取溶劑進(jìn)行提取，所用溶劑量與原料的重量比為5 20 1，重復(fù)提取2 3次，合并濾液，得提取液A;原料渣再以l(T50wt%乙醇、l(T50wt%甲醇水溶液或水進(jìn)行提取，得提取液B ; (2)提取液A的萃取、柱層析純化 提取液A在50°C條件下減壓濃縮至無(wú)乙醇，加入原料藥4飛重量倍的水，懸浮，以等體積的二氯甲烷萃取，重復(fù)萃取2 3次，得二氯甲烷萃取液和萃取后的水溶液C ;其中二氯甲烷萃取液50°C條件下減壓蒸去溶劑，得固體殘余物，再將該固體殘余物進(jìn)行硅膠柱層析純化，先以石油醚-乙酸乙酯50 I體積比洗脫51個(gè)保留體積，再以石油醚-乙酸乙酯I I體積比洗脫，洗脫12 18個(gè)保留體積，收集石油醚-乙酸乙酯I : I體積比的洗脫液，.50°C條件下減壓蒸去溶劑，得固體物I ; (3)提取液B的醇沉、酸化、萃取 提取液B在50°C條件下減壓濃縮至原料渣重量的I倍重量，加入95wt%的乙醇，使溶液中乙醇含量為7(T78wt%，放置過(guò)夜，濾除沉淀，將上清液在50°C條件下減壓濃縮至無(wú)乙醇，所得濃縮物與步驟(2)中所得萃取后的水溶液C混合，攪拌，然后以2N鹽酸將溶液調(diào)pH=2 3，再以等體積的乙酸乙酯萃取，重復(fù)萃取2 3次，合并乙酸乙酯萃取液，減壓蒸去乙酸乙酯，即得固體物II ； (4 )合并固體物I和固體物II，研細(xì)，混勻，即得白花丹參提取物。
4.如權(quán)利要求3所述的白花丹參提取物制備方法，其特征在于步驟(I)中所述的提取方法是用加熱提取法、超聲提取法、滲濾提取法或植物組織破碎提取法。
5.如權(quán)利要求4所述的白花丹參提取物制備方法，其特征在于加熱提取法、超聲提取法和植物組織破碎提取法中所用的提取溶劑用量為原料重量的6 10倍，滲濾提取法中所用的提取溶劑用量為原料重量的15 20倍。
6.權(quán)利要求I或2所述的白花丹參提取物的制藥用途，用于制備治療脈管炎的藥物。
7.一種治療脈管炎的白花丹參提取物的藥物組合物，包括權(quán)利要求I或2所述的白花丹參總提取物及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或抗氧化劑之一或組合。
8.如權(quán)利要求7所述的白花丹參提取物的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為白花丹參提取物口服制劑，選自片劑、膠囊劑、沖劑、軟膠囊制劑、滴丸、泡騰片制劑之o
9.如權(quán)利要求8所述的白花丹參提取物的藥物組合物，其特征在于，所述白花丹參提取物口服制劑中泡騰片的制備步驟如下 將白花丹參提取物均分為兩個(gè)部分，即A部分和B部分，先將A部分以3 -環(huán)糊精包合，A部分與P -環(huán)糊精的質(zhì)量比0. 4^0. 8 : 1，與8 10wt%的碳酸氫鈉或碳酸鈉、填充劑，以廣3%聚乙烯基吡咯烷酮無(wú)水乙醇液為潤(rùn)濕齊IJ制成堿性顆粒JfB部分與1(T12%酸源、填充劑、矯味劑菊糖，混勻，以f 3%聚乙烯基吡咯烷酮無(wú)水乙醇液為潤(rùn)濕劑制成酸性顆粒；然后將兩種顆粒混合，再加入潤(rùn)滑劑，壓片； 所述的填充劑為淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖之一或組合； 所述的酸源為檸檬酸、酒石酸、富馬酸、己二酸或蘋(píng)果酸； 所述的潤(rùn)滑劑為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、滑石粉或微粉硅膠。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種白花丹參提取物、制備方法及用途。所述白花丹參提取物是從白花丹參根中經(jīng)溶劑提取、溶劑萃取、醇沉、柱層析純化而得到，是由白花丹參總菲醌和總酚酸組成的混合物，其中隱丹參酮、丹參酮IIA和丹酚酸B的質(zhì)量含量總和不低于60%。白花丹參提取物對(duì)血栓閉塞性脈管炎具有較好的治療作用，能較好的體現(xiàn)白花丹參原藥材對(duì)TAO的整體治療作用，可按照藥劑學(xué)常規(guī)生產(chǎn)工藝將其制成片劑、膠囊劑、軟膠囊、沖劑、泡騰片或滴丸，用于治療血栓閉塞性脈管炎的藥物。
文檔編號(hào)A61K36/537GK102670711SQ20121017892
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2012年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月1日
發(fā)明者劉雙成, 孫隆儒, 季梅, 朱海林, 翟光喜 申請(qǐng)人:山東大學(xué)