專利名稱：一種水包油型特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳抗高血壓藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種抗高血壓藥物特拉唑嗪和葡萄籽油的新劑型，特別涉及一種水包油型特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳抗高血壓藥物。
背景技術(shù)：
特拉唑嗪(Terazosin)分子式C19H25N504。分子量387.44。CAS 號(hào)63590-64_7。本品為選擇性a I受體阻滯劑，能降低外周血管阻力，對(duì)收縮壓和舒張壓都有降低作用。高血壓在動(dòng)物中，特拉唑嗪通過減少總外周血管阻力從而使血壓降低。特拉唑嗪的血管舒張、血壓降低作用似乎主要是由a I 腎上腺素能受體阻斷所引起的。在給藥后15分鐘內(nèi)，特 拉唑嗪使血壓逐漸降低?；加休p度(大約77%，舒張壓95 105mmHg)或中度(大約23%，舒張壓105 115mmHg)高血壓的病人,按照5 20mg/天的總劑量,每日一次或兩次給予特拉唑嗪進(jìn)行臨床試驗(yàn)。同所有？拮抗劑一樣，因?yàn)樘乩蜞涸谑状位蚯皫状谓o藥后可使血壓急速下降，因此起始劑量為lmg，然后調(diào)整到某一固定劑量或調(diào)整到某一特定血壓終點(diǎn)(通常仰臥位的舒張壓為90mmHg)。在給藥間期末(通常24小時(shí))測(cè)量血壓，結(jié)果顯示，降壓作用持續(xù)整個(gè)間期，通常，仰臥位的收縮壓降低比空白大5 IOmmHg,舒張壓的降低大
3.5 8mmHg。給藥后24小時(shí)測(cè)量，心率未改變。引起血壓反應(yīng)的量與哌唑嗪類似，但低于氫氯噻嗪。特拉唑嗪小劑量組在統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯地減少病人的總膽固醇、低密度和極低密度脂蛋白。葡萄籽油所含的不飽和脂肪酸高達(dá)95%，能在降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL，即壞膽固醇)的同時(shí)，使高密度脂蛋白膽固醇(HDL，即好膽固醇)升高，對(duì)防治冠心病有利，而其含量豐富的亞油酸具有擴(kuò)張血管、防止血栓形成的作用。葡萄籽油中含有豐富的不飽和脂肪酸，亞油酸含量6 8 % 7 6 %，在所有油類和食物中，它是含有亞油酸含量最高的一個(gè)。亞油酸是人體必需脂肪酸，人體不能合成，必須從食物中取得來發(fā)揮其功效，它是降低膽固醇水平最有效的脂肪酸，從不飽和狀態(tài)轉(zhuǎn)化為飽和狀態(tài)能降低20%的膽固醇水平。葡萄籽油中含有豐富的維生素E，維生素E是有名的抗氧化劑，能預(yù)防各種疾病，同時(shí)，它能使皮膚和肌肉保持健康狀態(tài)。一大湯匙葡萄籽油相當(dāng)于人一天所需的全部維生素E。它可以保持肌膚潤(rùn)澤，彈性、光澤。葡萄籽油中含有原花青素(0PC)，它是目前自然界中發(fā)現(xiàn)的抗氧化、清除自由基能力最強(qiáng)的物質(zhì)，其抗氧化活性為維生素E的50倍、維生素C的20倍，它能預(yù)防多種疾病的發(fā)生，特別是對(duì)心血管疾病。它可以清除自由基，延緩衰老。發(fā)揮其強(qiáng)大的清除自由基的作用，最大限度地清除自由基給人體帶來的傷害，抵抗自由基對(duì)人體各器官細(xì)胞的損害，延緩衰老?，F(xiàn)在市場(chǎng)上已有如特拉唑嗪片劑的降壓藥物，也有葡萄籽油的使用，雖然口服后能從胃腸道吸收，但吸收不完全，另外藥物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上特拉唑嗪作用緩慢，使得特拉唑嗪和葡萄籽油的藥效無法得到充分利用。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種能將高效降壓的水溶性藥物特拉唑嗪和脂溶性葡萄籽油結(jié)合起來，并且藥物分布均勻、穩(wěn)定性好、滲透性高、溶解度好、生物利用度高的特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳抗高血壓藥物。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種水包油型特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于該藥的粒徑介于45. 3 92. 4nm之間，平均粒徑為67. Inm,其原料及各原料質(zhì)量百分比為
特拉唑嗪1% 15%
表面活性劑15% 40% 助表面活性劑0 20%
葡萄籽油
