專利名稱：一種經(jīng)皮滲透給藥的維甲酸類藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的說(shuō)是涉及一種經(jīng)皮滲透給藥的維甲酸類藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
維甲酸類藥物是一大類化學(xué)結(jié)構(gòu)與維生素A相類似的化合物，20世紀(jì)20年代，人們發(fā)現(xiàn)維生素A (視黃醇)在正常上皮細(xì)胞的增殖和分化中起著重要的作用，對(duì)正常上皮的形成、發(fā)育及維持起著不可替代的作用，Karrer等于1931年測(cè)出了維生素A的結(jié)構(gòu)式，1943 年首次人工合成了維生素A，之后人們先后合成了維A酸、T異維A酸。1960年德國(guó)皮膚家 Stuttgen開(kāi)始將維甲酸類藥物外用于各種角化不良及角化過(guò)度性皮膚病，并取得成功。然而，在治療這些疾病時(shí)維甲酸類藥物的治療劑量接近它的中毒劑量，從而嚴(yán)重限制了維甲酸類藥物的臨床應(yīng)用。為了獲取高效低毒的化合物，人們對(duì)維生素A的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改造，，產(chǎn)生了 1500余種與維生素A的結(jié)構(gòu)類似物，統(tǒng)稱為“Retinoids”。目前人工合成維甲酸類藥物已達(dá)2500余種，對(duì)痤皰、銀屑病、多種角化異常性皮膚病等約120余種皮膚病治療有效，被廣泛用于治療各種角化異常性皮膚病、光老化性皮膚病以及多種皮膚腫瘤，并取得了較好的治療效果。因此，維甲酸在皮膚科的臨床應(yīng)用被稱為皮膚科治療學(xué)的“第三個(gè)里程碑”。目前維甲酸類藥物按其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同可分為三類第一代包括維甲酸 (tretinoin)、異維甲酸(isotertinoin)、維胺酯(viatninati)等，主要應(yīng)用于痤瘡、銀屑病、魚(yú)鱗病等的治療；第二代包括阿維A酯(etretinate)、阿維A(aCitretin)等，主要應(yīng)用于毛囊角化癥、毛發(fā)紅糠疹、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病、魚(yú)鱗病等的治療；第三代包括芳香維甲酸(arotinoid)、芳香維甲酸乙酯(aroti2noid ethylester)、甲磺基芳香維甲酸 (arotinoid methylsulfone)、他扎羅汀(tazarotene)、阿達(dá)中白林(adapalene)等，對(duì)瘦疫、 銀屑病、魚(yú)鱗病、毛囊角化癥、角化棘皮瘤、SCC、T淋巴細(xì)胞癌、扁平苔蘚等疾病的治療效果較好。然而，維甲酸類化合物絕大多數(shù)不溶于水，如阿達(dá)帕林幾乎不溶于水，微溶于乙醇，屬于水難溶且油難溶的藥物。目前市售維甲酸類原料藥粒徑在100 μ m 200 μ m之間， 粒徑范圍廣，由于其較強(qiáng)的疏水性，難以找到安全且溶解效果好的溶劑將其溶解，因此制備成混懸凝膠后，藥物顆粒大小的不均勻。人體皮膚允許藥物通過(guò)的通道主要是角質(zhì)層細(xì)胞以及細(xì)胞間隙的毛囊皮脂腺等，外用制劑中生理活性的藥物顆粒粒度大小極大地影響著藥物進(jìn)入皮膚的速度和程度。藥物顆粒大小的不均勻性易導(dǎo)致藥效的不均勻，易使面部或其它病灶部位局部濃度過(guò)高而引發(fā)脫皮、紅腫、刺痛及各種過(guò)敏反應(yīng)。同時(shí)由于藥物顆粒中的大顆粒難以透過(guò)皮膚角質(zhì)層或角質(zhì)層脂質(zhì)間隙，造成藥效較差。而且顆粒大小不均勻，涂抹時(shí)有一定顆粒感，某種程度上影響了患者的順應(yīng)性。此外，在貯存過(guò)程中易出現(xiàn)顆粒聚集長(zhǎng)大，產(chǎn)生超過(guò)藥典所規(guī)定180 μ m的現(xiàn)象。乳膏同樣存在上述問(wèn)題且膚感油膩，不易洗除，甚至阻塞毛孔。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明目的是提供一種藥物顆粒大小均勻、適于透過(guò)人體皮膚滲透、具有良好皮膚涂抹感覺(jué)的經(jīng)皮滲透給藥的維甲酸類藥物組合物。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種經(jīng)皮滲透給藥的維甲酸類藥物組合物，包括(1)藥學(xué)上可接受形式的含量為總重量的0. 0001 20%的維甲酸類化合物；(2)藥學(xué)可接受的膠凝劑；(3)至少一種潤(rùn)濕劑；(4)至少一種表面活性劑；(5)至少一種金屬離子螯合劑；(6)至少一種防腐劑；(7)pH 調(diào)節(jié)劑；(8) /K。