專利名稱：腸胃外用磷雌氮芥和磺烷基醚環(huán)化糊精制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及腸胃外用磷雌氮芥(estramustine phosphate)藥物制劑，具體涉及還包含磺烷基醚環(huán)化糊精(sulfoalkyl ether cyclodextrins)在內(nèi)的腸胃外用磷雌氮芥藥物制劑。
背景技術(shù)：
磷雌氮芥(The Merck Index，XII Ed.，No.3749，1996)是一種雌二醇-17β-磷酸衍生物，在本領(lǐng)域內(nèi)是廣為人知的抗腫瘤劑，目前用于治療晚期前列腺腺癌。
該藥通?？诜o藥，優(yōu)選劑量是10-15mg/kg/天。然而在一些特定的病例中也采用靜脈內(nèi)給藥。
例如，已報(bào)道磷雌氮芥在初始的靜脈內(nèi)給藥后口服給藥，劑量與口服該藥的劑量相同，也就是每天靜脈內(nèi)給藥300-600mg，通常在連續(xù)數(shù)天內(nèi)重復(fù)給藥(參見英國泌尿?qū)W雜志(British Journal of Urology)，1977，49，73-79；泌尿?qū)W雜志(J.Urol)108303-306，1972；歐洲臨床藥理學(xué)(Eur.Clin.Pharmacol.)26(1)，113-119，1984；Eur、Urol.1990，17，216-218)。
已知磷雌氮芥和其它用于抗腫瘤治療的廣為人知的細(xì)胞毒化合物在腸胃外給藥，尤其是靜脈內(nèi)給藥時(shí)，能夠引起或者可能引起注射部位的血管損傷。
例如，對以劑量300mg/天緩慢靜脈內(nèi)注射或者大丸劑(bolus)給藥磷雌氮芥治療患者的研究表明，在外周靜脈注射部位發(fā)生了血栓性靜脈炎和局部刺激。
這些缺點(diǎn)被認(rèn)為是靜脈內(nèi)給藥磷雌氮芥的主要局限，因此在許多患者中需要建立中心線(central line)給藥，或者在一些病例中甚至中斷治療。
為了使不希望出現(xiàn)的細(xì)胞毒性劑靜脈內(nèi)給藥相關(guān)效應(yīng)降低到最少，本領(lǐng)域報(bào)道了幾種方法。
其中的一種方法是在制備已知能夠引起潰瘍性損傷的細(xì)胞毒藥物的腸胃外給藥制劑時(shí)使用羥丙基環(huán)化糊精。參見Supergen Inc.名義下的美國專利5,804,568。
已知磺烷基醚環(huán)化糊精在本領(lǐng)域內(nèi)用做不溶解或低溶解度藥物的增溶劑(參見Kansas大學(xué)名義下的US5,134,127)。
在這點(diǎn)上，我們發(fā)現(xiàn)包含磷雌氮芥和磺烷基醚環(huán)化糊精的腸胃外使用制劑出乎意料地獲得了對抗給藥雌莫司汀相關(guān)副作用的最佳保護(hù)。
發(fā)明公開因此包含與磺烷基醚環(huán)化糊精混合的磷雌氮芥的腸胃外用制劑是本發(fā)明的目的。
一旦給患者靜脈內(nèi)給藥后，本發(fā)明的目的制劑在注射部位不會引起潰瘍性損傷，也不會引起血栓性靜脈炎。
在本發(fā)明中，除非另外指明，術(shù)語包含活性成分磷雌氮芥的制劑是指任何包含磷雌氮芥的制劑，其中磷雌氮芥是酸形式的或作為腸胃外給藥的可藥用鹽，例如與堿性氨基酸或N-甲基葡萄糖胺(或稱為甲基葡胺)形成的鹽。
優(yōu)選的磷雌氮芥是它的甲基葡胺鹽形式。
術(shù)語磺烷基醚環(huán)化糊精是任意的上述類型的環(huán)化糊精，其中烷基表示直鏈或支鏈C1-C6烷基基團(tuán)，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基和類似基團(tuán)。
本發(fā)明的優(yōu)選制劑包含與磺丁基醚β-環(huán)化糊精混合的磷雌氮芥。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，上述制劑有利地用于靜脈內(nèi)給藥。
