專利名稱：長(zhǎng)春西汀在制備抗血管生成類藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是長(zhǎng)春西汀在制備抗血管生成類藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
血管生成(angiogenesis)與人類多種重大疾病高度相關(guān)，如惡性腫瘤，老年視黃斑變性(Age-related macular degeneration, AMD)，動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis),風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis),糖尿病視網(wǎng)膜變性(Diabetic retinopathy)以及腫瘤轉(zhuǎn)移(Tumor metastasis)等[1]。隨著中國(guó)人口老齡化逐漸加劇，目前這些重大疾病已嚴(yán)重危害我國(guó)人民群眾的生命健康。
1971年,哈佛大學(xué)Judah Folkman教授首次提出抗腫瘤血管療法,他認(rèn)為實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散依賴于腫瘤內(nèi)新血管的形成，并通過新生血管獲取養(yǎng)分；新血管的形成和生長(zhǎng)，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[2_4]。經(jīng)過40年大量的基礎(chǔ)理論研究，目前基于這一療法，已有多個(gè)重磅專利新藥上市，如羅氏的Bevacizumab (商品名Avastin, 2010年全球銷售額 67億美元)，拜耳的Sorafenib (商品名Nexavar, 2010年全球銷售額9. 94億美元)，輝瑞的Sunitinib (商品名Sutent, 2010年全球銷售額10. 7億美元)[卜6]。但這些藥物價(jià)格十分昂貴，均為外企醫(yī)藥巨頭壟斷。國(guó)內(nèi)目前只有I支真正意義的抗腫瘤血管生成藥物通過SFDA批準(zhǔn)上市(恩度，先聲藥業(yè)，2005年上市)m，但年銷售額很少(2010年銷售額僅 2. 5億人民幣)，尚無(wú)法參與全球競(jìng)爭(zhēng)。其次，由于恩度(重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液， Recombinant Human Endostatin Injection)為大分子蛋白質(zhì)類藥物,生產(chǎn)這類高純度安全制劑需要很高的技術(shù)門檻，而且此類型的藥物在體內(nèi)的半衰期較短，從而限制了這些活性蛋白的臨床應(yīng)用[7]。
老年視黃斑變性(Age-relatedmacular degeneration,簡(jiǎn)稱 AMD)是一種累及眼底視網(wǎng)膜黃斑區(qū)的變性眼疾。它因年齡增長(zhǎng)而產(chǎn)生黃斑區(qū)變性，可引起中心視力急劇下降。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界超過3000萬(wàn)人罹患此病。黃斑變性分為干性和濕性兩種。濕性老年視黃斑變性主要因?yàn)槊}絡(luò)膜血管異常生成，新生的無(wú)效微血管出現(xiàn)滲漏，血管滲漏的液體進(jìn)而破壞黃斑，導(dǎo)致中心視力顯著下降，影響生活質(zhì)量，甚至變盲。濕性老年視黃斑變性(AMD)已經(jīng)成為65歲以上老年人失明的罪魁禍?zhǔn)譡8_9]。
治療濕性AMD的方法主要有光 動(dòng)力療法和抗血管藥物療法I9]。光動(dòng)力療法主要通過靜脈注入光敏藥物，繼而采用特定波長(zhǎng)的非熱能激光照射脈絡(luò)膜新生血管病灶，將光敏藥物活化。用光動(dòng)力療法治療濕性AMD，只能穩(wěn)定或降低濕性AMD視力下降的風(fēng)險(xiǎn)，并非對(duì)因治療，不能阻止復(fù)發(fā)的可能。一般需要多次治療。而且治療后要避光48小時(shí)，以免發(fā)生光敏反應(yīng)，造成皮膚灼傷，因此，給患者帶來(lái)很多痛苦。目前治療濕性AMD，已上市的藥物主要有輝瑞的哌加他尼鈉(Pegaptanib,商品名Macugen),諾華的蘭尼單抗(Ranibizumab, 商品名Lucentis),拜耳的艾力亞(VEGF_Trap_eye,商品名Eylea),這些藥物的價(jià)格非常昂貴，一般需要每月經(jīng)玻璃體內(nèi)注射給藥，這種冗長(zhǎng)的給藥過程很難被患者接受。因此，開發(fā)新型廉價(jià)的滴眼液來(lái)治療老年黃斑變性是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。