本發(fā)明所述經(jīng)皮滲透給藥的維甲酸類藥物組合物包括維甲酸類化合物、膠凝劑、 潤(rùn)濕劑、表面活性劑、金屬離子螯合劑、防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑和水。表面活性劑和潤(rùn)濕劑可以改善由于藥物粒徑過(guò)小而發(fā)生的靜電聚集現(xiàn)象，避免藥物顆粒聚集，保證藥物顆粒大小均勻。本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物中所述維甲酸類化合物含量為藥物組合物總重量的0. 0001 20%。在一些實(shí)施例中，所述維甲酸類化合物含量為總重量的0. 005% 10%。在某些實(shí)施例中，為0.01% 1%。本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物中所述維甲酸類化合物選自維甲酸、異維甲酸、 維胺酯、阿維甲酯、阿維甲酸、他扎羅汀、阿達(dá)帕林及其鹽。在一些實(shí)施例中，所述維甲酸類化合物為維甲酸、異維甲酸、他扎羅汀、阿達(dá)帕林及其鹽。在某些實(shí)施例中，所述維甲酸類化合物為阿達(dá)帕林及其鹽。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物中所述維甲酸類化合物為阿達(dá)帕林及其鹽，含量占總重量的0.005% 10%。在某些實(shí)施例中，為0.01% 1%。為了保證本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物適于通過(guò)人體皮膚毛囊皮脂腺，本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物中所述維甲酸類化合物至少80%數(shù)量的粒子粒徑小于20μπκ 90%數(shù)量的粒子粒徑小于50 μ m和至少99%粒子粒徑小于100 μ m。在一些實(shí)施例中，所述維甲酸類化合物至少90%數(shù)量的粒子粒徑小于20 μ m、99%數(shù)量的粒子粒徑小于50 μ m。在一些實(shí)施例中，所述維甲酸類化合物至少90%數(shù)量的粒子粒徑小于10ym、99%數(shù)量的粒子粒徑小于20μπι。在某些實(shí)施例中，所述維甲酸類化合物至少99%數(shù)量的粒子粒徑小于 10 μ m。本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物包含一種或多種表面活性劑，它不溶解活性成分，不引起活性成分性質(zhì)的改變，改善了活性成分的分散性及潤(rùn)濕性，通過(guò)降低表面張力， 表面活性劑能使活性成分有更大的鋪展，從而有助于維甲酸類化合物固體顆粒的均勻分散，其中所述表面活性劑可以是陽(yáng)離子型表面活性劑、陰離子型表面活性劑或非離子型表面活性劑，優(yōu)選為非離子型表面活性劑。在一些實(shí)施例中所述非離子型表面活性劑為泊洛沙姆182、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚山梨酯60、聚山梨酯80中的一種或幾種。在某些實(shí)施例中，所述非離子型表面活性劑為聚山梨酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆188與聚山梨酯80的組合或泊洛沙姆188與聚氧乙烯氫化蓖麻油的組合。本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物中所述表面活性劑含量為總重量的0.001% 10 %。在一些實(shí)施例中，所述表面活性劑含量為總重量的0.05^-5%,在某些實(shí)施例中為 0. 1%。潤(rùn)濕劑具有良好相容性，對(duì)皮膚有保濕功能，因此本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物包含一種或多種潤(rùn)濕劑，其中所述潤(rùn)濕劑選自甘油、丙二醇、山梨醇、1，3_ 丁二醇、聚乙二醇、乙醇、脲或氨基酸中的一種或多種。在一些實(shí)施例中，所述潤(rùn)濕劑為甘油、丙二醇或1， 3-丁二醇。在某些實(shí)施例中，為丙二醇。本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物中所述潤(rùn)濕劑含量為總重量的 50%。在一些實(shí)施例中，所述潤(rùn)濕劑含量為總重量的 30%，在某些實(shí)施例中為 15%。本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物還包括膠凝劑、金屬離子螯合劑、防腐劑和pH調(diào)節(jié)劑。