同樣地，本發(fā)明的這些制劑能夠以緩慢注射的方式對患者給藥，例如在約30分鐘到約3小時(shí)的時(shí)間內(nèi)給藥，或者以大丸劑注射的方式也就是IV(靜脈內(nèi))推注方式給藥。
優(yōu)選地，這些制劑包含與磺烷基醚環(huán)化糊精混合的磷雌氮芥，其中，磷雌氮芥和磺烷基醚環(huán)化糊精的重量比分別是從大約1∶1到大約1∶5。
但是，相對于活性成分而言，含有即使更大量磺烷基醚環(huán)化糊精的制劑仍然有效，因此也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
此外，即使在需要高劑量活性成分的時(shí)候，本發(fā)明也提供了靜脈內(nèi)給藥磷雌氮芥的非常有利的方法。
因此本發(fā)明的另一目的是包含與磺烷基醚環(huán)化糊精混合的磷雌氮芥的腸胃外用制劑，其中單個(gè)輸注劑量超過1300mg的活性成分。
根據(jù)本發(fā)明另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，提供了包含與磺烷基醚環(huán)化糊精混合的磷雌氮芥的腸胃外用制劑，其中單個(gè)輸注劑量超過950mg/m2的活性成分。
在一個(gè)更進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，提供了凍干形式的磷雌氮芥，并且磺烷基醚環(huán)化糊精處于生理溶液中。該型制劑典型地能夠以試劑盒形式提供。
本發(fā)明的目的制劑允許活性成分以單一藥物的形式給藥，也可以與已知的抗腫瘤治療如放療或化療方案相結(jié)合，與下列藥物聯(lián)合給藥細(xì)胞生長抑制劑或細(xì)胞毒藥物，抗生素類藥物，烷化劑，抗代謝藥物，激素藥物如芳香酶(aromatase)抑制劑，免疫學(xué)藥物，干擾素類藥物，環(huán)加氧酶抑制劑(如COX-2抑制劑)，金屬基質(zhì)蛋白酶(metallomatrixprotease)抑制劑，端粒酶抑制劑，酪氨酸激酶抑制劑，抗生長因子受體藥物，抗-HER藥物，抗-EGFR藥物，抗血管生成藥物，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，ras-raf信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑，細(xì)胞周期抑制劑，其它c(diǎn)dks抑制劑，微管蛋白結(jié)合劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑以及類似藥物。
例如，上述制劑能夠與一種或多種化學(xué)治療劑任選在其脂質(zhì)體制劑內(nèi)聯(lián)合給藥。
化學(xué)治療劑的例子是例如紫杉烷(taxane)，紫杉烷衍生物，CPT-11，喜樹堿及其衍生物，蒽環(huán)類藥的糖苷(anthracycline glycosides)如多柔比星，伊達(dá)比星或表柔比星，依托泊苷，諾威本，長春堿，卡鉑，順鉑以及類似藥物，可任意選擇在其脂質(zhì)體制劑之內(nèi)。
此外，上述制劑也可以與蛋白激酶抑制劑聯(lián)合給藥，如Sugen公開的吲哚滿酮衍生物，公開于國際專利申請WO96/40116和WO99/61422，它們在此引入本文作為參考。
在這點(diǎn)上，本發(fā)明的目的制劑優(yōu)選與3-[4-(2-羥基乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)methylidenyl]-2-吲哚滿酮和3[(2，4-二甲基吡咯-5-基)methylidenyl]-2-吲哚滿酮，更常見的稱法分別是Sugen SU 6668和SU 5416。
