專利名稱：溫度可控?zé)岑熕ㄈ＞d顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及熱療栓塞海綿顆粒及其制備方法，特別涉及一種溫度可控?zé)岑熕ㄈ＞d顆粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
根據(jù)《2004年中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)提要》中“2003年部分市縣前十位疾病死亡專率及死亡原因構(gòu)成”的統(tǒng)計(jì)，2003年中國(guó)惡性腫瘤的死亡率為134.54/10萬(wàn)，顯著高于排在第二位死亡率的腦血管病(105.40/10萬(wàn))。惡性腫瘤已經(jīng)成為威脅我國(guó)人民生命健康的最大殺手。一般的常規(guī)治療手術(shù)切除、全身化療、放射治療等，治療效果較差，并且容易復(fù)發(fā)。
動(dòng)脈栓塞術(shù)的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用使腫瘤的治療產(chǎn)生了一次大的飛躍。此種方法是將血管栓塞劑通過通過導(dǎo)管注入治療部位，物理栓塞作用，阻斷腫瘤血液的供應(yīng)，使癌細(xì)胞因?yàn)槿毖腿毖醵劳觯瑥亩鴮?shí)現(xiàn)治療目的。通過大量的臨床實(shí)踐證明，動(dòng)脈栓塞術(shù)是目前治療肝癌等惡性腫瘤、子宮肌瘤等良性腫瘤的首選療法；另外動(dòng)脈栓塞術(shù)在治療血管瘤、動(dòng)靜脈畸形、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、術(shù)前輔助治療、各種出血的治療等疾病的治療方面具有誘人的應(yīng)用前景。但是，目前臨床上多采用碘化油、手工剪制的明膠海綿顆粒、不銹鋼圈等作為栓塞劑。而碘化油自發(fā)形成的油滴很小，容易通過肝竇進(jìn)入肺循環(huán)，引起急性肺栓塞，同時(shí)碘化油的用量受到限制，容易導(dǎo)致栓塞不完全和栓塞不持久，不能實(shí)現(xiàn)有效的栓塞治療；不銹鋼圈只能栓塞較大的血管，從而引起嚴(yán)重的栓塞綜合癥；手工剪制的明膠海綿顆粒也只能栓塞較大的血管，而且顆粒粒徑差異極大，容易引起非手術(shù)目的的栓塞，導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。因此，缺乏理想的栓塞劑成為制約癌腫疾病介入動(dòng)脈栓塞治療的關(guān)鍵因素。
我公司的專利產(chǎn)品，聚乙烯醇顆粒栓塞劑(專利申請(qǐng)?zhí)?00410017045.6)和明膠海綿顆粒栓塞劑(專利申請(qǐng)?zhí)?00410017046.0)有效地解決了上述栓塞劑的缺點(diǎn)，產(chǎn)品具有永久栓塞作用和中期栓塞作用，產(chǎn)品有150-350μm、350-560μm、560-710μm、710-1000μm、1000-1400μm、1400-2000μm等多種規(guī)格，而且產(chǎn)品80％的顆粒在規(guī)定的粒徑范圍之內(nèi)，有效的預(yù)防了非手術(shù)副作用的發(fā)生。但是，單純的動(dòng)脈栓塞不能直接殺死腫瘤細(xì)胞，影響了動(dòng)脈栓塞治療腫瘤效果的進(jìn)一步提高。因此，尋找一種具有多重治療作用的栓塞劑已成為栓塞劑的發(fā)展方向。
現(xiàn)有研究多采用制備載藥栓塞劑的技術(shù)，以期實(shí)現(xiàn)化療和栓塞的雙重作用。但是，目前的化療栓塞劑無(wú)法解決載藥量的技術(shù)瓶頸和長(zhǎng)期維持腫瘤部位化療藥物高濃度的技術(shù)難題。因此，嚴(yán)重的制約了化療栓塞的治療效果。