膠凝劑其能賦予組合物足夠的粘度以使維甲酸類化合物保持好的形態(tài)以局部施藥。其中所述膠凝劑選自卡波姆、黃原膠、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、交聯(lián)聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮或明膠中的一種或多種。在一些實(shí)施例中，所述膠凝劑為卡波姆。在某些實(shí)施例中，為卡波姆980。本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物中所述膠凝劑含量為總重量的0. 001% 10%。在一些實(shí)施例中，所述膠凝劑含量為總重量的 0. 5%。本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物中所述金屬離子螯合劑選自乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)、二乙烯三胺五乙酸五鈉(DTPA_5Na)或二者的組合。在一些實(shí)施例中，所述金屬離子螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉。所述金屬離子螯合劑含量為總重量的0.01% 0.5%，在一些實(shí)施例中為0. 01 % 0. 1 %，在某些實(shí)施例中為0. 02 %。本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物中所述防腐劑選自苯扎氯銨、氯己定、乙醇、苯氧乙醇、山梨酸鉀、苯甲酸、苯甲醇、尼泊金中的一種或多種。所述防腐劑含量為總重量的 0. 01% 0. 5%，在一些實(shí)施例中為0. 05% 1%。本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物中所述pH調(diào)節(jié)劑選自為氫氧化鈉或三乙醇胺， 在某些實(shí)施例中，為氫氧化鈉。所述PH調(diào)節(jié)劑含量為總重量的0. 001% 2. 0%，在一些實(shí)施例中為0. 01% 0. 5%。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物包括0. 005% 10%的99% 數(shù)量的粒子粒徑小于20 μ m的阿達(dá)帕林或其鹽、0. 5%卡波姆、 15%丙二醇、 0. 聚山梨酯80或聚氧乙烯氫化蓖麻油、0. 泊洛沙姆188、0. 01% 乙二胺四乙酸二鈉、0. 05% 尼泊金甲酯、0. 05% 苯氧乙醇和0. 01% 0. 5%氫氧化鈉。制備本發(fā)明所述經(jīng)皮滲透給藥的維甲酸類藥物組合物的關(guān)鍵步驟是控制維甲酸類化合物的粒徑。維甲酸類化合物的粒徑可通過(guò)以下方式達(dá)到機(jī)械粉碎、高速剪切、球磨粉碎、氣流粉碎、膠體磨。在一些實(shí)施例中，可以采用球磨粉碎、氣流粉碎。球磨粉碎是指在密閉性的球磨容器中的裝入待粉碎物和相同材質(zhì)的研磨介質(zhì)，通過(guò)球磨容器旋轉(zhuǎn)使研磨介質(zhì)達(dá)到一定高度而落下來(lái)砸碎待粉碎物。球磨粉碎包括將藥物粉末直接與研磨球混合研磨的干磨法和將藥物粉末分散于潤(rùn)濕劑、表面活性劑中后與研磨球混合研磨的濕磨法，優(yōu)選濕磨法。因此本發(fā)明提供了一種經(jīng)皮滲透給藥的維甲酸類藥物組合物的制備方法，包括步驟1、將維甲酸類化合物分散于潤(rùn)濕劑和表面活性劑中，制得維甲酸類原料分散液；步驟2、取步驟1制得的維甲酸類原料分散液至于球磨容器中，加入相應(yīng)的球磨介質(zhì)研磨，得到微粉化的維甲酸類原料研磨液；步驟3、取步驟2制得的微粉化的維甲酸類原料研磨液與膠凝劑、金屬離子螯合劑、防腐劑和PH調(diào)節(jié)劑混合，即得。本發(fā)明所述球磨容器可以為不銹鋼、瑪瑙、氧化鋁、尼龍、聚四氟乙烯、聚胺脂或氧化鋯研磨罐，在一些實(shí)施例中，研磨容器為瑪瑙、氧化鋯研磨罐。本發(fā)明所述球磨介質(zhì)為與球磨容器相同材質(zhì)的研磨球，可以為不銹鋼、瑪瑙、氧化鋁、尼龍、聚四氟乙烯、聚胺脂或氧化鋯研磨球，在一些實(shí)施例中，為瑪瑙研磨球或氧化鋯研磨球。球磨粉碎時(shí)，速度越高，對(duì)傳遞過(guò)程和微觀撞擊的力度越大，越容易得到粒徑小、 分布范圍窄的藥物顆粒；速度越低，這種撞擊力和研磨力越低，所得到的粒子越大，粒徑分布范圍越寬。但研磨速度過(guò)快，易引起研磨介質(zhì)撞擊過(guò)于劇烈產(chǎn)生過(guò)高熱量，影響產(chǎn)品穩(wěn)定性，也會(huì)帶來(lái)較大能耗。研磨時(shí)間越長(zhǎng)，藥物磨的越細(xì)越均勻，但研磨時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，則容易帶來(lái)物料的浪費(fèi)和能耗。