專利名稱：抗肝纖維化或肝硬化的醫(yī)藥組合物及保健食品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明系關(guān)于山酮衍生物Uanthone derivatives)用于預(yù)防或治療肝纖維化、肝硬化及肝炎之用途，特別是關(guān)于山竹素(mangostin)用于治療或預(yù)防肝纖維化、肝硬化及肝炎之用途。
背景技術(shù)：
肝炎是指肝細(xì)胞損傷發(fā)炎，通常由濾過性病毒、酒精及藥物所引起。常見的肝炎為病毒造成的病毒性肝炎，根據(jù)病毒種類可分為A、B、C、D型等肝炎。當(dāng)病毒進(jìn)入人體后，對肝細(xì)胞造成程度不一的損害時(shí)，表現(xiàn)出的癥狀稱為急性肝炎。急性肝炎通常在一至兩個(gè)月內(nèi)痊愈，但如果未完全痊愈而持續(xù)肝炎的癥狀超過六個(gè)月以上，則轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿窝?。慢性肝炎可包括肝纖維化及肝硬化等癥狀。肝纖維化是指肝臟纖維性結(jié)締組織異常增生，被認(rèn)為是在肝臟組織修復(fù)吋，肝細(xì)胞死亡(necrosis)與肝臟再生之間的平衡受到破壞，造成細(xì)胞外基質(zhì)(例如膠原蛋白)過度沉積的結(jié)果。引發(fā)肝細(xì)胞死亡的因素包括外在因素，例如病毒、酒精，或內(nèi)在因素，例如自體免疫異常。從細(xì)胞層面來看，肝細(xì)胞的疾病及死亡會(huì)活化庫弗氏細(xì)胞(Kupffer's cell)、 內(nèi)皮細(xì)胞等，使TNF-α ,TNF-β、PDGF被釋放出來。這些細(xì)胞激素被認(rèn)為會(huì)進(jìn)ー步活化肝臟星狀細(xì)胞O^patic stellate cells)，引發(fā)細(xì)胞生長及膠原蛋白的合成，進(jìn)而造成肝纖維化。肝纖維化是慢性肝炎發(fā)展成肝硬化的一種持續(xù)性病理變化，通常在肝硬化初期被發(fā)現(xiàn)。肝纖維化初期具有一定的可逆性，在造成病因的刺激停止后，增生的膠原纖維可以逐漸被再吸收，使肝臟結(jié)構(gòu)部分恢復(fù)正常。但若造成病因的因素持續(xù)存在，則肝臟結(jié)締組織逐漸纖維化，使肝臟的正常結(jié)構(gòu)遭到破壞，逐步發(fā)展為肝硬化。因此，早期發(fā)現(xiàn)及早期治療，在肝纖維化的治療上可達(dá)到極高的復(fù)原效果。而且如果可抑制或控制肝纖維化的發(fā)生或發(fā)展，預(yù)期可同樣地預(yù)防或治療肝硬化癥狀。美國專利案US 7，094，797B2揭露ー種臟器纖維化之抑制劑，包括以組氨酸 (histidine)及/或半胱氨酸(cysteine)為活性成分，半胱氨酸(cysteine)與組氨酸 (histidine)的比例為 1 0. 1 10。再者，美國專利案US 7，54，437B2揭露ー種治療纖維化的方法，包括施用哺乳類動(dòng)物zvegf-3拮抗劑作為有效成分，zvegf-3拮抗劑為專一性連接zvegf-3 ニ元蛋白之單株抗體，包括抗-zvegf-3抗體、連接zvegf-3變異體多勝肽的受體等。又，美國專利案US 7，078，045B2揭露ー種治療及預(yù)防肝纖維化及肝硬化之醫(yī)藥組合物，以 5-(2-吡井基)-4-甲基-1，2-ニ硫醇-3-硫酮(5-(2-pyrazinyl)-4-methyl-l, 2-dithol-3-thione ；oltipraz)及 ニ 甲基-4，4，- ニ甲氧基-5，6，5，，6，- ニ 亞甲基ニ 氧ニ苯基-2，2，- ニ 羧酸酯(dimethyl-4，4，-dimethoxy-5，6，5，，6，-dimethylene dioxybiphenyl-2，2，-dicarboxylate ;DDB)重量比為 5 1 1 5 作為主要成份。本發(fā)明基于對肝炎及肝纖維化的治療以及對肝硬化的預(yù)防，發(fā)展出以萃取自天然植物所得之化合物，測試其對肝炎、肝纖維化及肝硬化的影響，遂完成本案發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本案一實(shí)施例系提供ー種抗肝炎之醫(yī)藥組合物，包括一活性成分為山酮衍生物 Uanthone derivatives)及醫(yī)藥上可容本案另ー實(shí)施例，系提供ー種抗肝炎之保健食品，包括一活性成分為山酮衍生物 Uanthone derivatives)及醫(yī)藥上可本案再一實(shí)施例系提供一種治療肝纖維化之醫(yī)藥組合物，包括一活性成分為山酮衍生物(xanthone derivatives)及醫(yī)藥上可容許載體。本案另ー實(shí)施例系提供一種抗肝纖維化之保健食品，包括一活性成分為山酮衍生 (xanthone derivatives)及可^^午本案再一實(shí)施例系提供一種預(yù)防肝硬化之醫(yī)藥組合物，包括一活性成分為山酮衍 L (xanthone derivatives) RM.M<>本案更ー實(shí)施例系提供一種預(yù)防肝硬化之保健食品，包括一活性成分為山酮衍生 (xanthone derivatives)及可^^午本案還提供山酮衍生物Uanthone derivatives)在制備抗肝炎之醫(yī)藥組合物中的用途，所述抗肝炎之醫(yī)藥組合物包括一活性成分為山酮衍生物Uanthone derivatives) 及醫(yī)藥上可容許載體。本案還提供山酮衍生物Uanthone derivatives)在制備治療肝纖維化之醫(yī)藥組合物中的用途，所述治療肝纖維化之醫(yī)藥組合物包括一活性成分為山酮衍生物Uanthone derivatives)及醫(yī)藥上可容許載體。本案還提供山酮衍生物Uanthone derivatives)在制備預(yù)防肝硬化之醫(yī)藥組合物中的用途，所述預(yù)防肝硬化之醫(yī)藥組合物包括一活性成分為山酮衍生物Uanthone derivatives)及醫(yī)藥上可容許載體。


