專利名稱：一種生物可降解支架及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及一種生物可降解支架及其制備方法。
背景技術(shù)：
血管、輸尿管、食道等人體內(nèi)的重要的管腔組織會因各種原因而發(fā)生狹窄。支架作為一種成熟的治療管腔狹窄的介入醫(yī)療器械，已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。以血管支架為例，治療過程中，支架被導(dǎo)管輸送到病變(狹窄)部位，然后以球囊擴張或 者自膨脹的方式，將支架直徑變大，撐開狹窄的血管。支架的種類很多，就其支架主體的材料可分為永久性金屬支架和生物可降解支架。前者的安全性和有效性已得到大量的臨床實驗證實，美中不足的是支架植入人體后作為異物永久存在，會削弱MRI或是CT影像。此外，永久性金屬血管支架還會干擾外科血運重建，阻礙側(cè)枝循環(huán)的形成，抑制血管正性重塑，需要給予長程抗血小板治療。而生物可降解支架能克服永久性金屬支架所產(chǎn)生的負性效應(yīng)，它具有較好的生物相容性和可降解性，能在短期內(nèi)支撐狹窄的管腔組織，待管腔組織恢復(fù)其功能后支架逐漸降解成對人體無害的產(chǎn)物，最終經(jīng)代謝排出體外。自1988年Stack等研制出世界上第一個生物可降解支架以來， 大量的基礎(chǔ)和臨床研究表明生物可降解支架在介入治療方面具有廣闊的前景。生物可降解支架又可分為生物可降解金屬支架和生物可降解聚合物支架。前者如鎂合金支架，因其在人體內(nèi)降解速度太快，用于人體還有許多技術(shù)問題需要解決。與之相比，生物可降解聚合物支架的降解速度較慢，其對管腔的支撐作用時間足夠超過管腔的自愈合時間，是介入治療管腔組織狹窄，尤其是血管狹窄的后起之秀。生物可降解聚合物支架雖然有如上的優(yōu)點，但構(gòu)成支架主體的聚合物其力學(xué)性能遠遠不及金屬，如316L不銹鋼，鈷-鉻合金等。另外與金屬材料不同的是，聚合物材料受力后還存在應(yīng)力松弛現(xiàn)象，表現(xiàn)在球囊擴張式的支架性能上，即為擴張后支架回縮率隨時間慢慢變大，造成支架貼壁不良，引起再狹窄等并發(fā)癥。要降低支架擴張后的不斷回縮，可從聚合物材料的特性出發(fā)，利用其形狀記憶的功能。聚合物形狀記憶的原理在于聚集態(tài)結(jié)構(gòu)中存在兩種微相一固定相和可逆相。可逆相作為動態(tài)平衡實現(xiàn)形狀記憶的部分，通常為無定形的橡膠態(tài)與玻璃態(tài)的轉(zhuǎn)變或者結(jié)晶相的熔融與重結(jié)晶。固定相可以是結(jié)晶相或具有物理交聯(lián)點的固定相，還可以是具有化學(xué)交聯(lián)結(jié)構(gòu)的非結(jié)晶區(qū)域。將材料在外力作用下變形并冷卻，此時可逆相在變形的情況下被凍結(jié)， 材料形狀由可逆相維持，材料中存在高應(yīng)力。然后將溫度升高到可逆相的轉(zhuǎn)變溫度時，可逆相的微觀布朗運動加劇，發(fā)生玻璃化轉(zhuǎn)變或者結(jié)晶熔融而易產(chǎn)生形變，釋放材料內(nèi)應(yīng)力。但固定相仍處于玻璃態(tài)或結(jié)晶態(tài)，阻止分子鏈產(chǎn)生滑移，抵抗形變，從而材料保持對初始形狀的記憶性；可逆相的微觀布朗運動和恢復(fù)溫度相關(guān)，在恢復(fù)溫度較低時，可逆相的分子鏈活動不劇烈，材料恢復(fù)初始形狀較慢?；謴?fù)溫度接近或者略微高于可逆相的轉(zhuǎn)變溫度(如玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或者熔點)時，材料恢復(fù)初始形狀較快。然而恢復(fù)溫度過高的話，固定相也可能發(fā)生變形，材料無法保持其初始形狀。具有形狀記憶功能的生物可降解聚合支架的制備過程通常是先將生物可降解聚合物管材切割成支架，此時的支架是初始態(tài)；然后在外力作用下將支架套在球囊上壓握成更小的外徑，便于支架輸送到管腔狹窄部位，這種被壓握后的狀態(tài)稱為變形態(tài)；當(dāng)支架被植入到人體時，在球囊的擴張作用下支架被擴張，球囊卸壓 回撤后支架有短暫的彈性回縮，隨即在體溫下其恢復(fù)形狀記憶的速度快于應(yīng)力松弛速度，從而靠形狀記憶功能恢復(fù)到切割的初始狀態(tài)，支撐管腔。