本發(fā)明的制劑在聯(lián)合形式的制劑不合適時(shí)可以與已知的抗癌劑相繼給藥。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是含有與磺烷基醚環(huán)化糊精混合的磷雌氮芥的腸胃外用制劑和一種或多種化學(xué)治療劑的產(chǎn)品，作為抗癌治療中同時(shí)、分開或相繼使用的聯(lián)合制品。毒理學(xué)為了研究與本發(fā)明的磷雌氮芥制劑相比較，大鼠靜脈重復(fù)給藥后磷雌氮芥的局部刺激效應(yīng)，將此活性成分溶解于不同的載體，如用于注射的水溶液和用于注射并另含有不同量磺烷基醚環(huán)化糊精的水溶液。
具體地，制備和試驗(yàn)了下列磷雌氮芥∶磺丁基醚β-環(huán)化糊精重量比分別為1∶2和1∶4的溶液。
研究使用了雄性Sprague-Dawley大鼠，因?yàn)樗鼈兛梢灶A(yù)測人的中毒變化。在研究開始時(shí)大鼠為6周齡。
在3天的時(shí)間里，多組大鼠靜脈內(nèi)重復(fù)給藥甲葡胺鹽形式的磷雌氮芥。然后在第四和第五天分別殺死一半大鼠。
在檢測的所有不同溶液中，磷雌氮芥的劑量水平均是150mg/kg/天。
每天記錄臨床觀察結(jié)果。在治療期間，血栓性靜脈炎副作用導(dǎo)致尾巴有暗藍(lán)/黑色著色。
一個(gè)基于尾巴著色及其擴(kuò)展的評分系統(tǒng)用于評估不同的檢測制劑。該評分系統(tǒng)將磷雌氮芥水溶液作為陽性對照(也就是明顯中毒)。向?qū)φ战M給予注射用水作為陰性對照(也就是沒有中毒跡象)。對用本發(fā)明不同制劑處理的大鼠的尾巴進(jìn)行了組織學(xué)檢測。水溶液中的磷雌氮芥在所使用的劑量下經(jīng)首次給藥后誘導(dǎo)了注射部位的局部刺激效果，在實(shí)驗(yàn)的最后引起了明顯的中毒跡象。
根據(jù)本發(fā)明，含有磺丁基醚β-環(huán)化糊精的制劑即使在該賦形劑處于低濃度時(shí)也沒有顯示中毒跡象。用含磺丁基醚β-環(huán)化糊精制劑處理的大鼠的尾組織學(xué)評估在與對照組的尾比較時(shí)沒有顯示任何損傷。
因此結(jié)論認(rèn)為，本發(fā)明含有磺烷基醚環(huán)化糊精的水溶液中的磷雌氮芥在與磷雌氮芥水溶液相比較時(shí)誘導(dǎo)的局部刺激明顯更少。
一個(gè)特別優(yōu)選的本發(fā)明磷雌氮芥制劑給藥方案是每周一次單劑輸注最大劑量達(dá)4000mg或3500mg/m2。另外一個(gè)優(yōu)選的給藥方案是每2周到4周單劑輸入藥物一次。在考慮到其它可選的伴隨治療時(shí)，一種方案可能優(yōu)于另一種。這些方案可以通過連續(xù)或重復(fù)的方式重復(fù)。
本發(fā)明的制劑可以用于抗腫瘤治療，尤其是治療前列腺癌，乳腺癌，黑素瘤，肺癌，胰腺癌，結(jié)腸直腸癌，卵巢癌和腦癌。
本發(fā)明的目的制劑是根據(jù)在腸胃外用藥物形式制備中采取的傳統(tǒng)技術(shù)制備的。典型地，將適量的磷雌氮芥以干粉的形式或者凍干形式溶于腸胃外用的可藥用溶液中，然后與適量的磺烷基醚環(huán)化糊精如磺丁基醚β-環(huán)化糊精混合。
例如，適量的磷雌氮芥以適當(dāng)?shù)柠}如N-甲基葡萄糖胺鹽的形式溶于適量的無菌水或葡萄糖水溶液(如靜脈內(nèi)給藥用5％的葡萄糖水溶液)中，然后與適量的磺丁基醚β-環(huán)化糊精粉末混合。
然后根據(jù)傳統(tǒng)技術(shù)攪動(dòng)并消毒上述混合液，隨后凍干。
制備凍干制劑并儲存在小瓶中用于注射；加入適量的腸胃外用無菌水或生理溶液后，制備的最終制劑可以用于注射。
或者，也可以用已經(jīng)含有適量的磺烷基醚環(huán)化糊精的適量腸胃外用無菌水或生理溶液重溶含有所述有效成分的凍干制劑制備注射用的最終制劑。
上述方法也適用于制備高劑量的磷雌氮芥制劑，同時(shí)保持各成分間具有理想的重量比。