其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。所述的表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與spanSO的混合物，這些表面活性劑對(duì)人體低毒、安全、無刺激。所述的助表面活性劑為無水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。本發(fā)明在藥物中加入刺激性小的助表面活性劑如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調(diào)整表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)，使得油水界面張力進(jìn)一步降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中，促進(jìn)曲率半徑很小膜的形成，擴(kuò)大納米乳的乳區(qū)面積。本發(fā)明的一種特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳通過口服給藥，極大的提高了葡萄籽油的溶解度，減少藥物在體內(nèi)的首過效應(yīng)，促進(jìn)葡萄籽油的的胃腸道吸收，并創(chuàng)新性的將水溶性藥物和脂溶性藥物有機(jī)的結(jié)合起來，提高了藥物的治療能力。葡萄籽油為脂溶性植物油，人體對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)及吸收極其困難，納米乳基質(zhì)為葡萄籽油提供良好的溶解環(huán)境，口服時(shí)可經(jīng)淋巴吸收，克服首過效應(yīng)和分子通過胃腸道時(shí)的屏障。通過加入葡萄籽油，另一方面還提高了特拉唑嗪的降壓能力，使降壓更穩(wěn)定、效果更好。本發(fā)明的特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
I.本發(fā)明的特拉唑嗪、葡萄籽油抗高血壓納米乳的藥物粒徑在45. 3 92. 4nm之間，平均粒徑為67. Inm,是將葡萄籽油中加入表面活性劑和助表面活性劑，用溶解有特拉唑嗪的蒸餾水滴定到均勻、透明的納米乳體系。形成的納米乳含特拉唑嗪達(dá)5. 1%以上，葡萄籽油達(dá)11. 2%以上。2.本發(fā)明的特拉唑嗪、葡萄籽油抗高血壓納米乳分布均勻，體系透明、穩(wěn)定性好，有較低的表面張力，具有良好的流動(dòng)性，服用方便。3.本發(fā)明的特拉唑嗪、葡萄籽油抗高血壓納米乳給藥后迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理效應(yīng)，提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥效、減少藥物的用量和使用次數(shù)。4.本發(fā)明的特拉唑嗪、葡萄籽油抗高血壓納米乳藥效穩(wěn)定，耗能低。5.本發(fā)明制成納米乳后可制成口服液直接服用、也可經(jīng)膠囊包封或經(jīng)凍干粉技術(shù)等處理。
具體實(shí)施例方式發(fā)明人給出具體制備方法實(shí)施例及使用藥效試驗(yàn)來進(jìn)一步說明本發(fā)明藥物的效果。試驗(yàn)例I本發(fā)明特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳抗高血壓藥物粒徑大小分析
本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測(cè)，液滴呈類球形，分散性好， 無粘連。經(jīng)馬爾文粒度分析儀檢測(cè)其直徑分布在45. 3 92. 4nm之間，平均粒徑為67. lnm。試驗(yàn)例2本發(fā)明特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳抗高血壓藥物穩(wěn)定性分析
通過以下離心試驗(yàn)、光穩(wěn)定性試驗(yàn)、溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)等觀察本發(fā)明特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳抗高血壓藥物的穩(wěn)定性，觀察本發(fā)明是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。I.高速離心試驗(yàn)
取適量制備好的本發(fā)明特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳抗高血壓藥物于離心管中，以15000r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min,離心試驗(yàn)后,本發(fā)明特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳抗高血壓藥物依然保持離心前的澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。2.光穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照條件下10d，分別于ld、2d、4d、6d、8d、10d取樣觀察。結(jié)果表明特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳抗高血壓藥物每份樣品均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。3.溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳抗高血壓藥物裝入透明度好的無色玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室溫(25°C)和40°C三中溫度條件下留樣考察各30d，每隔5d取樣觀察。結(jié)果表明，特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳抗高血壓藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。4.長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)
