專(zhuān)利名稱(chēng)：帶有雜芳基磺?；鶄?cè)鏈的鄰氨基苯甲酰胺、其制備方法、其用作藥物或診斷劑的用途以及 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的化合物及其可藥用鹽、其用途、特別是在藥物中的用途， 其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)具有如下含義， 或 A是-CnH2n-；n＝0、1、2、3、4或5；D是鍵或-O-；E是-CmH2m-；m＝0、1、2、3、4或5；R(8)是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或CpH2p-R(14)；p是0、1、2、3、4或5；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、
CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?；R(9)是氫或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基；R(10)是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被籖(11)是具有3、4、5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，其中苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?；R(12)是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的鏈炔基、具有3、4、5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺?；被?；
R(13)是CpH2p-R(14)；p是0、1、2、3、4或5；R(15)是具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R(2)是氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺酰基和甲基磺?；被?；R(4)、R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺酰基和甲基磺?；被?。
優(yōu)選如下式I的化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n是0、1、2或3；E是-CmH2m-；m是0、1、2或3；R(8)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基或CpH2p-R(14)；p是0、1、2或3；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、
CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?；R(9)是氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(10)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?；R(11)是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，其中苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺?；图谆酋；被籖(2)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺酰基和甲基磺?；被?；R(4)、R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?。
特別優(yōu)選如下式I的化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n是0或1；E是-CmH2m-；m是0或1；R(8)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基或CpH2p-R(14)；p是0或1；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被籖(9)是氫、甲基或乙基；R(10)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺?；图谆酋；被籖(11)是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺?；图谆酋；被?；R(2)是氫、甲基或乙基；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被籖(4)、R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?br> 更優(yōu)選如下式I的化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n是0或1；E是-CmH2m-；m是0或1；R(8)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基或CpH2p-R(14)；p是0或1；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；蚣谆酋；?；R(9)是氫、甲基或乙基；R(10)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；蚣谆酋；籖(11)是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；蚣谆酋；籖(2)是氫；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；蚣谆酋；籖(4)是氫、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基；R(5)是氫、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、COMe、OCF3、CN或OH；R(6)是氫、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或OH；R(7)是氫、F、Cl、CF3、甲基、乙基、甲氧基或OH。
同樣優(yōu)選如式I的化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n是0、1、2或3；D是鍵或-O-；E是-CmH2m-；
m是0、1、2或3；R(8)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基或CpH2p-R(14)p是0、1、2或3；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?；R(9)是氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(11)是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?；R(12)是具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、具有1、2或3個(gè)碳原子的鏈炔基、具有3、4、5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被籖(2)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；R(3)是雜芳基，
其中雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被籖(4)、R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?。
同樣特別優(yōu)選如下式I的化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n是0或1；D是鍵或-O-；E是-CmH2m-；m是0或1；R(8)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基或CpH2p-R(14)p是0或1；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺?；图谆酋；被?；R(9)是氫、甲基或乙基；R(11)是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?；R(12)是具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、乙炔基、環(huán)丙基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?；R(2)是氫、甲基或乙基；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?；R(4)、R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺酰基和甲基磺?；被?。
同樣更優(yōu)選如下式I的化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n是0或1；D是鍵或-O-；
E是-CmH2m-；m是0或1；R(8)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基或CpH2p-R(14)p是0或1；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺?；图谆酋；被?；R(9)是氫、乙基或甲基；R(11)是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；图谆酋；?；R(12)是具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、乙炔基、環(huán)丙基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺?；图谆酋；被?；R(2)是氫；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；图谆酋；?；
R(4)是氫、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基；R(5)是氫、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、COMe、OCF3、CN或OH；R(6)是氫、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基或OH；R(7)是氫、F、Cl、CF3、甲基、乙基、甲氧基或OH。
同樣優(yōu)選式I的化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n＝0、1、2或3；D是鍵或-O-；E是-CmH2m-；m是0、1、2或3；R(9)是氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(10)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?；R(11)是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，其中苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被籖(13)是CpH2p-R(14)；p是0、1、2或3；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺?；图谆酋；被?；R(2)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?；R(4)、R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?。
同樣特別優(yōu)選如下式I的化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n是0或1；D是鍵或-O-；