注射用制劑的單位強(qiáng)度依賴于溶液中活性成分本身的濃度，當(dāng)然也依賴于用于制備最終制劑的小瓶容積。
此外，本發(fā)明的制劑可以任選含有腸胃外用的可藥用賦形劑，例如膨脹劑，如乳糖或甘露醇，pH緩沖劑，抗氧化劑，防腐劑，張力調(diào)節(jié)劑以及類似物質(zhì)。
下列例子是為了更好地說明本發(fā)明，對本發(fā)明沒有任何限制。
實(shí)施例1制備重量比為1∶4.2的磷雌氮芥∶磺丁基醚β-環(huán)化糊精在燒杯中稱量300mg的磷雌氮芥，然后用磁力攪拌的方法使它分散于5ml的水中。在攪拌的情況下將120.8mg的N-甲基葡萄糖胺加入到活性成分的水分散物中，數(shù)分鐘后，得到了澄清的溶液。加入1250mg的磺丁基醚β-環(huán)化糊精，攪拌溶液直到完全溶解。
在獲得的溶液中加水直到終體積為10ml，這樣磷雌氮芥和磺丁基醚β-環(huán)化糊精的終濃度分別達(dá)到30mg/ml和125mg/ml(重量比1∶4.2-摩爾比1∶1)。
上述方法制備的溶液經(jīng)適當(dāng)?shù)倪^濾滅菌后在大鼠中檢測其局部靜脈耐受性。
實(shí)施例2在實(shí)施例1中描述的制劑也可以通過將含有300mg/小瓶活性成分的商品化Estracyt凍干制劑溶解來制備。用10ml濃度為125mg/ml的磺丁基醚β-環(huán)化糊精重溶該制劑以使磷雌氮芥和磺丁基醚β-環(huán)化糊精的終濃度分別達(dá)到30mg/ml和125mg/ml(重量比1∶4.2-摩爾比1∶1)。
實(shí)施例3制備重量比為1∶2.1的磷雌氮芥∶磺丁基醚β-環(huán)化糊精在燒杯中稱量300mg的磷雌氮芥，然后用磁力攪拌的方法使它分散于5ml的水中。在攪拌的情況下將120.8mg的N-甲基葡萄糖胺加入到活性成分的水分散物中，數(shù)分鐘后，得到了澄清的溶液。加入625mg的磺丁基醚β-環(huán)化糊精，攪拌溶液直到完全溶解。
在獲得的溶液中加水直到終體積為10ml，這樣磷雌氮芥和磺丁基醚β-環(huán)化糊精的終濃度分別達(dá)到30mg/ml和62.5mg/ml(重量比1∶2.1-摩爾比1∶0.5)。
上述方法制備的溶液經(jīng)適當(dāng)?shù)倪^濾滅菌后在大鼠中檢測其局部靜脈耐受性。
實(shí)施例4在實(shí)施例3中描述的制劑也可以通過將含有300mg/小瓶活性成分的商品化Estracyt凍干制劑溶解來制備。用10ml濃度為62.5mg/ml的磺丁基醚β-環(huán)化糊精重溶該制劑以使磷雌氮芥和磺丁基醚β-環(huán)化糊精的終濃度分別達(dá)到30mg/ml和62.5mg/ml(重量比1∶2.1-摩爾比1∶0.5)。
權(quán)利要求
1.一種藥物制劑，包含腸胃外可接受的載體或稀釋劑，以及磷雌氮芥和磺烷基醚環(huán)化糊精。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中磷雌氮芥和磺烷基醚環(huán)化糊精的重量比是大約1∶1到大約1∶5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制劑，其采用含有至少1300mg磷雌氮芥的單個(gè)輸注劑量形式。
4.根據(jù)前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，其采用含有至少950mg/m2磷雌氮芥的單個(gè)輸注劑量形式。
5.根據(jù)前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，其中磺烷基醚環(huán)化糊精是直鏈或支鏈C1-C6磺烷基醚環(huán)化糊精。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的制劑，其中磺烷基醚環(huán)化糊精是磺丁基醚β-環(huán)化糊精。