綜上所述，在小分子化合物中尋求新的血管生成抑制劑來(lái)有效治療上述疾病已成為研發(fā)熱點(diǎn)，開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的專利靶向抗血管生成小分子藥物迫在眉睫。
長(zhǎng)春西汀，英文通用名Vinpocetine(Calan);別名Ethyl (3alpha, 16alph a)-eburnamenine-14-carboxylate ;中文名稱長(zhǎng)春西?。环肿恿?50. 46。長(zhǎng)春西汀 (Vinpocetine,商品名長(zhǎng)貴青)是從長(zhǎng)春花(Vinca minor)中得到的一種天然藥物,屬Π引哚類生物堿[1°]。長(zhǎng)春花是常見的類似藤本的長(zhǎng)綠地植物，分布于中南歐等地區(qū)，作為藥用植物已有近2000年的應(yīng)用歷史，民間用于振作精神、恢復(fù)疲勞，特別是衰老有關(guān)的同類癥狀， 也用作收斂劑等。長(zhǎng)春西汀首先由匈牙利Gedeon Richter公司于1978年開發(fā)成功,后授權(quán)世界上多家制藥公司生產(chǎn)。該藥在許多國(guó)家廣泛用于認(rèn)知障礙的臨床治療，包括中風(fēng)、老年性癡呆和記憶失調(diào)[11]。最近的研究報(bào)道，長(zhǎng)春西汀能夠抑制血管平滑肌細(xì)胞的增值和遷移[12]。
長(zhǎng)春西汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下尚未見長(zhǎng)春西汀抗血管相關(guān)專利報(bào)道。本發(fā)明首次利用斑馬魚活體血管生成 (angiogenesis)模型進(jìn)行體內(nèi)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí),長(zhǎng)春西汀能夠顯著抑制斑馬魚血管生成。
權(quán)利要求
1.長(zhǎng)春西汀在制備抗血管生成類藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為口服給藥劑型、注射給藥劑型、粘膜給藥劑型或經(jīng)皮給藥劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、注射液、貼劑或凝膠劑形式。
4.長(zhǎng)春西汀在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的長(zhǎng)春西汀通過抑制腫瘤內(nèi)新血管的生成來(lái)預(yù)防或治療腫瘤。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、注射液、貼劑或凝膠劑形式。
7.長(zhǎng)春西汀在制備抗?jié)裥岳夏暌朁S斑變性藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的長(zhǎng)春西汀通過抑制脈絡(luò)膜血管異常增生來(lái)預(yù)防或治療濕性老年視黃斑變性。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、注射液、貼劑或凝膠劑形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及長(zhǎng)春西汀在制備抗血管生成類藥物中的應(yīng)用。至今尚未見有關(guān)于長(zhǎng)春西汀抗血管生成活性的相關(guān)報(bào)道。本發(fā)明提供長(zhǎng)春西汀在制備抗血管生成類藥物、抗腫瘤藥物及抗?jié)裥岳夏暌朁S斑變性藥物中的應(yīng)用。利用斑馬魚血管生成模型進(jìn)行體內(nèi)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，長(zhǎng)春西汀能夠顯著抑制斑馬魚血管生成、顯著抑制移植的人類癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及對(duì)濕性老年視黃斑變性具有治療作用。因此，長(zhǎng)春西汀可以用于抗血管生成類、抗腫瘤作用或濕性老年視黃斑變性藥物的制備。
文檔編號(hào)A61P27/02GK103040823SQ20131002285
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2013年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月22日
發(fā)明者李春?jiǎn)? 吳轉(zhuǎn)斌, 朱曉宇, 朱鳳 申請(qǐng)人:杭州雷索藥業(yè)有限公司