第1圖顯示對CCl4誘發(fā)的肝纖維化動(dòng)物模式施用各試驗(yàn)組后的血清中AST值。第2圖顯示對CCl4誘發(fā)的肝纖維化動(dòng)物模式施用各試驗(yàn)組后的血清中ALT值。第3圖顯示對CCl4誘發(fā)的肝纖維化動(dòng)物模式施用各試驗(yàn)組后的血清中AST/ALT比值。第4圖顯示對CCl4誘發(fā)的肝纖維化動(dòng)物模式施用各試驗(yàn)組后的肝纖維化程度 ^scoring)。第5圖顯示施用載體及山竹素(實(shí)驗(yàn)組)之TAA誘發(fā)的急性肝炎動(dòng)物模式中的血清中AST值。第6圖顯示施用載體及山竹素之TAA誘發(fā)的急性肝炎動(dòng)物模式中的血清中ALT值。
第7圖顯示施用載體及山竹素之TAA誘發(fā)的急性肝炎動(dòng)物模式中的血清中AST/ ALT比值。第8圖顯示施用載體及山竹素之TAA誘發(fā)的急性肝炎動(dòng)物模式中的血清中AST增加的倍數(shù)。第9圖顯示施用載體及山竹素之TAA誘發(fā)的急性肝炎動(dòng)物模式中的血清中ALT增加的倍數(shù)。
具體實(shí)施例方式本案所述之“山酮衍生物”意謂具有C13H8O2為主結(jié)構(gòu)之化合物，可萃取自山竹 (Garcinia Mangostana L.)植物體的萃取物，其包含如下式(1)之山竹素(mangostin)。
HO〇or2 π)[R1與も可相同或相異，分別為H或C1-C6烷基。]山竹已被研究應(yīng)用于乳癌的預(yù)防及治療(Moongkarndi P. , et al, Antiproliferation, antioxidation ana mauction οι apoptosis Dy Garcinia mangostana(mangosteen)on SKBR3 human breast cancer cell line, J. Ethnopharmaco 1. 2004,90 (1) : 161-6)、抗過敏藥物(Nakatani K.，et al.，Inhibitions οι histamine release and prostaglandin E2 synxnesιs by mangosteen, a Thai medicinal plant, Bio Pharm Bull, 2002 (9) :1137-41.)、及肌肉相關(guān)疾病 (W02007/128465)等領(lǐng)域，亦開發(fā)作為日常生活的營養(yǎng)補(bǔ)充劑(W02006/060578)及化妝品 (W0 2007/002666)等。近年來尚有將山竹的果皮萃取物用于預(yù)防及治療異位性皮膚炎的研究(臺(tái)灣專利申請公開案第201000113號(hào))以及將山竹果實(shí)或植株萃取物作為保健組成物，用以改善整體健康狀況(US2009/0062378A1)之報(bào)導(dǎo)。Matsumoto等人亦研究由山竹果皮中純化出α-山竹素(mangostin)、β-山竹素、Y-山竹素、及甲基-山竹素，并研究該化合物對細(xì)胞周期各階段的抑制作用，顯示該化合物具有抗細(xì)胞增殖效果及抗腫瘤效應(yīng)(Matsumoto K.，et al.，Xanthones induce ceil—cycie arrest and apoptosis in human colon cancer DLD-I cells, Bioorg. Mea. Chem. 2005，13，6064-6069.)。本案所述之山竹萃取物系選用山竹果皮干燥物，經(jīng)有機(jī)溶液萃取。該有機(jī)溶液例如C1-C12醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、2-丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、 癸醇、十一醇或十二醇等；或者芳香烴類，例如苯、甲苯或ニ甲苯，但沒有特別限制。本發(fā)明之一實(shí)施例中使用乙醇水溶液萃取。乙醇水溶液的濃度可為10 90%，或?yàn)?0 80%， 亦可為50 75%。本案ー實(shí)施例，使用加熱約80 85°C的乙醇水溶液萃取。另ー實(shí)施例中，在有機(jī)溶液溶液萃取之前，山竹的干燥物可先經(jīng)由等重量的熱水處理，事先除去山竹中具有的顏色、黏性、吸濕等雜質(zhì)。熱水的溫度可為約90°C以上，亦可介于95°C 100°C的范圍。經(jīng)過干燥、濃縮之后，從上述的萃取溶液可獲得粗結(jié)晶。根據(jù)上述萃取方法，可重復(fù)數(shù)回，獲得較精純的萃取物或結(jié)晶物。將山竹萃取物經(jīng)硅膠管柱層析法(silicon chromatography)之后，以高速液相層折法(HPLC)分析，可獲得如下所示之式(I)化合物