7.根據(jù)前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，用于靜脈內(nèi)使用。
8.根據(jù)前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，其中磷雌氮芥是用于靜脈內(nèi)給藥的可藥用鹽形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制劑，其中磷雌氮芥是N-甲基葡萄糖胺鹽的形式。
10.根據(jù)前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，用于治療癌癥。
11.在權(quán)利要求10中要求保護(hù)的制劑，其中癌癥是前列腺癌，乳腺癌，黑素瘤，肺癌，胰腺癌，結(jié)腸直腸癌，卵巢癌或腦癌。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中腸胃外可接受的載體是腸胃外用生理溶液，其含有磺烷基醚環(huán)化糊精，且磷雌氮芥采用凍干形式。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中磷雌氮芥和磺烷基醚環(huán)化糊精相混合。
14.一種產(chǎn)品，其含有(i)包含腸胃外可接受的載體或稀釋劑，磷雌氮芥和磺烷基醚環(huán)化糊精的藥物制劑，以及(ii)一種或多種化學(xué)治療劑；作為抗癌治療中同時(shí)、分開或相繼使用的聯(lián)合制品。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的產(chǎn)品，其中磺烷基醚環(huán)化糊精是磺丁基醚β-環(huán)化糊精。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的產(chǎn)品，其中化學(xué)治療劑可以任選地包裹在脂質(zhì)體中，這些治療劑選自紫杉烷，紫杉烷衍生物，CPT-11，喜樹堿及其衍生物，多柔比星，伊達(dá)比星或表柔比星，依托泊苷，諾威本，長春堿，卡鉑，順鉑，Sugen SU 6668和Sugen SU 5416。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的用于靜脈內(nèi)使用的產(chǎn)品。
18.根據(jù)權(quán)利要求14的產(chǎn)品，用于治療前列腺癌，乳腺癌，黑素瘤，肺癌，胰腺癌，結(jié)腸直腸癌，卵巢癌或腦癌。
19.權(quán)利要求7中定義的制劑，用于抑制或減少與靜脈內(nèi)施用磷雌氮芥和其可藥用鹽相關(guān)的副作用。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的制劑，其中副作用包含注射部位的潰瘍性損傷和血栓性靜脈炎。
21.一種產(chǎn)品，包含凍干形式的磷雌氮芥和含有磺烷基醚環(huán)化糊精的腸胃外用生理溶液。
22.磷雌氮芥和磺烷基醚環(huán)化糊精在生產(chǎn)用于腸胃外給藥的藥物中的用途。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中藥物用于靜脈內(nèi)給藥。
全文摘要
一種藥物制劑,其包含腸胃外可接受的載體或稀釋劑,磷雌氮芥和磺烷基醚環(huán)化糊精。根據(jù)一種聯(lián)合化療方案,該制劑能夠與一種或多種化學(xué)治療劑聯(lián)合用藥。該制劑使磷雌氮芥的給藥不會在注射部位產(chǎn)生副作用。
文檔編號A61K9/08GK1374857SQ00812947
公開日2002年10月16日 申請日期2000年8月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月16日
發(fā)明者L·穆蓋蒂, P·哥倫布, A·馬蒂尼, G·布茲 申請人:法瑪西雅意大利公司