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述研磨速度為1 lOOOrpm，研磨方式為正向運(yùn)行、反向運(yùn)行或正反向交替運(yùn)行，研磨時(shí)間為0. 01 100h。在一些實(shí)施例中，所述研磨速度為50 500rpm，研磨方式為正反向交替運(yùn)行，研磨時(shí)間為0. 1 50h。在某些實(shí)施例中，所述研磨時(shí)間為1 Mh。氣流粉碎是指利用物料的自磨作用，用壓縮空氣產(chǎn)生的高速氣流或熱蒸汽對(duì)物料進(jìn)行沖擊，使物料相互間發(fā)生強(qiáng)烈的碰撞和摩擦作用，以達(dá)到細(xì)碎的目的。經(jīng)氣流粉碎后的物料平均粒度細(xì)、粒度分布窄、顆粒表面光滑、顆粒形狀規(guī)整、分散性好。因此本發(fā)明還提供了一種經(jīng)皮滲透給藥的維甲酸類藥物組合物的制備方法，包括步驟1、將維甲酸類化合物加入氣流粉碎機(jī)，調(diào)節(jié)進(jìn)料速度為10 200mA，進(jìn)料壓力1 10kg，粉碎壓力為1 20kg，粉碎得到微粉化的維甲酸類超細(xì)粉末；步驟2、取步驟1制得的微粉化的維甲酸類超細(xì)粉末與潤(rùn)濕劑、表面活性劑、膠凝劑、金屬離子螯合劑、防腐劑和PH調(diào)節(jié)劑混合，即得。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述進(jìn)料速度為10 200mA，優(yōu)選為50 100mA，更優(yōu)選為50 80mA ；所述進(jìn)料壓力為1 10kg，優(yōu)選為3 ^g，更優(yōu)選為4 6kg ；所述粉碎壓力為1 20kg，優(yōu)選為5 10kg，更優(yōu)選為8 10kg。從上述的技術(shù)方案可以看出，本發(fā)明所述經(jīng)皮滲透給藥的維甲酸類藥物組合物顆粒大小均勻，穩(wěn)定性好，皮膚釋藥量和滯留量高，局部作用的效率較高，有利于停留在皮膚表皮層內(nèi)起效，而單位面積滲透量極低，藥物本身很難進(jìn)入血液，降低了全身性不良反應(yīng)。 并且本發(fā)明所述經(jīng)皮滲透給藥的維甲酸類藥物組合物顆粒細(xì)膩、稠度適宜、易于涂展，具有良好皮膚涂抹感覺(jué)，不阻塞毛孔，易洗除。本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物的制備方法操作簡(jiǎn)便，制備的維甲酸類藥物組合物顆粒大小均一，90%粒子在1 511111,99%粒子在IOym 以內(nèi)，便于推廣使用。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明實(shí)施例公開(kāi)了一種經(jīng)皮滲透給藥的維甲酸類藥物組合物及其制備方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的產(chǎn)品和方法已經(jīng)通過(guò)較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的產(chǎn)品和方法進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的一種經(jīng)皮滲透給藥的維甲酸類藥物組合物及其制備方法進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，其中“ ％，，是指重量百分比。實(shí)施例1 本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物配方組成
維曱酸0.05%丙二醇5.0%吐溫801.0%乙二胺四乙酸二鈉0.1%對(duì)羥基苯曱酸曱酯0.3%氫氧化鈉0.4%卡波姆9800.5%水加至全量制備方法將維甲酸原料藥加入氣流粉碎機(jī)中，充分粉碎，得微粉化維甲酸，取已溶脹好的卡波姆980在攪拌狀態(tài)下加入含對(duì)羥基苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸二鈉、吐溫80、丙二醇的水溶液中，并加入微粉化的維甲酸粉末，充分?jǐn)嚢杈鶆?，加入氫氧化鈉溶液，混合得維甲酸凝膠。實(shí)施例2 本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物配方組成維曱酸0.1%丙二醇5.0%泊洛沙姆1881.0%乙二胺四乙酸二鈉0.1%苯氧乙醇0.2%對(duì)羥基苯曱酸曱酯0.3%三乙醇胺1.2%卡波姆9741.0%水加至全量制備方法將維甲酸、丙二醇、泊洛沙姆188按配方比例加入球磨機(jī)中，采用瑪瑙罐及瑪瑙研磨球，以Θ 20 Θ 10 Θ 6 = 1 5 10的比例加入研磨球，設(shè)定研磨轉(zhuǎn)速為150rpm，正反向交替運(yùn)行，研磨12小時(shí)，可得微粉化阿達(dá)帕林研磨液。另取已溶脹好的卡波姆974在攪拌狀態(tài)下加入含對(duì)羥基苯甲酸甲酯、苯氧乙醇、乙二胺四乙酸二鈉的水溶液中，加入阿達(dá)帕林研磨液，充分?jǐn)嚢杈鶆?，加入三乙醇胺溶液，混合得維甲酸凝膠。(Θ指研磨球的直徑， Θ 20 Θ 10 Θ 6 = 1 5 10指不同直徑研磨球的個(gè)數(shù)比例)實(shí)施例3 本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物配方組成