這個過程要求聚合物支架在體溫下恢復(fù)形狀記憶的速度要快于因應(yīng)力松弛引起的回縮速度，否則球囊卸壓后支架回縮過大會導(dǎo)致貼壁不良，甚至塌陷。通常情況下，聚合物在其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg附近恢復(fù)形狀記憶性的速度最快，但在Tg附近時聚合物材料處于玻璃態(tài)和高彈態(tài)之間，力學(xué)性能較差，作為支架這時沒有足夠的支撐力來支撐管腔。人體的正常體溫在37°C左右，因此如何制備一種生物可降解的聚合物支架，使其在 37°C下恢復(fù)形狀記憶的速度快于其應(yīng)力松弛速度，又有足夠的力學(xué)強度來支撐管腔是關(guān)鍵所在。中國專利200910059386. 2公開了一種生物降解的形狀記憶管狀制成支架的制備方法，該方法制備出的支架的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg能被精確控制在5 37°C的任一溫度值， 使其在37士2°C體溫條件下能恢復(fù)成記憶形狀。正如前面所述，該方法所用聚合物的Tg低于人體溫度，所以由這種聚合物制備的支架在人體溫度下處于玻璃態(tài)與高彈態(tài)之間，力學(xué)性能較差，不足以支撐管腔。然而，既有形狀記憶性能又有較好力學(xué)性能的支架仍需進一步研究和提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種具有形狀記憶功能的生物可降解支架及其制備方法。構(gòu)成支架主體的聚合物材料由兩種及以上的聚合物組合而成，其中至少一種聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg大于37°C，至少一種聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg小于37°C，其特征在于組合聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在40 65 °C的任一溫度值。該方法制備出的支架植入人體后，在 37士2°C的體溫條件下很快恢復(fù)記憶形狀，同時支架處于玻璃態(tài)，有足夠的機械強度支撐管腔。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg大于37°C的生物可降解聚合物包括，但不限于聚乳酸、酪氨酸聚碳酸酯、聚水楊酸酐、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚乳酸和聚水楊酸酐的共聚物等。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg小于37°C生物可降解聚合物包括，但不限于聚己內(nèi)酯、聚乳酸和聚己內(nèi)酯的共聚物、聚三亞甲基碳酸酯、聚乳酸和三亞甲基碳酸酯共聚物聚、聚二氧六環(huán)酮、聚乙醇酸、聚乙二醇、聚乙二醇和聚乳酸的共聚物、聚乙二醇和聚己內(nèi)酯的共聚物等。兩種及以上的聚合物組成方式可以是物理共混法，也可以是化學(xué)共聚法。組合比例滿足下列公式
1 W1 W2w=++ …+ +
1 g丨gi丨g2丨gn式中，Tg為組合聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(單位K)，范圍為40 65°C，Tgl，
Tg2，......Tgn為參與共混或共聚的聚合物或鏈段的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，W1, W2，......Wn為
