專利名稱：D₂拮抗劑及其合成方法和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作抗惡心藥物的新的多巴胺％和03拮抗劑。該化合物為在N1，N3或NS位置被本申請(qǐng)?jiān)敿?xì)討論的各種不同的取代基取代的1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸烷-4-酮。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)方面為式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，
權(quán)利要求
1.一種通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1為 在3位置被一個(gè)或兩個(gè)選自甲基或氟的成分任選地取代的(2-氧二氫吲哚-1-基)(C2-C4 燒基)， (3-螺環(huán)丙燒-(2-氧二氫n引哚-1-基))(C2-C4燒基)， (2-氧二氫n引哚-3-基)(C2-C4燒基)，或 在苯環(huán)的4位置被齒素任選地取代的1-苯基-1-氧-(C2-C6燒基)。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R3為式A，C，D或F并且Rltl為H。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R3為式A或D。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R2為苯基或環(huán)己基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中，R2為環(huán)己基。
7.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中，R2為苯基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1為在3位置被一個(gè)或兩個(gè)選自甲基或氟的成分任選地取代的(2-氧二氫吲哚-1-基)丙基，(3-螺環(huán)丙烷-(2-氧二氫吲哚-1-基))丙基，(2-氧二氫吲哚-3-基)丙基，或在苯環(huán)的4位置被鹵素任選地取代的1-苯基-1-氧-丙基。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中， R1為在3位置被一個(gè)或兩個(gè)選自甲基或氟的成分任選地取代的(2-氧二氫吲哚_1_基)丙基，(3-螺環(huán)丙燒-(2-氧二氫n引哚-1-基))丙基，(2-氧二氫n引哚-3-基)丙基，或在苯環(huán)的4位置被鹵素任選地取代的1-苯基-1-氧-丙基， R2為苯基或環(huán)己基，以及 R3為式A，C，D或F并且R10為H。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中，&為(2-氧二氫吲哚-1-基)丙基，并且，R2為環(huán)己基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R3為式A。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物選自下列化合物 3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2，3- 二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)_1_ 苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
13.一種組合物，所述組合物含有權(quán)利要求1所述的化合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
14.一種治療患有響應(yīng)D2或D3拮抗劑活性的病癥的人類患者的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1所述的化合物給藥于需要這種治療的患者。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，聯(lián)合給藥胃腸促動(dòng)力藥。
16.如權(quán)利要求15所述的方法,其中，所述胃腸促動(dòng)力藥為普盧卡必利,naronapride,西沙比利，莫沙必利，維司曲格或替加色羅。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述病癥選自胃輕癱，胃潴留，腸易激綜合癥，功能性消化不良，胃食管返流疾病，胃灼熱，便秘，手術(shù)后腸閉塞，阿片類物質(zhì)誘導(dǎo)的腸閉塞，內(nèi)臟過(guò)敏癥，餐后窘迫綜合癥，手術(shù)后惡心和嘔吐，化療誘導(dǎo)的惡心和嘔吐，周期性嘔吐綜合癥，胃炎，腸胃炎誘導(dǎo)的惡心和嘔吐，妊娠劇吐，與偏頭痛有關(guān)的惡心，特發(fā)性惡心和嘔吐，慢性特發(fā)性惡心和嘔吐，功能性膽囊疾病，功能性O(shè)ddi膽道括約肌障礙，以及功能性O(shè)ddi胰腺括約肌障礙，痢疾，胃節(jié)律紊亂，消化不良，上腹部飽脹(心下痞滿)，早飽，腹脹，餐后腹脹，腹痛，上腹部痛(綜合癥)，藥物依賴性，反胃和對(duì)胃腸道蠕動(dòng)的高血糖抑制活動(dòng)。
18.一種治療疼痛的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1所述的化合物與阿片類鎮(zhèn)痛藥一同給藥于需要這種治療的患者。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述阿片類鎮(zhèn)痛藥選自嗎啡，芬太奴，反胺苯環(huán)醇，舒芬太尼，阿芬他尼，雷米芬太尼，卡芬太尼和洛芬太尼。
全文摘要
本發(fā)明提供D2或D3拮抗劑化合物和通式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體的藥物組合物，其中，R1，R2和R3是如本文所定義的。本發(fā)明還包括制備本發(fā)明的化合物的方法以及由本發(fā)明的化合物治療由多巴胺D2或D3受體介導(dǎo)的疾病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/438GK103052636SQ201180037718
公開(kāi)日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2011年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月18日
發(fā)明者加里·W·呂爾, 阿拉蒂·孫達(dá)拉姆, 普利亞達(dá)希尼·賈尚卡爾, 菲利普·W·佩恩, 帕斯卡爾·德魯茲格拉 申請(qǐng)人:阿爾托斯治療有限責(zé)任公司