阿達(dá)帕林0.1%丙二醇6.0%泊洛沙姆1820.5%乙二胺四乙酸二鈉0.1%對(duì)羥基苯曱酸曱酯0.3%氫氧化鈉0.8%卡波姆9801.0%水加至全量制備方法將阿達(dá)帕林原料藥加入氣流粉碎機(jī)中，充分粉碎，得微粉化阿達(dá)帕林。取已溶脹好的卡波姆980在攪拌狀態(tài)下加入含對(duì)羥基苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸二鈉、泊洛沙姆182、 丙二醇的水溶液中，并加入微粉化的阿達(dá)帕林粉末，充分?jǐn)嚢杈鶆颍尤霘溲趸c溶液，混合得阿達(dá)帕林凝膠。實(shí)施例4 本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物配方組成阿達(dá)帕林0.3%丙二醇6.0%吐溫800.5%泊洛沙姆1880.5%乙二胺四乙酸二鈉0.1%對(duì)羥基苯曱酸曱酯0.1%苯氧乙醇0.25%氫氧化鈉0.8%卡波姆9800.8%水加至全量制備方法將阿達(dá)帕林、丙二醇、吐溫80、泊洛沙姆188按處方比例加入球磨機(jī)中，采用氧化鋯研磨球，以Θ 10 Θ 6 = 2 5的比例加入研磨球，設(shè)定研磨轉(zhuǎn)速為200rpm，正反向交替運(yùn)行，研磨12小時(shí)，可得微粉化阿達(dá)帕林研磨液。另取已溶脹好的卡波姆980在攪拌狀態(tài)下加入含對(duì)羥基苯甲酸甲酯、苯氧乙醇、乙二胺四乙酸二鈉的水溶液中，加入阿達(dá)帕林研磨液，充分?jǐn)嚢杈鶆?，加入氫氧化鈉溶液，混合得阿達(dá)帕林凝膠。實(shí)施例5 本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物配方組成
他扎羅汀0.05%
丙二醇3.0%
吐溫800.3%
泊洛沙姆1880.1%
乙二胺四乙酸二鈉 0.1% 對(duì)羥基苯曱酸曱酯 0.3% 三乙醇胺1.5%
卡波姆9741.0%
水加至全量制備方法將他扎羅汀、丙二醇、吐溫80、泊洛沙姆188按處方比例加入球磨機(jī)中，采用瑪瑙罐及瑪瑙研磨球，以Θ 20 Θ 10 Θ 6 = 1 5 10的比例加入研磨球，設(shè)定研磨轉(zhuǎn)速為150rpm，正反向交替運(yùn)行，研磨12小時(shí)，可得微粉化他扎羅汀研磨液。另取已溶脹好的卡波姆974在攪拌狀態(tài)下加入含對(duì)羥基苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸二鈉的水溶液中，加入他扎羅汀研磨液，充分?jǐn)嚢杈鶆?，加入三乙醇胺溶液，混合得他扎羅汀凝膠。
實(shí)施例6 本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物配方組成
他扎羅汀0.1%丙二醇6.0%泊洛沙姆1820.5%乙二胺四乙酸二鈉0.1%對(duì)羥基苯曱酸曱酯0.3%氫氧化鈉0.8%卡波姆9801.0%水加至全量制備方法將他扎羅汀原料藥加入氣流粉碎機(jī)中，充分粉碎，得微粉化他扎羅汀。取已溶脹好的卡波姆980在攪拌狀態(tài)下加入含對(duì)羥基苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸二鈉、泊洛沙姆182、 丙二醇的水溶液中，并加入微粉化的他扎羅汀粉末，充分?jǐn)嚢杈鶆?，加入氫氧化鈉溶液，混合得他扎羅汀凝膠。實(shí)施例7 本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物配方組成
異維曱酸0.05%丙二醇5.0%泊洛沙姆1241.0%乙二胺四乙酸二鈉0.1%苯氧乙醇0.3%三乙醇胺0.7%卡波姆9800.5%水加至全量制備方法將異維甲酸原料藥、丙二醇、泊洛沙姆IM按處方比例加入球磨機(jī)中，采用瑪瑙罐及瑪瑙研磨球，以Θ 20 Θ 10 Θ 6 = 1 10 20的比例加入研磨球，設(shè)定研磨轉(zhuǎn)速為200rpm，正反向交替運(yùn)行，研磨8小時(shí)，可得微粉化異維甲酸研磨液?？ú?80在攪拌狀態(tài)下加入含苯氧乙醇、乙二胺四乙酸二鈉的水溶液中，加入異維甲酸研磨液，充分分散均勻，加入三乙醇胺溶液，混合得異維甲酸凝膠。實(shí)施例8 本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物配方組成