相應(yīng)的各聚合物或鏈段的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。Tgl，Tg2，......Tgn中至少有一個數(shù)值大于37°C，至少有一個數(shù)值小于37°C。將組合聚合物擠出成0. 1-0. 5mm壁厚的管材，管材的內(nèi)徑一般為2_10mm。管材進一步切割成支架，此時的支架為初始態(tài)，初始態(tài)的支架內(nèi)徑為支架的標(biāo)稱直徑。在一定溫度和壓力下將初始態(tài)支架壓握到球囊上，支架發(fā)生變形，外徑減小至l_2mm，此為支架的變形態(tài)。保持這種變形態(tài)，對支架系統(tǒng)進行包裝、滅菌。應(yīng)用時根據(jù)狹窄管腔的正常內(nèi)徑選擇相應(yīng)規(guī)格的支架，選擇的規(guī)則一般為支架標(biāo)稱直徑與管腔內(nèi)徑比值為1 1. 1。通過輸送系統(tǒng)將支架送至管腔狹窄處病變，給球囊充壓以擴張支架，支架達到標(biāo)稱直徑后球囊卸壓回撤， 支架經(jīng)歷短暫的彈性回縮后在37士2°C的體溫條件下逐漸恢復(fù)記憶到初始態(tài)，體溫下支架處于玻璃態(tài)，在3個月內(nèi)有足夠的強度支撐血管。3個月后支架完全內(nèi)皮化，隨著聚合物的降解，分子量逐漸減小，直至降解成可被細胞吞噬的低聚物或單體，經(jīng)代謝排出體外。



圖1示出本發(fā)明支架內(nèi)徑隨時間的變化曲線。
具體實施例方式為了進一步理解本發(fā)明，下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的優(yōu)選方案進行描述。這些描述只是舉例說明本發(fā)明支架及其制備方法的特征和優(yōu)點，而非限制本發(fā)明的保護范圍。實施例一將Tg為65°C的聚乳酸與Tg為17°C的聚乳酸-己內(nèi)酯共聚物按質(zhì)量比70 30共混，可得Tg為50°C的共混物，將該共混物擠出成內(nèi)徑3. Omm,壁厚0. 15mm的管材，并切割成支架，此為該支架的初始態(tài)；該支架隨后被壓握到球囊上，壓握后的外徑為1. 5mm左右，此為支架的變形態(tài)。應(yīng)用時通過輸送系統(tǒng)將支架送入直徑為3. Omm左右的血管狹窄處，9atm 下擴張支架至內(nèi)徑3. Omm ；支架在球囊卸壓的瞬間回縮至內(nèi)徑2. 9mm左右，30min時回縮到最小內(nèi)徑2. 8mm左右，隨即在體溫的作用下，支架外徑開始增大，60min左右的時間恢復(fù)到初始內(nèi)徑3. 0mm，與血管保持平衡，支撐血管。整個過程支架內(nèi)徑的變化曲線參見圖1。支架在植入人體后，3個月完全內(nèi)皮化，支架內(nèi)徑一直保持在3. Omm左右。6個月左右的時候支架喪失機械強度，2年左右的時間支架完全降解。實施例二將聚合物的Tg為65 °C的乳酸與聚合物的Tg為-10 °C的二氧六環(huán)酯 PPDO(dioxanone)按質(zhì)量配比86 14，以辛酸亞錫(Sn0ct2)為催化劑，在150°C下共聚反應(yīng)，可得Tg為52°C的共聚物。將該共聚物擠出成內(nèi)徑2. 5mm，壁厚0. 15mm的管材，并切割成支架，此為該支架的初始態(tài)；該支架隨后被壓握到球囊上，壓握后的外徑為1.5mm，此為支架的變形態(tài)。應(yīng)用時通過輸送系統(tǒng)將支架送入直徑為2. 5mm左右的血管狹窄處，9atm下擴張支架至內(nèi)徑2. 5mm ；支架在球囊卸壓的瞬間回縮至內(nèi)徑2. 4mm左右，30min后回縮到最小內(nèi)徑2. 3mm左右，隨即在體溫的作用下，60min左右的時間恢復(fù)到內(nèi)徑2. 5mm,與血管保持平衡，支撐血管。實施例三將Tg為65°C的聚乳酸、Tg為-58°C的聚己內(nèi)酯和Tg為17°C的聚乳酸-己內(nèi)酯共聚物按質(zhì)量比90 4 6共混，可得Tg為54°C的共混物，將該共混物擠出成內(nèi)徑2. 5mm，壁厚0. 15mm的管材，并切割成支架，此為該支架的初始態(tài)；該支架隨后被壓握到球囊上，壓握后的外徑為1. 5mm，此為支架的變形態(tài)。應(yīng)用時通過輸送系統(tǒng)將支架送入直徑為2. 5mm左右的血管狹窄處，9atm下擴張支架至內(nèi)徑2. 5mm ；支架在球囊卸壓的瞬間回縮至內(nèi)徑2. 4mm 左右，30min后回縮到最小內(nèi)徑2. 3mm左右，隨即在體溫的作用下，60min左右的時間恢復(fù)到內(nèi)徑2. 5mm,與血管保持平衡，支撐血管。

