專利名稱：在癌癥的治療中使用的考布他汀類似物的制作方法
在癌癥的治療中使用的考布他汀類似物 本發(fā)明涉及特定的考布他汀(combretastatin)類似物,特別是本文所定義的式的化合物，和包括所述化合物的藥物組合物，以及它們的醫(yī)療用途，特別是在包括多藥耐藥癌癥在內的癌癥的治療和預防中的醫(yī)療用途。癌癥的化學治療一般受顯示出對一系列化學抗腫瘤劑耐受性(固有的或經(jīng)重復施用獲得的)的惡性腫瘤的高發(fā)病率的限制。目前，沒有臨床上確立的能夠克服這種所謂的多藥耐藥性的化學治療劑。此類情況的替代治療也是不可獲得的。血管毒性的(angiotoxic)、天然存在的先導化合物考布他汀A_4(CA_4)的水溶性磷酸鹽前體藥物已進入針對多種不可治愈的癌癥疾病的臨床II期和III期試驗。
權利要求
1.一種式(I)的化合物
2.如權利要求I所述的化合物，其中R1選自-Cl、-Br、或-NH2。
3.如權利要求I或2所述的化合物，其中R2選自氫、鹵素、-0H、或-NH2。
4.如權利要求I至3中任一項所述的化合物，其中R3選自-0-CH3、-O-CH2-CH3^或-N(CH3)215
5.如權利要求I至4中任一項所述的化合物，其中R3選自-O-CH3或-N(CH3)2。
6.如權利要求I或2所述的化合物，其中R2和R3共同形成基團-C(Cl) =CH-N(CH3)-。
7.如權利要求I至6中任一項所述的化合物，其中X選自0和N(CH3)。
8.如權利要求I所述的化合物，其中所述化合物選自I-甲基-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-咪唑、I-甲基-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-咪唑、I-甲基-5-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-4-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-咪唑或I-甲基-5-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-4- (3-溴-4，5- 二甲氧基苯基)-咪唑，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、或前體藥物。
9.如權利要求I所述的化合物，其中所述化合物選自I-甲基-4-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-乙氧基苯基)_咪唑或I-甲基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-乙氧基苯基)_咪唑，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、或前體藥物。
10.如權利要求I所述的化合物，其中所述化合物選自I-甲基-4-(3-氨基-4，5-二甲氧基苯基)-5-(N-甲基-3-氯吲哚-5-基)-咪唑、I-甲基-4-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-5-(N-甲基-3-氯吲哚-5-基)-咪唑或I-甲基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-5- (N-甲基-3-氯吲哚-5-基)-咪唑，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、或前體藥物。
11.一種藥物組合物,所述藥物組合物包含權利要求I至10中任一項所述的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
12.如權利要求I至10中任一項所述的化合物或權利要求11所述的藥物組合物,其用于治療或預防癌癥。
13.一種治療或預防癌癥的方法，包括向有此需要的受治療者施用權利要求I至10中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、或前體藥物。
14.如權利要求12所述的化合物、權利要求12所述的藥物組合物或權利要求13所述的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、泌尿生殖系癌、肺癌、胃腸癌、表皮樣癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、成神經(jīng)細胞瘤、頭和/或頸癌、膀胱癌、腎癌、腦癌、白血病或淋巴瘤。
15.如權利要求12或14所述的化合物、權利要求12或14所述的藥物組合物或權利要求13或14所述的方法，其中所述癌癥是多藥耐藥癌癥。
16.如權利要求12、14或15所述的化合物、權利要求12、14或15所述的藥物組合物或權利要求13、14或15所述的方法，其中所述癌癥是對考布他汀A-4和/或順鉬耐受的。
17.如權利要求12、14、15或16中任一項所述的化合物、權利要求12、14、15或16中任一項所述的藥物組合物或權利要求13至16中任一項所述方法，由此所述化合物或藥物組合物將與抗增殖藥物、抗癌藥物、細胞穩(wěn)定藥、細胞毒藥物和/或放射治療聯(lián)合施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及特定的考布他汀類似物，特別是本文所描述和定義的式(I)的化合物，和包括所述化合物的藥物組合物，以及它們的醫(yī)療用途，特別是在包括多藥耐藥癌癥在內的癌癥的治療和預防中的醫(yī)療用途。
文檔編號A61K31/42GK102985410SQ201180033235
公開日2013年3月20日 申請日期2011年5月5日 優(yōu)先權日2010年5月5日
發(fā)明者瑞納·朔貝特, 伯恩哈德·比爾扎克, 托馬斯·穆勒 申請人:拜羅伊特大學, 哈雷-維滕貝格馬丁-路德大學