異維曱酸0.1%丙二醇5.0%吐溫801.0%乙二胺四乙酸二鈉0.1%對(duì)羥基苯曱酸曱酯0.3%三乙醇胺0.7%卡波姆9800.5%
水加至全量制備方法將異維甲酸原料藥加入氣流粉碎機(jī)中，調(diào)節(jié)進(jìn)料速度和氣流壓力，充分粉碎，得微粉化異維甲酸干粉末。卡波姆980在攪拌狀態(tài)下加入含對(duì)羥基苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸二鈉、吐溫80、丙二醇的水溶液中，加入微粉化的異維甲酸干粉末，充分分散均勻，加入三乙醇胺溶液，混合得異維甲酸凝膠。實(shí)施例9 本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物與普通凝膠制劑對(duì)比檢測(cè)比較本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物與普通凝膠制劑的粒徑等性質(zhì)對(duì)比檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表1。表1本發(fā)明制備的產(chǎn)品45°C放置6個(gè)月實(shí)驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮滲透給藥的維甲酸類藥物組合物，其特征在于，包括(1)藥學(xué)上可接受形式的含量為總重量的0.0001 20%的維甲酸類化合物；(2)藥學(xué)可接受的膠凝劑；(3)至少一種潤(rùn)濕劑；(4)至少一種表面活性劑；(5)至少一種金屬離子螯合劑；(6)至少一種防腐劑；(7)pH調(diào)節(jié)劑；(8)水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，所述維甲酸類化合物含量為總重量的 0. 005% 10%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，所述維甲酸類化合物選自維甲酸、異維甲酸、維胺酯、阿維甲酯、阿維甲酸、他扎羅汀、阿達(dá)帕林及其鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，所述維甲酸類化合物為阿達(dá)帕林及其鹽， 含量占總重量的0. 005% 10%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，所述維甲酸類化合物至少80%數(shù)量的粒子小于20μ m、 90%數(shù)量的粒子小于50 μ m、至少99%粒子小于100 μ m。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，所述表面活性劑為非離子型表面活性劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述組合物，其特征在于，所述非離子型表面活性劑為泊洛沙姆 182、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚山梨酯60、聚山梨酯80中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述組合物，其特征在于，所述非離子型表面活性劑為聚山梨酯80、 聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆188與聚山梨酯80的組合或泊洛沙姆188與聚氧乙烯氫化蓖麻油的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，所述表面活性劑含量為總重量的 0. 001% 10%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，所述潤(rùn)濕劑選自甘油、丙二醇、山梨醇、 1，3_ 丁二醇、聚乙二醇、乙醇、脲或氨基酸中的一種或多種。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，所述潤(rùn)濕劑含量為總重量的-50%。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，所述膠凝劑選自卡波姆、黃原膠、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、交聯(lián)聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮或明膠中的一種或幾種，其含量為總重量的0. 