E是-CmH2m-；m是0或1；R(9)是氫、甲基或乙基；R(10)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺?；被?；R(11)是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基和甲基磺?；图谆酋；被?；R(13)是CpH2p-R(14)；p是0或1；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；图谆酋；?、甲基磺?；被?；R(2)是氫、甲基或乙基；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺?；被?br> R(4)、R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?。
同樣更優(yōu)選如下式I的化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n是0或1；D是鍵或-O-；E是-CmH2m-；m是0或1；R(9)是氫、乙基或甲基；R(10)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；?；R(11)是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；?；R(13)是CpH2p-R(14)；p是0或1
R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；籖(2)是氫；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；籖(4)是氫、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基；R(5)是氫、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、COMe、OCF3、CN、OH；R(6)是氫、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、OH；R(7)是氫、F、Cl、CF3、甲基、乙基、甲氧基、OH。
同樣優(yōu)選如下式I的化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n＝0、1、2或3；R(8)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基或CpH2p-R(14)；p是0、1、2或3；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?；R(2)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；
R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?；R(4)、R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?；R(15)是具有3、4、5、6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
同樣特別優(yōu)選如下式I的化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n是0或1；R(8)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基或CpH2p-R(14)；p是0或1；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?；R(2)是氫、甲基或乙基；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺?；图谆酋；被?br> R(4)、R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被籖(15)是具有3、4、5、6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
同樣更優(yōu)選如下式I的化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n是0或1；R(8)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基或CpH2p-R(14)；p是0或1；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；图谆酋；?；R(2)是氫；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；蚣谆酋；?；R(4)是氫、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基；R(5)是氫、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、COMe、OCF3、CN或OH；R(6)是氫、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或OH；R(7)是氫、F、Cl、CF3、甲基、乙基、甲氧基或OH；R(15)是具有3、4、5、6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
雜芳基特別指得自苯基或萘基的、且其中一個(gè)或多個(gè)CH基團(tuán)被N代替的和/或其中至少兩個(gè)相鄰的CH基團(tuán)被S、NH或O代替的(形成5員芳環(huán))的基團(tuán)。雙環(huán)基團(tuán)的稠合部位的一個(gè)或兩個(gè)原子也可以是氮原子(例如在吲哚嗪基中)。
雜芳基特別指呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基。
烷基和亞烷基可以是直鏈或支鏈的。對(duì)于式CmH2m、CnH2n和CpH2p的亞烷基也是如此。如果烷基和亞烷基是取代的或它們存在于其它基團(tuán)中，例如，在烷氧基中或在氟代烷基中，它們也可以是直鏈或支鏈的。烷基的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3，3-二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基。得自這些基團(tuán)的二價(jià)基團(tuán)，例如，亞甲基、1，1-亞乙基、1，2-亞乙基、1，1-亞丙基、1，2-亞丙基、2，2-亞丙基、1，3-亞丙基、1，1-亞丁基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、2，2-二甲基-1，3-亞丙基、1，6-亞己基等是亞烷基的實(shí)例。
如果式I的化合物含有一個(gè)或多個(gè)酸性或堿性基團(tuán)或者一個(gè)或多個(gè)堿性或酸性雜環(huán)，則本發(fā)明還包括相應(yīng)的生理或毒理可接受的鹽，特別是藥用鹽。因此，帶有酸性基團(tuán)，例如，帶有一個(gè)或多個(gè)COOH基團(tuán)的式I化合物，可以以例如堿金屬鹽的形式使用，優(yōu)選鈉鹽或鉀鹽，或者以堿土金屬鹽的形式使用，例如，鈣鹽或鎂鹽，或者以銨鹽的形式使用，例如，與氨或有機(jī)胺或氨基酸形成的鹽。帶有一個(gè)或多個(gè)堿性、即可質(zhì)子化的基團(tuán)或者含有一個(gè)或多個(gè)堿性雜環(huán)的式I化合物，可以以其與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的生理可接受的酸加成鹽的形式使用，例如，鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、葡糖酸鹽等。如果式I的化合物在分子中同時(shí)含有酸性基團(tuán)和堿性基團(tuán)，本發(fā)明不僅包括上述鹽形式，也包括內(nèi)鹽，稱(chēng)為甜菜堿類(lèi)?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)方法由式I化合物得到鹽，例如，通過(guò)在溶劑或分散劑中與酸或堿混合，或者還可以通過(guò)陰離子交換從其它鹽形成。
當(dāng)被適當(dāng)取代時(shí)，式I的化合物可以以立體異構(gòu)體的形式存在。如果式I的化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，則這些不對(duì)稱(chēng)中心可以彼此獨(dú)立地具有S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體，例如，對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，以及兩種或多種立體異構(gòu)形式、例如對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的任意比例的混合物。因此，本發(fā)明包括，例如，對(duì)映體純形式的對(duì)映異構(gòu)體，包括左旋和右旋對(duì)映體，以及各種比例的兩種對(duì)映體的混合物形式或者外消旋形式。如果需要，可以通過(guò)常規(guī)方法拆分混合物來(lái)制備單一的立體異構(gòu)體，或者，例如，通過(guò)立體選擇性合成。如果存在流動(dòng)的氫原子，式I化合物的所有互變異構(gòu)形式也包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明的式I化合物及其生理可接受的鹽本身或彼此混合的混合物或以藥物制劑的形式，可以用于動(dòng)物，優(yōu)選用于哺乳動(dòng)物，特別是人。本發(fā)明還涉及用作藥物的式I化合物及其生理可接受的鹽，其在治療和預(yù)防上述病癥的用途及其在制備用于所述應(yīng)用的藥物及具有鉀離子通道阻斷作用的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及藥物制劑，其中含有有效量的至少一種式I的化合物和/或其生理可接受的鹽作為活性成分以及常規(guī)藥用載體和賦形劑。這些藥物制劑一般含有0.1至90％(重量)的式I化合物和/或其生理可接受的鹽。這些藥物制劑可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式制備。為此，將式I的化合物和/或其生理可接受鹽與一種或多種固體或液體藥物載體和/或賦形劑一起，且如果需要?jiǎng)t與其它活性藥物成分混合，制成適宜的給藥形式或劑型，然后再將其以藥物的形式用于人藥或獸藥中。
含有本發(fā)明的式I化合物和/或其生理可接受鹽的藥物，可以口服、非腸道如靜脈內(nèi)、直腸、通過(guò)吸入或局部給藥，優(yōu)選的給藥方式取決于具體病例，例如，根據(jù)所治療疾病的特定指征而定。
適于所需藥物劑型的賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其專(zhuān)業(yè)知識(shí)所熟悉的。除了溶劑、膠凝劑、栓劑基質(zhì)、片劑賦形劑及其它活性成分載體外，還可以使用，例如，抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、助溶劑、獲得貯庫(kù)作用的試劑、緩沖劑或著色劑。
式I的化合物還可以與其它活性藥物組分聯(lián)合以獲得有利的治療作用。因此，在治療心血管病中，與作用于心血管系統(tǒng)的物質(zhì)聯(lián)合是可能且有利的。有利于心血管病的此類(lèi)聯(lián)合伴侶是，例如，其它抗心律失常藥，即I類(lèi)、II類(lèi)或III類(lèi)抗心律失常藥，如IKs或IKr通道阻斷劑，如多非利特，或者還有降血壓物質(zhì)如ACE抑制劑(如依那普利、卡托普利、雷米普利)、血管緊張素拮抗劑、鉀離子通道激活劑及α和β-受體阻斷劑，以及擬交感神經(jīng)能和腎上腺素能化合物，以及Na+/H+交換抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、磷酸二酯酶抑制劑以及其它具有正性肌力作用的物質(zhì)，例如，洋地黃糖苷，或利尿劑。