腫瘤的熱療技術(shù)是近年來(lái)才發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)新技術(shù)。腫瘤熱療(hyperthermia)的原理是利用物理方法將組織加熱到能殺滅癌細(xì)胞的溫度并保持一定時(shí)間，從而達(dá)到直接殺死癌細(xì)胞的目的。腫瘤組織因?yàn)檠芑?，?dāng)溫度升高時(shí)，往往造成熱量積蓄，局部溫度可比正常組織高5℃。將腫瘤組織加熱到41℃～46℃并持續(xù)一定時(shí)間能有效的殺死腫瘤細(xì)胞。靶向熱療和熱療溫度的自動(dòng)控制是目前極具潛力的良惡性腫瘤微創(chuàng)治療技術(shù)，是臨床熱療技術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)。
現(xiàn)有技術(shù)主要以Fe3O4或還原鐵粉為磁性材料，制備載藥磁性微球，以期在外加磁場(chǎng)的導(dǎo)引下聚集于腫瘤部位，實(shí)現(xiàn)靶向給藥；或制備植入用磁仔及制備外有包膜的磁流體以期實(shí)現(xiàn)腫瘤部位的靶向熱療。
上述方法都有明顯的不足之處以Fe3O4或還原鐵粉為磁性材料制備的載藥磁性微球難以解決化療藥物的載藥量問題，微球所載的藥物不足以長(zhǎng)期維持腫瘤部位的藥物濃度；同時(shí)外加磁場(chǎng)引導(dǎo)的聚集不能實(shí)現(xiàn)完全栓塞，達(dá)不到化療栓塞的雙重目的。植入磁仔的熱療方法本身就是創(chuàng)傷性的，而且為了使熱療沒有盲區(qū)，一個(gè)5cm×5cm×5cm的腫瘤需要植入大約150個(gè)磁仔；而且隨著病情的變化，植入磁仔無(wú)法對(duì)其分布進(jìn)行調(diào)整。外有包膜的磁流體是目前研究較為成熟的靶向熱療制劑，但是磁流體容易從腫瘤部位進(jìn)入體循環(huán)，最后通過腎臟排出體外，難以維持熱療的效果。而且單獨(dú)的熱療容易引起腫瘤組織的熱耐受，從而降低熱療的效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種可用于癌腫靶向熱療和動(dòng)脈栓塞治療的性能優(yōu)良的溫度可控?zé)岑熕ㄈ＞d顆粒及其制備方法。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案。含低居里溫度(40℃～65℃)磁響應(yīng)材料的熱療栓塞海綿顆粒，成功的解決了癌腫動(dòng)脈栓塞術(shù)和靶向自動(dòng)控溫?zé)岑熂夹g(shù)的兩個(gè)關(guān)鍵難題，實(shí)現(xiàn)了兩種腫瘤微創(chuàng)技術(shù)的協(xié)同作用。單純的動(dòng)脈栓塞術(shù)不能快速殺死癌細(xì)胞，腫瘤組織容易建立側(cè)枝循環(huán)，從而影響治療效果；單純的熱療容易引起腫瘤組織的熱耐受，治療效果不明顯。而熱療栓塞劑阻斷了腫瘤組織的供血和供氧，限制了腫瘤組織的代謝水平和有氧代謝，使腫瘤組織的熱耐受能力下降、造成腫瘤組織的乳酸，提高熱療效果；熱療直接殺死腫瘤細(xì)胞，抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，使腫瘤組織不能形成側(cè)枝循環(huán)，提高動(dòng)脈栓塞的治療作用。
本發(fā)明所述的這種溫度可控?zé)岑熕ㄈ＞d顆粒，由高分子材料和包含在其內(nèi)的磁響應(yīng)微粒組成，居里溫度為40～65℃的合金材料制成的磁響應(yīng)微粒分散于高分子材料形成的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中；熱療栓塞海綿顆粒的粒徑在50μm-2000μm之間，其吸水力不小于顆粒量的5倍，磁響應(yīng)微粒占整個(gè)栓塞海綿顆粒的重量比為0.5-45％。
所述的高分子材料為聚乙烯醇、乙基纖維素、葡聚糖、聚乳酸、海藻酸鈉、羧甲基/甲基化葡聚糖、烯類單體聚合物或明膠聚合物中的一種或一種以上的組合。所述的磁響應(yīng)微粒是錳鋅鐵氧體、鐵鉑合金或鎳銅合金。
本發(fā)明所述的這種溫度可控?zé)岑熕ㄈ＞d顆粒的制備方法，包括以下幾個(gè)步驟——將粒徑小于0.5微米的居里溫度為40～65℃的合金材料加入到2-20％的高分子材料溶液中，以超聲處理或機(jī)械攪拌，使混合均勻；——加入適量稀硫酸，以超聲處理或機(jī)械攪拌，使混合均勻；——在40-90℃水浴中，在500-1800r·min-1攪拌下，加入適量甲醛溶液，繼續(xù)攪拌至形成固化物；——用水或乙醇洗滌；——將固化物置-10℃～-50℃低溫處理；——根據(jù)需要將低溫固化物粉碎至適宜粒徑范圍，50-2000微米；——采用機(jī)械或化學(xué)方法除去顆粒表面的磁響應(yīng)微粒；——采用低溫烘干、冷凍干燥、連續(xù)通風(fēng)吹干、干燥器中晾干等等法，制備干燥的磁響應(yīng)聚合物顆粒。