以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā)明支架及其制備方法進行若干改進和修飾，但這些改進和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求請求保護的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種具有形狀記憶功能的生物可降解支架，其特征在于，構(gòu)成支架主體的聚合物材料由兩種以上的聚合物組合而成，其中至少一種聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg大于37°C， 至少一種聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg小于37°C，而組合聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在40 65 °C的任一溫度值。
2.權(quán)利要求1的生物可降解支架，其中玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg大于37°C的生物可降解聚合物選自聚乳酸、酪氨酸聚碳酸酯、聚水楊酸酐、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚乳酸和聚水楊酸酐的共聚物。
3.權(quán)利要求1或2所述的生物可降解支架，其中玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg小于37°C的生物可降解聚合物選自聚己內(nèi)酯、聚乳酸和聚己內(nèi)酯的共聚物、聚三亞甲基碳酸酯、聚乳酸和三亞甲基碳酸酯共聚物聚、聚二氧六環(huán)酮、聚乙醇酸、聚乙二醇、聚乙二醇和聚乳酸的共聚物、 聚乙二醇和聚己內(nèi)酯的共聚物。
4.權(quán)利要求1-3任一項所述的生物可降解支架，聚合物的組合比例滿足下列公式1 W1 W2W一 —^+」+ …TgTg1 Tg2Tgn式中，Tg為組合聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，范圍為40 65°C，Tgl，Tg2，......Tgn為參與共混或共聚的聚合物或鏈段的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，W1, W2，......Wn為相應(yīng)的各聚合物或鏈段的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，Tgl, Tg2，......Tgn中至少有一個數(shù)值大于37°C，至少有一個數(shù)值小于37 °C。
5.權(quán)利要求1-4任一項所述的生物可降解支架的制備方法，包括共混或共聚兩種以上的聚合物，其中至少一種聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg大于37°C，至少一種聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg小于37°C，而組合聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在40 65°C的任一溫度值。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域，具體涉及一種具有形狀記憶功能的生物可降解支架及其制備方法。構(gòu)成支架主體的聚合物材料由兩種以上的聚合物組合而成，其中至少一種聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg大于37℃，至少一種聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg小于37℃，而組合聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在40～65℃的任一溫度值。本發(fā)明支架不僅具有形狀記憶性能，而且還具有足夠的機械力學(xué)性能。
文檔編號A61L31/06GK102327652SQ201110298398
公開日2012年1月25日 申請日期2011年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月28日
發(fā)明者孟娟, 石秀鳳, 羅七一, 陳寶愛, 陳樹國 申請人:微創(chuàng)醫(yī)療器械(上海)有限公司