對(duì)于口服使用的形式，可將這些活性化合物與適于此目的的添加劑如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并通過(guò)常規(guī)方法制備成適宜的給藥形式如片劑、包衣片、硬明膠膠囊、水溶液、醇溶液或油溶液?？梢允褂玫亩栊暂d體的實(shí)例為阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。就此而言，制劑可以是干或濕顆粒。適于作為油性載體或溶劑的是，例如，植物油或動(dòng)物油，如葵花籽油或魚(yú)肝油。對(duì)于含水或醇性溶液來(lái)說(shuō)，適宜溶劑的實(shí)例為水、乙醇或糖溶液或其混合物。也可用于其它給藥形式的其它賦形劑的實(shí)例為聚乙二醇和聚丙二醇。
對(duì)于皮下或靜脈內(nèi)給藥，可將這些活性化合物制備成溶液劑、混懸劑或乳劑，如果需要，可以使用常用于此目的的物質(zhì)，如助溶劑、乳化劑或其它賦形劑。式I的化合物及其生理可接受鹽還可以被凍干并將所得凍干物用于，例如，制備注射或輸液用產(chǎn)品。適宜溶劑的實(shí)例為水、生理鹽水或醇，例如，乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或者上述各種溶劑的混合物。
適于以氣霧劑或噴霧劑形式給藥的藥物制劑為，例如，式I的活性成分或其生理可接受鹽在可藥用溶劑、特別是例如乙醇或水或此類(lèi)溶劑的混合物中的溶液劑、混懸劑或乳劑。如果需要，該制劑還可以含有其它藥用賦形劑如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑，以及拋射氣體。這樣的制劑一般含有濃度為約0.1至10、特別是約0.3至3重量百分比的活性成分。
式I的活性成分或其生理可接受鹽的給藥劑量取決于具體病例，并應(yīng)以常規(guī)方式與具體病例的情況相適應(yīng)，以獲得最佳效果。當(dāng)然，這取決于給藥頻率以及在治療或預(yù)防中所用的具體化合物的效力和作用持續(xù)時(shí)間，而且還取決于所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度及所治療的人或動(dòng)物的性別、年齡、體重和個(gè)體反應(yīng)，以及該治療是急性的還是預(yù)防性的。對(duì)于體重約為75kg的患者，式I化合物的日給藥劑量一般為0.001mg/kg體重至100mg/kg體重，優(yōu)選0.01mg/kg體重至20mg/kg體重。該劑量可以以單劑量的形式給藥，或者也可以分為多個(gè)單劑量，例如，兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)單劑量。特別是在心臟心律失常的急性病例的治療中，例如，對(duì)于重癥監(jiān)護(hù)病房，通過(guò)注射或輸液如通過(guò)連續(xù)靜脈輸液進(jìn)行非腸道給藥，也可能是有利的。
本發(fā)明的式I化合物作用于所謂的Kv1.5鉀離子通道并抑制鉀離子流，該離子流被稱(chēng)為人心臟心房中的超快速激活延遲整流電流。因此，這些化合物特別適于作為新的抗心律失常的活性成分，特別是用于治療和預(yù)防房性心律失常，例如，心房纖顫(AF)或心房撲動(dòng)。
心房纖顫(AF)和心房撲動(dòng)是最常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常。隨著年齡的增加其發(fā)生率升高，并常常導(dǎo)致致命性的后遺癥，例如中風(fēng)。每年它影響約一百萬(wàn)美國(guó)人并在美國(guó)每年導(dǎo)致八萬(wàn)以上的中風(fēng)。目前使用的I類(lèi)和III類(lèi)抗心律失常藥降低了AF的復(fù)發(fā)率，但是其只是有限度的使用，這是由于其潛在的致心律失常副作用。因此，在醫(yī)藥領(lǐng)域非常需要開(kāi)發(fā)出更好的治療房性心律失常的藥物(S.Nattel，Am.Heart J.130，1995，1094-1106；“控制心房纖顫方面的新進(jìn)展(Newer developments in the management ofatrial fibrillation)”)。
現(xiàn)已證實(shí)，大多數(shù)室上性心律失常是由所謂的折返波引起的。當(dāng)心臟組織傳導(dǎo)緩慢并且同時(shí)不應(yīng)期非常短時(shí)會(huì)發(fā)生此類(lèi)折返。通過(guò)延長(zhǎng)動(dòng)作電位增加心肌不應(yīng)期是終止心律失常并防止其惡化的已知機(jī)制(T.J.Colatsky等，Drug Dev.Res.19，1990，129-140“鉀離子通道作為抗心律失常藥物作用的靶點(diǎn)”)。動(dòng)作電位的長(zhǎng)度基本上由通過(guò)不同鉀離子通道流出細(xì)胞的鉀離子流的復(fù)極化程度決定。就此而言，極為重要的是所謂的延遲整流電流IK，其由3種不同的組分組成IKr、IKs和IKur。
大多數(shù)已知的III類(lèi)抗心律失常藥(例如，多非利特、E4031和d-索他洛爾)主要或?qū)ｉT(mén)地阻斷快速激活的鉀離子通道IKr，其可以在人心室的細(xì)胞和心房中檢測(cè)到。但是，已發(fā)現(xiàn)這些化合物在心率低或正常時(shí)有增加的致心律失常的危險(xiǎn)性，尤其是已經(jīng)觀(guān)察到了稱(chēng)為尖端扭轉(zhuǎn)性室速的心律失常(D.M.Roden，Am.J.Cardiol.72，1993，44B-49B，“III類(lèi)抗心律失常藥治療的現(xiàn)狀”)。除了這種高危險(xiǎn)性(有時(shí)是致命的)外，已發(fā)現(xiàn)當(dāng)心率低時(shí)IKr阻斷劑的活性在心動(dòng)過(guò)速的情況下降低，而這恰恰是需要藥物起作用的時(shí)候(“負(fù)的用途-依賴(lài)性”(negative use-dependence)。
盡管其中的一些缺點(diǎn)可能由緩慢激活組分(IKs)的阻斷劑克服，但是它們的效果并未得到證實(shí)，因?yàn)镮Ks通道阻斷劑的臨床研究還是未知的。
延遲整流電流的“特別快速地”激活和非常緩慢地失活的組分IKur(＝超快速激活延遲整流電流)，其相應(yīng)于Kv1.5通道，在人心房的復(fù)極化時(shí)間中占了特別大的部分。因此，與抑制IKr或IKs相比，抑制IKur鉀離子外流代表了一種延長(zhǎng)心房動(dòng)作電位并因此終止或預(yù)防房性心律失常的特別有效的方法。人動(dòng)作電位的數(shù)學(xué)模型表明了阻斷IKur的有利作用在慢性心房纖顫的病理情況下應(yīng)該是特別顯著的(M.Courtemanche，R.J.Ramirez，S，Nattel，Cardiovascular Research 1999，42，477-489，“藥物治療的離子靶點(diǎn)及心房纖顫引起的電性改變來(lái)自數(shù)學(xué)模型的發(fā)現(xiàn)”)。
與IKr和IKs(它們也存在于人心室中)相反，雖然IKur在人心房中起重要的作用，但它在心室中卻不起作用。因此，當(dāng)IKur流受到抑制時(shí)，與IKr或IKs的阻斷相反，對(duì)心室產(chǎn)生致心律失常作用的危險(xiǎn)被排除了(Z.Wang等，Circ.Res.73，1993，1061-1076“在人心房肌細(xì)胞中持續(xù)去極化引起的外向電流”；G.-R.Li等，Circ.Res.78，1996，689-696“在人心室肌細(xì)胞中延遲整流鉀離子流的兩種組分的證據(jù)”；G.J.Amos等，J.Physiol.491，1996，31-50“人心房和心外膜下心室肌細(xì)胞的外向電流的差異”。
通過(guò)選擇性阻斷IKur流或Kv1.5通道起作用的抗心律失常藥目前還沒(méi)有上市。雖然已知許多活性藥物成分(例如，替地沙米、布比卡因或舍吲哚)對(duì)Kv1.5通道具有阻斷作用，但在這些情況中Kv1.5阻斷都僅僅是除了這些物質(zhì)的其它主要作用外的副作用。
WO9804521要求保護(hù)作為鉀離子通道阻斷劑的氨基二氫化茚類(lèi)化合物，其可阻斷Kv1.5通道。在WO9818475和WO9818476中要求保護(hù)多種噠嗪酮類(lèi)和氧化膦類(lèi)化合物作為抗心律失常藥的用途，據(jù)稱(chēng)它們通過(guò)阻斷IKur起作用。但是，同樣的這些化合物原來(lái)也被描述為免疫抑制劑(WO9625936)。上述申請(qǐng)中描述的所有化合物的結(jié)構(gòu)與本申請(qǐng)中的本發(fā)明化合物完全不同。
令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本文中描述的雜芳基磺?；彴被郊柞０奉?lèi)化合物是人Kv1.5通道的強(qiáng)阻斷劑。因此，它們可以用作安全性特別好的新的抗心律失常藥。這些化合物特別適于治療室上性心律失常，例如，心房纖顫或心房撲動(dòng)。
本發(fā)明的化合物以前沒(méi)有公開(kāi)過(guò)。一些結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物描述于WO0002851、EP0686625A1和EP0947500A1中。但是，沒(méi)有公開(kāi)其中描述的鄰氨基苯甲酸衍生物的鉀離子通道阻斷活性。
例如，本發(fā)明的化合物可以如方案1所示制備，即，在溶劑例如水、吡啶或醚中，在堿的存在下，將式VI的氨基羧酸先與式R(3)-SO2-Cl的磺酰氯反應(yīng)，或者與磺酸酐反應(yīng)。適于作為堿的物質(zhì)為無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉，或有機(jī)堿如吡啶或三乙胺。然后，將所得式VII的磺酰基氨基羧酸活化，例如，通過(guò)與氯化試劑如五氯化磷、磷酰氯或亞硫酰氯在惰性溶劑中反應(yīng)，得到式VIII的酰氯，然后再與胺H-R(1)反應(yīng)得到式I的標(biāo)題化合物。但是，式VII化合物中羧基的活化也可以以不同的方式進(jìn)行，例如，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉并用于肽化學(xué)以形成酰胺鍵的多種方法之一，例如，通過(guò)轉(zhuǎn)變?yōu)榛旌纤狒蚧罨说孽?，或者使用碳二亞胺如二環(huán)己基碳二亞胺。
活化后的磺?；被人崤c胺H-(R1)的反應(yīng)有利地在惰性溶劑如吡啶、四氫呋喃或甲苯中進(jìn)行，可以加入或不加入惰性堿如叔胺或吡啶。
方案1縮寫(xiě)表BuLi 丁基鋰CDI 羰基二咪唑DIC 二異丙基碳二亞胺DIP 二異丙基醚DIPEA 二異丙基乙胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺EA乙酸乙酯EDAC N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽HOBT 1-羥基-1H-苯并三唑Me甲基
M.p.熔點(diǎn)(除非另行說(shuō)明，給出的是未純化粗品的熔點(diǎn)；相應(yīng)純品的熔點(diǎn)可能明顯較高)MTB 叔丁基甲基醚RT 室溫THF 四氫呋喃TOTU O-[(氰基(乙氧基羰基)亞甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽總方法1鄰氨基苯甲酸與磺酰氯反應(yīng)得到鄰磺酰基氨基苯甲酸(類(lèi)似于Organic Syntheses 1952，32，8)在60℃下，將1.2mol適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ确峙尤氲?60g(2.4mol)碳酸鈉和1mol適當(dāng)?shù)泥彴被郊姿岬?.5升水溶液中。將此反應(yīng)混合物在60-80℃下加熱直到反應(yīng)完全(約1-6小時(shí))，如果需要可補(bǔ)加磺酰氯。冷卻后，將此反應(yīng)混合物倒入到500ml的6mol鹽酸中，并抽濾出沉淀，在45℃下在烘箱中真空干燥。如果產(chǎn)物不是結(jié)晶，則用乙酸乙酯萃取分離。
前體1a4-氟-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)苯甲酸 通過(guò)總方法1由5.0g的2-氨基-4-氟苯甲酸和8.8g的8-喹啉磺酰氯，得到7.6g的標(biāo)題化合物，為白色固體。
M.p.248℃；MS(ES)347(M+1)。
前體1b6-氯-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)苯甲酸
通過(guò)總方法1由5.0g的2-氨基-6-氯苯甲酸和8.0g的8-喹啉磺酰氯，得到8.3g的標(biāo)題化合物，為固體。