——采用防靜電過篩法進(jìn)行初步篩分，干燥；——采用藥典雙篩分法制備不同粒徑范圍的產(chǎn)品，粒徑范圍分別為50-150微米、150-350微米、350-560微米、560-710微米、710-1000微米、1000-1400微米和1400-2000微米。
——分裝，鈷60滅菌。
所述的磁響應(yīng)微粒是錳鋅鐵氧體、鐵鉑合金或鎳銅合金。粉碎方法為剪刀剪碎或機(jī)械粉碎中的任意一種。過篩方法為兩步過篩法，先采用防靜電過篩法進(jìn)行初步篩分，然后采用干燥顆粒直接過篩制備適合粒徑范圍的顆粒劑。干燥方法可采用冷凍干燥、連續(xù)通風(fēng)吹干、干燥器中晾干等干燥方法中的任意一種。所述的防靜電過篩法采用水中過篩法、醇溶液中過篩法、顆粒潤(rùn)濕后過篩法和加入抗靜電劑后過篩法中的任意一種。
本發(fā)明的有益效果如下本發(fā)明的顆粒栓塞劑比微球栓塞劑具有更強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，具體體現(xiàn)在1)顆粒栓塞劑具有顯著的吸水膨脹性和不規(guī)則的形狀，具有更強(qiáng)的血管壁粘附性，能牢固的固定的栓塞部位，不易因?yàn)槊撀涠鹋R床副作用；2)顆粒栓塞劑具有多孔結(jié)構(gòu)和顯著的吸水力，使血液局部脫水，能引起血栓的形成，從而提高栓塞效果。
本發(fā)明克服了現(xiàn)有含藥微球和磁性微球設(shè)計(jì)方法和使用方法的缺陷。其特點(diǎn)是1、將具有自動(dòng)控制溫度的低居里溫度合金材料加入高分子材料形成具有熱療和栓塞雙重治療作用的熱療栓塞海綿顆粒，熱療栓塞海綿顆粒在交變磁場(chǎng)中能升溫實(shí)現(xiàn)腫瘤熱療，并實(shí)現(xiàn)自動(dòng)控制溫度。
2、高分子骨架(基質(zhì))材料選用可在人體內(nèi)生物降解的明膠聚合物，制備中短期栓塞劑；選用聚乙烯醇等不可生物降解材料制備永久性栓塞劑，滿足不同臨床治療的要求。
3、磁響應(yīng)材料采用居里溫度為40～65℃的合金材料，如錳鋅鐵氧體、鐵鉑合金和鎳銅合金等，以實(shí)現(xiàn)栓塞劑在交變磁場(chǎng)中的受熱升溫，實(shí)現(xiàn)腫瘤的熱療；同時(shí)因?yàn)椴牧媳旧?0～65℃居里溫度，使磁響應(yīng)材料在達(dá)到設(shè)定溫度后失去磁性，實(shí)現(xiàn)溫度的自動(dòng)控制。
4、采用低溫粉碎技術(shù)和雙篩分法制備磁響應(yīng)熱療栓塞海綿顆粒。
5、所制備的熱療栓塞海綿顆粒的粒徑范圍為50-2000微米，其吸水力不小于顆粒量的5倍。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的描述實(shí)施例1.
——將5克聚乙烯醇于60℃水浴中溶解于200ml蒸餾水中，在600-1500r·min-1攪拌條件下加入2g粒徑小于0.5微米的居里溫度為40～65℃的錳鋅鐵氧體材料，形成含磁高分子溶液；——加入適量稀硫酸，攪拌，使混合均勻；——在600-1500r·min-1攪拌條件下加入20ml 3.7％(g/g)甲醛溶液；繼續(xù)攪拌至形成固化物；——將固化物置乙醇中洗滌；
——將固化物置-25℃低溫處理0.5小時(shí)以上；——用機(jī)械粉碎設(shè)備，在低溫條件下將固化物粉碎至所需粒徑范圍，50-2000微米；——將所得熱療微球置震蕩器中，震蕩24小時(shí)；——在乙醇溶液中過400目篩，并采用藥典雙篩分法進(jìn)行初步篩分；——分級(jí)收集顆粒劑，真空干燥72小時(shí)；——采用藥典雙篩分法制備不同粒徑范圍的產(chǎn)品，粒徑范圍分別為50-150微米、150-350微米、350-560微米、560-710微米、710-1000微米、1000-1400微米和1400-2000微米。
——分裝，鈷60滅菌。
實(shí)施例2.