權(quán)利要求
1.山酮衍生物Uanthonederivatives)在制備抗肝炎之醫(yī)藥組合物中的用途，所述抗肝炎之醫(yī)藥組合物包括一活性成分為山酮衍生物Uanthone derivatives)及醫(yī)藥上可容許載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中該山酮衍生物包括山竹素(mangostin)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中該山竹素包括α-山竹素、β-山竹素、γ山竹素、或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的用途，其中該肝炎包括急性肝炎及慢性肝炎。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中該急性肝炎包括病毒性肝炎、酒精性肝炎或藥物性肝炎。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中該慢性肝炎包括肝纖維化或肝硬化。
7.ー種抗肝炎之保健食品，包括一活性成分為山酮衍生物Uanthone derivatives) 及可容許的載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的抗肝炎之保健食品，其中該山酮衍生物包括山竹素Unangostinノ 0
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的抗肝炎之保健食品，其中該山竹素包括α-山竹素、山竹素、Y山竹素、或其組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9中任ー項(xiàng)所述的抗肝炎之保健食品，其中該肝炎包括急性肝炎及慢性肝炎。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的抗肝炎之保健食品，其中該急性肝炎包括病毒性肝炎、酒精性肝炎或藥物性肝炎。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的抗肝炎之保健食品，其中該慢性肝炎包括肝纖維化或肝硬化。
13.山酮衍生物Uanthonederivatives)在制備治療肝纖維化之醫(yī)藥組合物中的用途，所述治療肝纖維化之醫(yī)藥組合物包括一活性成分為山酮衍生物Uanthone derivatives)及醫(yī)藥上可容許載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中該山酮衍生物包括山竹素(mangostin)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中該山竹素包括α-山竹素、β-山竹素、Y山竹素、或其組合。
16.一種抗肝纖維化之保健食品，包括一活性成分為山酮衍生物Uanthone derivatives)及可容許的載體。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的抗肝纖維化之保健食品，其中該山酮衍生物包括山竹素Unangostinノ 0
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的抗肝纖維化之保健食品，其中該山竹素包括α-山竹素、 β-山竹素、Y山竹素、或其組合。
19.山酮衍生物Uanthonederivatives)在制備預(yù)防肝硬化之醫(yī)藥組合物中的用途， 所述預(yù)防肝硬化之醫(yī)藥組合物包括一活性成分為山酮衍生物Uanthone derivatives)及醫(yī)藥上可容許載體。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途，其中該山酮衍生物包括山竹素(mangostin)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的用途，其中該山竹素包括α-山竹素、山竹素、Y山竹素、或其組合。
22.一種預(yù)防肝硬化之保健食品，包括一活性成分為山酮衍生物Uanthone derivatives)及可容許的載體。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的預(yù)防肝硬化之保健食品，其中該山酮衍生物包括山竹素 Unangostin)。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的預(yù)防肝硬化之保健食品，其中該山竹素包括α-山竹素、 β-山竹素、 山竹素、或其組合。
全文摘要
本發(fā)明提供一種抗肝纖維化、抗肝硬化及抗肝炎之醫(yī)藥組合物及保健食品，包括一活性成分為山酮衍生物(xanthone derivatives)及可容許的載體。
文檔編號(hào)A61P1/16GK102552237SQ201110254448
公開日2012年7月11日 申請日期2011年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月22日
發(fā)明者李連滋, 林孟男, 石英珠, 飯沼宗和 申請人:財(cái)團(tuán)法人工業(yè)技術(shù)研究院