M.p.88℃；MS(ES)363(M+1)。
前體1c3-氯-2-(喹啉-8-磺?；被?苯甲酸 通過(guò)總方法1由5.0g的2-氨基-3-氯苯甲酸和8.0g的8-喹啉磺酰氯，得到4.1g的標(biāo)題化合物。
MS(ES)363(M+1)。
下列其它前體通過(guò)總方法1進(jìn)行合成。
總方法2將磺?；被郊姿徂D(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯A)與五氯化磷反應(yīng)將8mmol磺?；被郊姿釕腋∮?5ml干燥的甲苯中，并在室溫下緩慢加入9.6mmol的五氯化磷。將該混合物在50℃下攪拌3小時(shí)，冷卻至0℃后，抽濾出酰氯，用少量甲苯洗滌并在45℃下在真空烘箱中干燥。
B)與亞硫酰氯反應(yīng)將8mmol磺?；被郊姿嵩?ml亞硫酰氯中在60℃下加熱3小時(shí)，濃縮后，將殘余物與甲苯共蒸發(fā)兩次。
總方法3A通過(guò)還原胺化制備仲胺將0.18mol伯胺溶解于200ml甲醇中，并在加入0.09mol醛、0.18mmol氰基硼氫化鈉和0.18mol冰醋酸后，室溫下攪拌6小時(shí)。將此溶液濃縮，在乙酸乙酯中回收，并用碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。將有機(jī)相濃縮并將殘余物在高真空下蒸餾。在仲胺揮發(fā)性低的情況下，揮發(fā)性組分被蒸餾掉，并將殘余物溶解于乙醚/THF中，并在加入HCl乙醚溶液后，抽濾出沉淀的鹽酸鹽，用乙醚洗滌并干燥。所制備的仲胺不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于與磺?；被郊柞Ｂ然蚧酋；被郊姿岬姆磻?yīng)中。
前體3a芐基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-胺 通過(guò)總方法3A由19.4g的芐胺和10g的2-甲?；?1-甲基咪唑制得鹽酸鹽(20.5g)。
MS(ES+)m/z＝202(M+1)。
前體3b芐基-吡啶-3-基甲基胺 通過(guò)總方法3A由4.32g的3-吡啶基甲基胺和2.12g的苯甲醛，在0.1毫巴和130℃下進(jìn)行Kugelrohr蒸餾后，制得該仲胺(2.8g)。
MS(ES+)m/z＝199(M+1)。
前體3c芐基-(3-咪唑-1-基-丙基)-胺
通過(guò)總方法3A由12.5g 3-咪唑-1-基丙基胺和5.3g苯甲醛制備，在0.1毫巴和130℃下進(jìn)行Kugelrohr蒸餾后，制得該仲胺(3.5g)。
MS(ES+)m/z＝216(M+1)。
通過(guò)總方法3A制備下列其它前體
總方法3B由酮制備α-支鏈的胺將67mmol適當(dāng)?shù)耐?20ml乙醇中的溶液，在30℃下滴加到200mmol羥基氯化銨和200ml醋酸鈉的120ml水溶液中，并將此混合物在60℃下加熱至反應(yīng)完全(1-3小時(shí))。冷卻后，用水稀釋此反應(yīng)混合物，并抽濾出沉淀的肟，或者如果需要?jiǎng)t通過(guò)萃取分離。將所得產(chǎn)物溶解于100ml甲醇、100ml THF和10ml濃氨水溶液中，并在阮內(nèi)鎳的存在下在室溫和常壓下氫化至停止吸收氫氣。過(guò)濾出催化劑并濃縮此反應(yīng)混合物，得到相應(yīng)的胺，如果需要就通過(guò)色譜純化。
前體3l1-芐基丙胺 通過(guò)總方法3B由10g的1-苯基-2-丁酮得到4.5g的標(biāo)題化合物。
前體3m1-吡啶-4-基-丙胺 通過(guò)總方法3B由10g的4-丙?；拎さ玫?0.2g的標(biāo)題化合物。
前體3n1-吡啶-3-基-丙胺
通過(guò)總方法3B由1g的1-吡啶-3-基-丙-1-酮得到0.9g的標(biāo)題化合物。
前體3o1-環(huán)丙基-1-苯基甲胺鹽酸鹽 a)N-(環(huán)丙基苯基甲基)-甲酰胺將14.8g(0.1mol)的環(huán)丙基苯基酮、11.4ml(0.3mol)的甲酸和20ml(0.5mol)的甲酰胺在160℃下加熱18小時(shí)。冷卻并加入100ml的水，接著用乙醚萃取兩次，每次用乙醚50ml。將醚相用50ml的10％碳酸鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。得到13.6g(77.4mmol)的黃色油狀物。
b)1-環(huán)丙基-1-苯基甲基胺鹽酸鹽將13.6g(77.4mmol)的N-(環(huán)丙基苯基甲基)-甲酰胺(見(jiàn)a)在100ml的2N HCl中回流18小時(shí)。冷卻并每次用50ml二氯甲烷萃取兩次后，濃縮水相。將殘余物在30ml的2-丙醇中回收，加熱至沸騰并在冰箱中冷卻過(guò)夜。抽濾出1-環(huán)丙基-1-苯基甲基胺鹽酸鹽結(jié)晶并在真空烘箱中干燥。
前體3p環(huán)丙基吡啶-2-基-甲基胺鹽酸鹽
a)環(huán)丙基吡啶-2-基-亞甲基胺在-70℃下，將25g(157.5mmol)2-溴吡啶的100ml乙醚溶液在20分鐘內(nèi)滴加到存在于300ml乙醚中的100ml(160mmol)正丁基鋰溶液中。將此暗紅色溶液攪拌5小時(shí)，然后加入在100ml乙醚中的8.8g(131mmol)環(huán)丙基腈。將此混合物在-70℃下攪拌30分鐘，升溫至室溫并再攪拌30分鐘。然后，加入15g的Na2SO4·10H2O，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。向此紅色溶液中加入硫酸鈉，接著過(guò)濾并濃縮。將產(chǎn)物在Kugelrohr裝置中在75℃-120℃/0.3毫巴下蒸餾得到淡黃色油狀物(18.6g，127mmol)，將其在-18℃下保存。
b)環(huán)丙基吡啶-2-基-甲基胺鹽酸鹽將2.72g(18.6mmol)的環(huán)丙基吡啶-2-基-亞甲基胺(見(jiàn)a)溶解于35ml的干燥甲醇中。在0℃下分批加入0.69g(18.6mmol)硼氫化鈉。在0℃下反應(yīng)30分鐘后，將此混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，用1M HCl將pH調(diào)節(jié)至3，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去甲醇，并將殘余物凍干。得到8.8g混有無(wú)機(jī)鹽和硼酸的環(huán)丙基吡啶-2-基甲基胺鹽酸鹽。
前體3q環(huán)丙基吡啶-3-基-甲基胺鹽酸鹽 a)環(huán)丙基吡啶-3-基亞甲基胺按照前體3p的方法，由8.8g(131mmol)環(huán)丙基腈、25g(157.5mmol)3-溴吡啶和173mmol正丁基鋰溶液制備，在Kugelrohr蒸餾(130℃/0.2毫巴)后，分離出7.5g(51mmol)的亞胺，為黃色油狀物。
b)環(huán)丙基吡啶-3-基-甲基胺鹽酸鹽按照前體3p的方法，由7.5g(51.5mmol)亞胺(見(jiàn)a)和1.9g(51.4mmol)硼氫化鈉得到16.6g混有無(wú)機(jī)鹽和硼酸的環(huán)丙基吡啶-3-基甲基胺鹽酸鹽。
前體3r1-(5-甲基-呋喃-2-基)丙基胺 攪拌下，將11.35g(180mmol)氰基硼氫化鈉分批加入到在300ml甲醇中的5g(36mmol)2-甲基-5-丙酰基呋喃和28.2g(366mmol)醋酸銨中，并使該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行18小時(shí)。將此混合物充分濃縮，并在加入200ml二氯甲烷后，將有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液洗滌3次，每次50ml，用硫酸鈉干燥并濃縮。得到3.9g(28mmol)的胺，為淡黃色油狀物。
前體3s1-苯基-丙-2-炔基胺鹽酸鹽 該化合物按照Bjorn M.Nilsson等，J.Heterocycl.Chem.(1989)，26(2)，269-75描述的方法，通過(guò)Ritter反應(yīng)由1-苯基-2-丙炔基醇開(kāi)始，隨后用鹽酸水解進(jìn)行制備。
前體3tC-環(huán)丙基-C-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-甲基胺 a)環(huán)丙烷甲醛O-芐基肟將6.7g(95.6mmol)環(huán)丙烷甲醛與15.3g(95.6mmol)O-芐基羥基胺和15.7g(191.2mmol)醋酸鈉在250ml乙醇中在室溫下一起攪拌18小時(shí)，濃縮后，加入硫酸鈉。將此殘余物用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，將有機(jī)相濃縮，并將此粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純化。得到5g(28.6mmol)無(wú)色液體。
b)O-芐基-N-[環(huán)丙基-(6-甲氧基吡啶-2-基)-甲基]-羥基胺在-78℃下，將8.8ml(22mmol)正丁基鋰(2.5M的甲苯溶液)加入到在20ml THF中的3.76g(20mmol)2-溴-6-甲氧基吡啶中。30分鐘后，將此暗紅色溶液加入到1.4g(8mmol)的環(huán)丙烷甲醛O-芐基肟(見(jiàn)a)和2.52ml(20mmol)BF3-乙醚化物的40ml甲苯溶液中，將其在-78℃下攪拌15分鐘。將此混合物在-78℃下攪拌4小時(shí)，緩慢地升溫至室溫，并在加入水后，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)至堿性。
分離有機(jī)相，用甲苯萃取水相，并將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮。將粗品在12ml乙腈中回收，除去不溶物，并通過(guò)制備型HPLC分離出產(chǎn)物(650mg，紅色油狀物)。
c)C-環(huán)丙基-C-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-甲基胺將650mg(2.3mmol)O-芐基-N-[環(huán)丙基-(6-甲氧基吡啶-2-基)-甲基]-羥基胺(見(jiàn)a)溶解于18ml冰醋酸中并用18ml水稀釋。加入3.3g鋅粉，并將該懸浮液在超生波浴中反應(yīng)24小時(shí)。通過(guò)Kieselguhr將此混合物過(guò)濾，并用半濃(half-concentrated)乙酸洗滌，將濾液部分蒸發(fā)，并用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH至11。接著，用二氯甲烷萃取3次，每次100ml，用硫酸鈉干燥并濃縮。得到0.4g(2.2mmol)產(chǎn)物，為暗紅色油狀物。
總方法4A由2-硝基苯甲酸制備2-氨基苯甲酰胺首先類(lèi)似于總方法2和5將適當(dāng)?shù)?-硝基苯甲酸與特定的胺反應(yīng)，得到2-硝基苯甲酰胺。接著，將4mmol的2-硝基苯甲酰胺在50ml THF和50ml甲醇中在10％鈀碳的存在下于室溫下常壓氫化。將催化劑抽濾掉，濃縮此反應(yīng)混合物得到適當(dāng)?shù)?-氨基苯甲酰胺。
以此方式合成了下列前體 總方法4B由靛紅酸酐制備2-氨基苯甲酰胺將20mmol靛紅酸酐和22mmol適當(dāng)?shù)陌吩?5ml DMF中的溶液在60℃下加熱至反應(yīng)完全。向此反應(yīng)混合物中加入100ml水，抽濾出產(chǎn)物，或通過(guò)萃取分離出產(chǎn)物。
前體4b(S)-2-氨基-N-(1-苯基-丙基)-苯甲酰胺 通過(guò)總方法4B由3g的(S)-1-苯基丙基胺和3.2g的靛紅酸酐在60℃下反應(yīng)2小時(shí)后，得到3.4g的標(biāo)題化合物。
總方法5磺酰基氨基苯甲酰氯與胺的反應(yīng)將0.6mmol特定的磺?；被郊柞Ｂ燃尤氲?.66mmol特定的胺和0.9mmol三乙胺的3ml二氯甲烷溶液中，并將此混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用5ml水和10ml二氯甲烷稀釋此反應(yīng)混合物，并將有機(jī)相依次用1M鹽酸溶液和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用硫酸鎂干燥后，將溶液真空濃縮，如果需要通過(guò)制備HPLC和柱色譜純化產(chǎn)物。