——將20克明膠于45℃水浴中溶解于250ml蒸餾水中，在600-1500r·min-1攪拌條件下加入10g粒徑小于0.5微米的居里溫度為40～65℃的錳鋅鐵氧體材料，形成含磁高分子溶液；——在600-1500r·min-1攪拌條件下加入20ml 3.7％(g/g)甲醛溶液；繼續(xù)攪拌至形成固化物；——將固化物置乙醇中洗滌；——將固化物置-25℃低溫處理0.5小時(shí)以上；——用機(jī)械粉碎設(shè)備，在低溫條件下將固化物粉碎至所需粒徑范圍，50-2000微米；——將所得熱療微球置震蕩器中，震蕩24小時(shí)；——在乙醇溶液中過400目篩，并采用藥典雙篩分法進(jìn)行初步篩分；——分級(jí)收集顆粒劑，真空干燥72小時(shí)；——采用藥典雙篩分法制備不同粒徑范圍的產(chǎn)品，粒徑范圍分別為50-150微米、150-350微米、350-560微米、560-710微米、710-1000微米、1000-1400微米和1400-2000微米。
——分裝，鈷60滅菌。
權(quán)利要求
1.一種溫度可控?zé)岑熕ㄈ＞d顆粒，由高分子材料和包含在其內(nèi)的磁響應(yīng)微粒組成，其特征在于居里溫度為40～65℃的合金材料制成的磁響應(yīng)微粒分散于高分子材料形成的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中；熱療栓塞海綿顆粒的粒徑在50μm-2000μm之間，其吸水力不小于顆粒量的5倍，磁響應(yīng)微粒占整個(gè)栓塞海綿顆粒的重量比為0.5-45％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溫度可控?zé)岑熕ㄈ＞d顆粒，其特征在于所述的高分子材料為聚乙烯醇、乙基纖維素、葡聚糖、聚乳酸、海藻酸鈉、羧甲基/甲基化葡聚糖、烯類單體聚合物或明膠聚合物中的一種或一種以上的組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溫度可控?zé)岑熕ㄈ＞d顆粒，其特征在于所述的磁響應(yīng)微粒是錳鋅鐵氧體、鐵鉑合金或鎳銅合金。
4.一種制備如權(quán)利要求1所述的溫度可控?zé)岑熕ㄈ＞d顆粒的方法，其特征在于包括以下幾個(gè)步驟(1)含磁響應(yīng)微粒海綿狀固化物的合成a將磁響應(yīng)微粒和催化劑加入高分子溶液中形成混合溶液；b加入適量固化劑，繼續(xù)攪拌，逐漸固化形成高分子材料的海綿泡沫；c室溫放置或放入-10℃以下的冰箱中徹底冷凍處理；(2)磁響應(yīng)聚合物顆粒栓塞劑的制備a將處理后的固化物用溶劑洗滌并干燥；b-10℃～-50℃低溫處理；c低溫機(jī)械粉碎；d雙篩分法過篩；e干燥。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的溫度可控?zé)岑熕ㄈ＞d顆粒的制備方法，其特征在于所述的磁響應(yīng)微粒是錳鋅鐵氧體、鐵鉑合金或鎳銅合金。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的溫度可控?zé)岑熕ㄈ＞d顆粒的制備方法，其特征在于粉碎方法為剪刀剪碎或機(jī)械粉碎中的任意一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的溫度可控?zé)岑熕ㄈ＞d顆粒的制備方法，其特征在于過篩方法為兩步過篩法，先采用防靜電過篩法進(jìn)行初步篩分，然后采用干燥顆粒直接過篩制備適合粒徑范圍的顆粒劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的溫度可控?zé)岑熕ㄈ＞d顆粒的制備方法，其特征在于干燥方法可采用冷凍干燥、連續(xù)通風(fēng)吹干、干燥器中晾干等干燥方法中的任意一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的溫度可控?zé)岑熕ㄈ＞d顆粒的制備方法，其特征在于所述的防靜電過篩法采用水中過篩法、醇溶液中過篩法、顆粒潤(rùn)濕后過篩法和加入抗靜電劑后過篩法中的任意一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種溫度可控?zé)岑熕ㄈ＞d顆粒，由高分子材料和包含在其內(nèi)的磁響應(yīng)微粒組成，居里溫度為40～65℃的合金材料制成的磁響應(yīng)微粒分散于高分子材料形成的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中；熱療栓塞海綿顆粒的粒徑在50μm－2000μm之間，其吸水力不小于顆粒量的5倍，磁響應(yīng)微粒占整個(gè)栓塞海綿顆粒的重量比為0.5－45％。本發(fā)明所述的制備方法(1)含磁響應(yīng)微粒海綿狀固化物的合成；(2)磁響應(yīng)聚合物顆粒栓塞劑的制備。本發(fā)明的有益效果如下1)顆粒栓塞劑具有顯著的吸水膨脹性和不規(guī)則的形狀，具有更強(qiáng)的血管壁粘附性，能牢固的固定的栓塞部位，不易因?yàn)槊撀涠鹋R床副作用；2)顆粒栓塞劑具有多孔結(jié)構(gòu)和顯著的吸水力，使血液局部脫水，能引起血栓的形成，從而提高栓塞效果。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1720901SQ200510050060
公開日2006年1月18日 申請(qǐng)日期2005年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月10日
發(fā)明者嚴(yán)文偉, 鄭隆泗 申請(qǐng)人:鄭隆泗