001% 10%。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，所述金屬離子螯合劑選自乙二胺四乙酸二鈉、二乙烯三胺五乙酸五鈉或二者的組合，其含量為總重量的0. 01 0. 5%。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，所述防腐劑選自苯扎氯銨、氯己定、 乙醇、苯氧乙醇、山梨酸鉀、苯甲酸、苯甲醇、尼泊金中的一種或多種，其含量為總重量的 0. 01% 5%。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，所述PH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉或三乙醇胺， 其含量為總重量的0. 001% 2. 0%。
16.根據(jù)權(quán)利要求1 15任意一項(xiàng)所述組合物，其特征在于，包括0.005% 10%的 99%數(shù)量的粒子粒徑小于20μπι的阿達(dá)帕林或其鹽、0. 5%卡波姆、 15%丙二醇、0. 聚山梨酯80或聚氧乙烯氫化蓖麻油、0. 泊洛沙姆188、0.01% 乙二胺四乙酸二鈉、0. 05% 尼泊金甲酯、0. 05% 苯氧乙醇和0. 01% 0. 5%氫氧化鈉。
17.一種經(jīng)皮滲透給藥的維甲酸類藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括步驟1、將維甲酸類化合物分散于潤(rùn)濕劑和表面活性劑中，制得維甲酸類原料分散液； 步驟2、取步驟1制得的維甲酸類原料分散液至于球磨容器中，加入相應(yīng)的球磨介質(zhì)研磨，得到微粉化的維甲酸類原料研磨液；步驟3、取步驟2制得的微粉化的維甲酸類原料研磨液與膠凝劑、金屬離子螯合劑、防腐劑和PH調(diào)節(jié)劑混合，即得。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述制備方法，其特征在于，所述球磨容器選自不銹鋼、瑪瑙、氧化鋁、尼龍、聚四氟乙烯、聚胺脂、氧化鋯研磨罐；所述球磨介質(zhì)為球磨容器相同材質(zhì)的研磨球，選自不銹鋼、瑪瑙、氧化鋁、尼龍、聚四氟乙烯、聚胺脂、氧化鋯研磨球。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述制備方法，其特征在于，所述研磨速度為1 IOOOrpm，研磨方式為正向運(yùn)行、反向運(yùn)行或正反向交替運(yùn)行，研磨時(shí)間為0. 01 100h。
20.一種經(jīng)皮滲透給藥的維甲酸類藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括步驟1、將維甲酸類化合物加入氣流粉碎機(jī)，調(diào)節(jié)進(jìn)料速度、進(jìn)料壓力和粉碎壓力，粉碎得到微粉化的維甲酸類超細(xì)粉末；步驟2、取步驟1制得的微粉化的維甲酸類超細(xì)粉末與潤(rùn)濕劑、表面活性劑、膠凝劑、金屬離子螯合劑、防腐劑和PH調(diào)節(jié)劑混合，即得。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述制備方法，其特征在于，所述進(jìn)料速度為10 200mA，進(jìn)料壓力1 10kg，粉碎壓力1 20kg。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種經(jīng)皮滲透給藥的維甲酸類藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物顆粒大小均勻，穩(wěn)定性好，皮膚釋藥量和滯留量高，局部作用的效率較高，有利于停留在皮膚表皮層內(nèi)起效，而單位面積滲透量極低，藥物本身很難進(jìn)入血液，降低了全身性不良反應(yīng)。并且本發(fā)明所述經(jīng)皮滲透給藥的維甲酸類藥物組合物顆粒細(xì)膩、稠度適宜、易于涂展，具有良好皮膚涂抹感覺(jué)，不阻塞毛孔，易洗除。本發(fā)明所述維甲酸類藥物組合物的制備方法操作簡(jiǎn)便，制備的維甲酸類藥物組合物顆粒大小均一，90％粒子在1～5μm，99％粒子在10μm以內(nèi)，便于推廣使用。
文檔編號(hào)A61K47/44GK102274159SQ20111019389
公開(kāi)日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2011年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月12日
發(fā)明者趙玉姣, 陳航平, 馬廉正 申請(qǐng)人:廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司