總方法6磺?；被郊姿崤c胺的反應(yīng)在0℃下，將0.44mmol特定的胺滴加到0.42mmol適當(dāng)?shù)幕酋；被郊姿帷?.44mmol HOBT和0.44mmol EDAC的5ml THF溶液中，并將此混合物室溫下攪拌4至12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用EA稀釋?zhuān)⒂孟←}酸和碳酸氫鈉溶液洗滌。用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到適當(dāng)?shù)孽０?，如果需要通過(guò)制備HPLC將其純化。
總方法72-氨基苯甲酰胺與磺酰氯的反應(yīng)0℃下，將0.3mmol適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ鹊?ml二氯甲烷溶液滴加到0.2mmol適當(dāng)?shù)?-氨基苯甲酰胺(前體4)和0.6mmol吡啶的5ml二氯甲烷溶液中，并將此混合物室溫下攪拌過(guò)夜。用水、稀鹽酸和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，如果需要，將所得粗產(chǎn)物通過(guò)HPLC純化。
實(shí)施例1(S)-N-(1-苯基丙基)-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺a)2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酸 在60℃下，將690mg的鄰氨基苯甲酸分批加入到1.32g碳酸氫鈉的10ml水溶液中。在此溫度下攪拌10分鐘后，在70℃下分批加入1.25g的8-喹啉磺酰氯。在70℃下攪拌5小時(shí)后，補(bǔ)加230mg的8-喹啉磺酰氯。在70℃下攪拌2小時(shí)后，讓該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用2N鹽酸將pH調(diào)節(jié)至1，并將此懸浮液在室溫下再攪拌1小時(shí)。然后，過(guò)濾出沉淀并在中度真空下于60℃進(jìn)行干燥，得到1.57g無(wú)色無(wú)定形固體。
MS(ESI)329(M+H)+
b)2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰氯將100mg的2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酸溶解于1ml SOCl2中，并回流沸騰4.5小時(shí)。隨后真空下除去揮發(fā)性組分，在10ml甲苯中回收殘余物，隨后再次在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)。得到120mg酰氯，其不經(jīng)純化直接進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)。
c)(S)-N-(1-苯基丙基)-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺將120mg的2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰氯懸浮在4ml CH2Cl2中，并在室溫下加入85μl三乙胺。然后，加入在2ml二氯甲烷中的41mg(S)-1-苯基丙基胺，并將此混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。用50ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，并用飽和碳酸鈉水溶液洗滌兩次，每次20ml。再用20ml二氯甲烷萃取水相，將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。將殘余物在硅膠上用MTB/DIP 1∶1進(jìn)行色譜純化，得到77mg無(wú)定形固體。
Rf(MTB/DIP 1∶1)＝0.31；MS(ES)446(M+H)+。
類(lèi)似于實(shí)施例1合成實(shí)施例2-11的標(biāo)題化合物實(shí)施例2(R)-N-(1-苯基丙基)-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 Rf(MTB/DIP 1∶1)＝0.31；MS(ES)446(M+H)+
實(shí)施例3(R)-N-(1-苯基乙基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺 Rf(MTB/DIP 1∶1)＝0.25；MS(ES)432(M+H)+實(shí)施例4(S)-N-(1-苯基乙基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺 Rf(MTB/DIP 1∶1)＝0.25；MS(ES)432(M+H)+實(shí)施例5(S)-N-[1-(4-氯苯基)-乙基]-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 Rf(MTB/DIP 1∶1)＝0.23；MS(ES)466(M+H)+
實(shí)施例6(R)-N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 Rf(MTB/DIP 1∶1)＝0.23；MS(ES)466(M+H)+實(shí)施例74-氯-N-吡嗪-2-基甲基-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 Rf(EA)＝0.10；MS(ES)454(M+H)+實(shí)施例8N-(2-芐氧基-乙基)-5-氟-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺 Rf(MTB/DIP 1∶1)＝0.24；MS(ES)480(M+H)+
實(shí)施例9N-(2-芐氧基-乙基)-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 Rf(MTB)＝0.36；MS(ES)462(M+H)+實(shí)施例10N-(2-芐氧基-乙基)-5-甲氧基-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)492(M+H)+實(shí)施例115-氟-N-(2-苯氧基-乙基)-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 Rf(MTB/DIP 1∶1)＝0.29；MS(ES)466(M+H)+
實(shí)施例12N-芐基-5-甲氧基-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺 a)芐基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-胺將19.4g(0.18mol)芐基胺溶解于200ml甲醇中，加入10g(0.09mol)2-甲?；?1-甲基咪唑、11.4g氰基硼氫化鈉(0.18mol)和10.9g(0.18mol)冰醋酸后，室溫下攪拌16小時(shí)。將此溶液濃縮，在EA中回收，并用碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機(jī)相干燥，濃縮并在真空下蒸餾以除去還存在的芐胺。將殘余物溶解于乙醚/THF 1∶1中，并加入氯化氫的飽和乙醚溶液。抽濾出沉淀的鹽酸鹽(20.5g)，用乙醚洗滌并真空干燥。
MS(ES)202(M+H)+b)N-芐基-5-甲氧基-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺將66mg芐基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-胺如1c)所述進(jìn)行反應(yīng)得到78mg的標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。
Rf(EA)＝0.09；MS(ES)542(M+H)+
實(shí)施例13N-(苯基-吡啶-3-基-甲基)-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 類(lèi)似于實(shí)施例1，將120mg的苯基吡啶-3-基-甲基胺(Synthesis 1976，593)與450mg的2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰氯反應(yīng)，得到130mg的無(wú)定形固體。
Rf(EA)＝0.29；MS(ES)495(M+H)+實(shí)施例14N-芐基-N-吡啶-3-基甲基-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 類(lèi)似于實(shí)施例1，將99mg N-芐基-N-(3-吡啶基甲基)胺(前體3b)與87mg 2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰氯反應(yīng)，得到66mg白色無(wú)定形固體。
MS(ES)509(M+H)+
實(shí)施例15N-環(huán)己基-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 類(lèi)似于實(shí)施例1，將50mg環(huán)己基胺與87mg 2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰氯反應(yīng)，得到59mg白色無(wú)定形固體。
MS(ES)410(M+H)+類(lèi)似于實(shí)施例1合成實(shí)施例16至44的標(biāo)題化合物實(shí)施例16N-(1-芐基-丙基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺 標(biāo)題化合物由2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰氯(實(shí)施例1b)和1-芐基丙基胺(前體3l)制備。
MS(ES)460(M+H)+
實(shí)施例17(S)-5-氯-2-(5-氯噻吩-2-磺?；被?-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺 MS(ES)469(M+H)+實(shí)施例18N-(1-吡啶-3-基-丙基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺 標(biāo)題化合物由2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰氯(實(shí)施例1b)和1-吡啶-3-基丙基胺(前體3n)制備。
MS(ES)447(M+H)+實(shí)施例19N-芐基-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
MS(ES)512(M+H)+實(shí)施例20N-芐基-N-呋喃-2-基甲基-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)498(M+H)+實(shí)施例21N-環(huán)丙基-N-吡啶-3-基甲基-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺 MS(ES)459(M+H)+
實(shí)施例22N-芐基-N-環(huán)丙基-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)458(M+H)+實(shí)施例23N-芐基-N-吡啶-2-基甲基-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)509(M+H)+實(shí)施例24(R)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-N-(1-對(duì)-甲苯基-乙基)-苯甲酰胺 MS(ES)446(M+H)+
實(shí)施例25N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)450(M+H)+實(shí)施例26(R)-N-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺 MS(ES)462(M+H)+實(shí)施例27N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)446(M+H)+