將3批納米乳密封于棕色玻璃瓶?jī)?nèi)，置于(25±2)°C、相對(duì)濕度(60±5)%條件下12個(gè)月，分別于0、3、6、9和12個(gè)月時(shí)取樣，考察納米乳的性狀及含量變化，并參考文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析方法，計(jì)算特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳抗高血壓藥物的有效期。試驗(yàn)結(jié)果表明在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下，特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳抗高血壓藥物的外觀一直保持澄明、均一，未見分層、色變、絮凝和破乳等現(xiàn)象；體系中的特拉唑嗪和葡萄籽油含量隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸降低，其含量一時(shí)間變化曲線提供的線性回歸方程，計(jì)算出特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳抗高血壓藥物的有效期為37. 25個(gè)月(以時(shí)間短者為標(biāo)準(zhǔn))。試驗(yàn)例3大鼠尾部測(cè)壓法測(cè)定特本發(fā)明的拉唑嗪、葡萄籽油納米乳抗高血壓藥物(實(shí)施例I)的藥效(與葡萄籽油和市售特拉唑嗪片對(duì)比)
SHR大鼠40只隨機(jī)分為4組，每組10只，分別設(shè)為特拉唑嗪片，葡萄籽油組，特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳組和陽(yáng)性空白組，前三組分別給予特拉唑嗪片混懸液、葡萄籽油和特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳各15mg/kg*d，溶于飲水中給藥，I次/d，連續(xù)12周。WKY大鼠10只為正常對(duì)照組，SHR大鼠10只陽(yáng)性對(duì)照組不給藥物，正常飲水。
測(cè)量各組大鼠尾動(dòng)脈血壓。鼠齡為6周時(shí)(即用藥前)測(cè)壓I次，鼠齡7周(用藥后I周)測(cè)壓I次，以后每隔一周測(cè)I次血壓，直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束。結(jié)果見表I。表I各組大鼠SBP的比較(X土s , n=10) _
權(quán)利要求
1.一種水包油型特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于，其原料及其質(zhì)量百分比為特拉唑嗪1% 15% 表面活性劑15% 40% 助表面活性劑0 20% 葡萄籽油 其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100% ； 所述的表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與span80的混合物； 所述的助表面活性劑為無水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的水包油型特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳抗高血壓藥物,其特征在于，該藥的粒徑介于45. 3 92. 4nm之間。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水包油型特拉唑嗪、葡萄籽油納米乳抗高血壓藥物，該納米乳抗高血壓藥物的粒徑在45.3～92.4nm之間，其原料及各原料的質(zhì)量百分比為特拉唑嗪1％～15％，表面活性劑15％～40％，助表面活性劑0～20％，葡萄籽油1％～20％，其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100％。本納米乳乳滴顆粒小、分布均勻、粘度小、流動(dòng)性好。納米乳劑型將水溶性藥物特拉唑嗪和脂溶性的葡萄籽油有機(jī)的結(jié)合起來，提高了葡萄籽油的溶解及滲透能力，增加了特拉唑嗪的穩(wěn)定性和藥效。特拉唑嗪和葡萄籽油制備成納米乳劑型后，結(jié)合了兩者的優(yōu)點(diǎn)，明顯增加了抗高血壓的效果，延長(zhǎng)其藥物的半衰期，減少了給藥次數(shù)。
文檔編號(hào)A61K47/44GK102727670SQ20121022129
公開日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2012年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月30日
發(fā)明者孫江宏, 杜娟, 歐陽(yáng)五慶 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)