實(shí)施例28N-二氫化茚-1-基-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)444(M+H)+實(shí)施例29N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-苯基]-喹啉-8-磺酰胺 MS(ES)444(M+H)+實(shí)施例30N-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)478(M+H)+
實(shí)施例31N-(1-苯基-丁基)-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)460(M+H)+實(shí)施例32(S)-2-(喹啉-8-磺?；被?-N-(1-對(duì)-甲苯基-乙基)-苯甲酰胺 MS(ES)446(M+H)+實(shí)施例33(S)-N-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)462(M+H)+
實(shí)施例34(S)-N-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)462(M+H)+實(shí)施例35(R)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)448(M+H)+實(shí)施例36(S)-N-(1-環(huán)己基-乙基)-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)438(M+H)+
實(shí)施例37N-(2-苯基-環(huán)丙基)-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)444(M+H)+實(shí)施例38N-[1-(2-氟-苯基)-丙基]-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)464(M+H)+實(shí)施例39N-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)462(M+H)+
實(shí)施例40N-[1-(4-氯苯基)-丙基]-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)480(M+H)+實(shí)施例41N-環(huán)丙基-N-苯基-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)444(M+H)+實(shí)施例42N-(2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基)-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)466(M+H)+
實(shí)施例43N-(環(huán)丙基-苯基-甲基)-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)458(M+H)+實(shí)施例44N-[1-(4-氟-苯基)-丙基]-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)464(M+H)+通過(guò)總方法7由(S)-2-氨基-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺(前體4b)制備實(shí)施例45至51的標(biāo)題化合物實(shí)施例45(S)-N-(1-苯基丙基)-2-(噻吩-2-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)401(M+H)+
實(shí)施例462-(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺?；被?-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺 MS(ES)414(M+H)+實(shí)施例47(S)-2-(異喹啉-5-磺?；被?-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺 MS(ES)446(M+H)+實(shí)施例482-(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺?；被?-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺 MS(ES)437(M+H)+
實(shí)施例492-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺 MS(ES)435(M+H)+實(shí)施例502-(2-甲基-喹啉-8-磺?；被?-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺 MS(ES)460(M+H)+實(shí)施例51(S)-2-(4-氯喹啉-8-磺?；被?-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺 MS(ES)480(M+H)+
實(shí)施例52(S)-5-氟-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺 a)5-氟-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酸將由10.0g(64mmol)5-氟-2-氨基苯甲酸、16.3g(193mmol)碳酸氫鈉和16.3g的8-喹啉磺酰氯在325ml水和325ml乙酸乙酯中組成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。分離水相并用50ml乙酸乙酯萃取一次。然后，用濃鹽酸將該水相酸化并攪拌2小時(shí)。抽濾出沉淀并真空干燥，得到19.5g的5-氟-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酸。
b)5-氟-2-(喹啉-8-磺?；被?-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺由5.5g(15.9mmol)的5-氟-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酸和2.3g(16.7mmol)的(S)-苯基丙胺通過(guò)總方法6獲得5.7g標(biāo)題化合物。
M.p.163℃；MS(ES)464(M+H)+(S)-5-氟-2-(喹啉-8-磺?；被?-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺鈉鹽將2ml濃度為30％的甲醇鈉溶液加入到5g實(shí)施例52化合物的120ml乙酸乙酯溶液中。抽濾出沉淀的鈉鹽，用25ml乙醇重結(jié)晶得到3.3g標(biāo)題化合物。
通過(guò)總方法6由相應(yīng)的前體1和(S)-苯基丙胺制備實(shí)施例53-58的標(biāo)題化合物
實(shí)施例53(S)-5-甲氧基-2-(喹啉-8-磺?；被?-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺 MS(ES)476(M+H)+實(shí)施例54(S)-4-氟-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺 MS(ES)464(M+H)+實(shí)施例55(S)-6-氯-2-(喹啉-8-磺?；被?-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺 MS(ES)480(M+H)+
實(shí)施例56(S)-6-氟-2-(喹啉-8-磺?；被?-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺 MS(ES)464(M+H)+實(shí)施例57(S)-3-氯-2-(喹啉-8-磺?；被?-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺 MS(ES)480(M+H)+實(shí)施例58(S)-5-氯-2-(喹啉-8-磺?；被?-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺 MS(ES)480(M+H)+
通過(guò)總方法6由相應(yīng)的前體1和α-環(huán)丙基芐基胺(前體3o)制備實(shí)施例59-60的標(biāo)題化合物實(shí)施例59N-(環(huán)丙基苯基甲基)-5-氟-2-(喹啉-8-磺?；被?苯甲酰胺 MS(ES)476(M+H)+實(shí)施例60N-(環(huán)丙基苯基甲基)-5-甲氧基-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)苯甲酰胺 MS(ES)488(M+H)+實(shí)施例61(R)-5-氟-2-(喹啉-8-磺?；被?-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺
該標(biāo)題化合物類(lèi)似于實(shí)施例52由(R)-苯基丙胺制備。
MS(ES)464(M+H)+通過(guò)總方法5由相應(yīng)的前體1和1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基胺(前體3r)制備實(shí)施例62-63的標(biāo)題化合物實(shí)施例62N-[1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基]-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺 MS(ES)450(M+H)+實(shí)施例635-氟-N-[1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基]-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)468(M+H)+通過(guò)總方法5由相應(yīng)的前體1和1-苯基丙-2-炔基胺(前體3s)制備實(shí)施例64-66的標(biāo)題化合物
實(shí)施例64N-(1-苯基丙-2-炔基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺 MS(ES)442(M+H)+實(shí)施例655-氟-N-(1-苯基丙-2-炔基)-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)460(M+H)+實(shí)施例665-甲氧基-N-(1-苯基丙-2-炔基)-2-(喹啉-8-磺?；被?-苯甲酰胺 MS(ES)472(M+H)+實(shí)施例67N-(1-苯基丙基)-2-(吡啶-2-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
a)吡啶-2-磺酰氯(類(lèi)似于J.Org.Chem.54，2，1989，389-393)。將60.4mmol的2-巰基吡啶溶于100ml鹽酸(20％)并冷卻至2-5℃。然后，向溶液中通入氯氣30分鐘，同時(shí)保持溫度不超過(guò)5℃。然后，再加入50ml水。將水相用乙醚萃取(3×100ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。收率4.52g(42％)。
b)通過(guò)總方法7，由100mg的(S)-2-氨基-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺和70mg的吡啶-2-磺酰氯，得到11mg的N-(1-苯基丙基)-2-(吡啶-2-磺酰基氨基)-苯甲酰胺，為白色固體。
MS(ES)396(M+H)+實(shí)施例685-甲氧基-N-(1-苯基丙基)-2-(吡啶-2-磺?；被?-苯甲酰胺 通過(guò)總方法7，由100mg(S)-2-氨基-5-甲氧基-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺和62mg吡啶-2-磺酰氯得到30mg標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS(ES)426(M+H)+
實(shí)施例695-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-磺?；被?-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺 a)6-甲基吡啶-3-磺酸(類(lèi)似于J.Amer.Chem.Soc.65，1943，2233-2236)。
在冰浴冷卻的同時(shí)，將0.1mol的2-甲基吡啶在10分鐘內(nèi)滴加到0.408mol發(fā)煙硫酸(20％的游離三氧化硫)中。然后，加入0.843mmol的硫酸汞，將此混合物在230℃下攪拌24小時(shí)。然后真空蒸餾除去硫酸。通過(guò)加入200ml乙腈使產(chǎn)物沉淀。將其抽濾，用少量乙腈洗滌并在100℃下干燥。收率8.16g(48％)。
b)6-甲基吡啶-3-磺酰氯(類(lèi)似于J.Org.Chem.54，2，1989，389-393) 將47.1mmol 6-甲基吡啶-3-磺酸和56.5mmol五氯化磷的混合物懸浮于80ml磷酰氯中，并在120℃下攪拌24小時(shí)。將此溶液真空濃縮，并在冷卻的同時(shí)小心地加入水。然后，用乙醚(3×100ml)萃取水相，干燥(硫酸鈉)并濃縮。收率0.6g(7％)。
c)通過(guò)總方法7，由445mg的(S)-2-氨基-5-甲氧基-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺和300mg的6-甲基吡啶-3-磺酰氯制得67mg的5-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-磺?；被?-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺，為白色固體。
MS(ES)440(M+H)+實(shí)施例705-甲基-N-[1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基]-2-(吡啶-2-磺酰基氨基)-苯甲酰胺 a)5-甲基-N-[1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基]-2-硝基苯甲酰胺將2g(10mmol)的2-硝基-5-甲基苯甲酰氯和1.39g(10mmol)的1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基胺(前體3r)一起與1.3ml DIPEA在20ml二氯甲烷中于室溫下反應(yīng)18小時(shí)。將混合物用二氯甲烷稀釋、洗滌，用硫酸鈉干燥并通過(guò)硅膠色譜純化。得到1.14g(3.8mmol)淡黃色固體。
b)2-氨基-5-甲基-N-[1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基]-苯甲酰胺將1.14g(3.8mmol)的5-甲基-N-[1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基]-2-硝基苯甲酰胺(見(jiàn)a)溶解于20ml甲醇中并用1g鈀碳(10％)在常壓、室溫下氫化。過(guò)濾并濃縮得到0.9g(3.3mmol)固體。
c)5-甲基-N-[1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基]-2-(吡啶-2-磺?；被?-苯甲酰胺將100mg(0.37mmol)2-氨基-5-甲基-N-[1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基]-苯甲酰胺(見(jiàn)b)和117mg(0.66mmol)2-吡啶磺酰氯鹽酸鹽溶于1ml吡啶中，
并在室溫下反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并通過(guò)制備型HPLC分離，凍干后得到三氟乙酸鹽形式的實(shí)施例70的化合物(61mg，0.12mmol)。
用類(lèi)似于上述實(shí)施例的方法，還獲得了下列化合物




權(quán)利要求
1.式I的化合物及其可藥用鹽， 其中R(1)是 或 A是-CnH2n-；n＝0、1、2、3、4或5；D是鍵或-O-；E是-CmH2m-；m＝0、1、2、3、4或5；R(8)是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或CpH2p-R(14)；p是0、1、2、3、4或5；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺?；图谆酋；被籖(9)是氫或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基；R(10)是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?；R(11)是具有3、4、5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，其中苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?；R(12)是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的鏈炔基、具有3、4、5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?；R(13)是CpH2p-R(14)；p是0、1、2、3、4或5；R(15)是具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R(2)是氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?；R(4)、R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺?；图谆酋；被?。
2.權(quán)利要求1所述的式I化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n是0、1、2或3；E是-CmH2m-；m是0、1、2或3；R(8)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基或CpH2p-R(14)；p是0、1、2或3；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺?；图谆酋；被?；R(9)是氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(10)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺?；图谆酋；被?；R(11)是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，其中苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺?；图谆酋；被?；R(2)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被籖(4)、R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺?；图谆酋；被?。
3.權(quán)利要求1或2所述的式I化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n是0或1；E是-CmH2m-；m是0或1；R(8)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基或CpH2p-R(14)；p是0或1；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?；R(9)是氫、甲基或乙基；R(10)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?；R(11)是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?；R(2)是氫、甲基或乙基；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?；R(4)、R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?。
4.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的式I化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n是0或1；E是-CmH2m-；m是0或1；R(8)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基或CpH2p-R(14)；p是0或1；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；蚣谆酋；?；R(9)是氫、甲基或乙基；R(10)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；蚣谆酋；?；R(11)是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；蚣谆酋；?；R(2)是氫；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；蚣谆酋；?；R(4)是氫、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基；R(5)是氫、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、COMe、OCF3、CN或OH；R(6)是氫、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基；R(7)是氫、F、Cl、CF3、甲基、乙基、甲氧基或OH。
5.權(quán)利要求1所述的式I化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n是0、1、2或3；D是鍵或-O-；E是-CmH2m-；m是0、1、2或3；R(8)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基或CpH2p-R(14)p是0、1、2或3；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺酰基和甲基磺?；被籖(9)是氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(11)是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被籖(12)是具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、具有1、2或3個(gè)碳原子的鏈炔基、具有3、4、5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被籖(2)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?；R(4)、R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?。
6.權(quán)利要求1和/或5所述的式I化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n是0或1；D是鍵或-O-；E是-CmH2m-；m是0或1；R(8)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基或CpH2p-R(14)p是0或1；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺?；图谆酋；被?；R(9)是氫、甲基或乙基；R(11)是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?；R(12)是具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、乙炔基、環(huán)丙基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺?；图谆酋；被?；R(2)是氫、甲基或乙基；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?；R(4)、R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?。
7.權(quán)利要求1、5和/或6所述的式I化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n是0或1；D是鍵或-O-；E是-CmH2m-；m是0或1；R(8)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基或CpH2p-R(14)p是0或1；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被籖(9)是氫、乙基或甲基；R(11)是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；图谆酋；?；R(12)是具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、乙炔基、環(huán)丙基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺?；被?；R(2)是氫；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基和甲基磺?；?；R(4)是氫、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基；R(5)是氫、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、COMe、OCF3、CN或OH；R(6)是氫、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基；R(7)是氫、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或OH。
8.權(quán)利要求1所述的式I化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 其中A是-CnH2n-；n＝0、1、2或3；D是鍵或-O-；E是-CmH2m-；m是0、1、2或3；R(9)是氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(10)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被籖(11)是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，其中苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺?；图谆酋；被?；R(13)是CpH2p-R(14)；p是0、1、2或3；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺酰基和甲基磺?；被?；R(2)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被籖(4)、R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺酰基和甲基磺?；被?br> 9.權(quán)利要求1和/或8所述的式I化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n是0或1D是鍵或-O-；E是-CmH2m-；m是0或1；R(9)是氫、甲基或乙基；R(10)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?；R(11)是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?；R(13)是CpH2p-R(14)；p是0或1；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺酰基和甲基磺?；被?；R(2)是氫、甲基或乙基；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺酰基和甲基磺?；被?；R(4)、R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?br> 10.權(quán)利要求1、8和/或9所述的式I化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n是0或1；D是鍵或-O-；E是-CmH2m-；m是0或1；R(9)是氫、甲基或乙基；R(10)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?；R(11)是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；图谆酋；?；R(13)是CpH2p-R(14)；p是0或1；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；图谆酋；籖(2)是氫；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；图谆酋；?；R(4)是氫、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基；R(5)是氫、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、COMe、OCF3、CN或OH；R(6)是氫、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或OH；R(7)是氫、F、Cl、CF3、甲基、乙基、甲氧基或OH。
11.權(quán)利要求1所述的式I化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n＝0、1、2或3R(8)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基或CpH2p-R(14)；p是0、1、2或3；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺酰基和甲基磺?；被籖(2)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺?；被?；R(4)、R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?；R(15)是具有3、4、5、6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
12.權(quán)利要求1和/或11所述的式I化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n是0或1；R(8)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基或CpH2p-R(14)；p是0或1；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺?；被?；R(2)是氫、甲基或乙基；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺?；图谆酋；被?；R(4)、R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺酰基和甲基磺?；被籖(15)是具有3、4、5、6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
13.權(quán)利要求1、11和/或12所述的式I化合物及其可藥用鹽，其中R(1)是 A是-CnH2n-；n是0或1；R(8)是氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基或CpH2p-R(14)；p是0或1；R(14)是苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；图谆酋；?；R(2)是氫；R(3)是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者被1或2個(gè)選自如下的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺?；蚣谆酋；?；R(4)是氫、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基；R(5)是氫、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、COMe、OCF3、CN或OH；R(6)是氫、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或OH；R(7)是氫、F、Cl、CF3、甲基、乙基、甲氧基或OH；R(15)是具有3、4、5、6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
14.用作藥物的權(quán)利要求1至13中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物及其生理可接受的鹽。
15.藥物制劑，其中含有有效量的至少一種如權(quán)利要求1至13中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其生理可接受的鹽作為活性成分，以及可藥用載體和添加劑，并且，如果適當(dāng)，其中還含有一種或多種其它藥學(xué)活性成分。
16.權(quán)利要求1至13中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其生理可接受的鹽在制備具有鉀離子通道阻斷作用以治療和預(yù)防由鉀離子通道介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求1至13中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其生理可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防可以通過(guò)延長(zhǎng)動(dòng)作電位而消除的心律失常的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求1至13中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其生理可接受的鹽在制備用于治療和預(yù)防折返性心律失常的藥物中的用途。
19.權(quán)利要求1至13中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其生理可接受的鹽在制備用于治療和預(yù)防室上性心律失常的藥物中的用途。
20.權(quán)利要求1至13中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其生理可接受的鹽在制備用于治療和預(yù)防心房纖顫或心房撲動(dòng)的藥物中的用途。
21.藥物制劑，其中含有有效量的至少一種如權(quán)利要求1至13中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其生理可接受的鹽和β-阻斷劑作為活性成分，并含有可藥用載體和添加劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R(1)－R(7)的定義如權(quán)利要求所述。所述化合物作用于Kv1.5－鉀離子通道并抑制人心臟心房中的鉀離子流，該離子流稱(chēng)為超快速激活延遲整流電流。結(jié)果，它們特別適于用作新的抗心律失?；钚晕镔|(zhì)，特別是用于治療和預(yù)防心房心律失常，例如，心房纖顫(AF)或心房撲動(dòng)。
文檔編號(hào)A61K31/4245GK1529695SQ02811850
公開(kāi)日2004年9月15日 申請(qǐng)日期2002年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月12日
發(fā)明者J·布倫德?tīng)? T·伯梅, S·波伊克特, H-W·克勒曼, J 布倫德?tīng)? 死章, 量頌 申請(qǐng)人:安萬(wàn)特醫(yī)藥德國(guó)有限公司