專利名稱：磺酰胺類化合物在抑制ndm-1活性中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及磺酰胺類化合物的用途。
背景技術(shù)：
抗生素是由某些微生物在生活過(guò)程中產(chǎn)生的，對(duì)某些其它病原微生物具有抑制或殺滅作用的一類化學(xué)物質(zhì)，它也是人類抵御細(xì)菌感染類疾病的主要武器。然而，2010年8月，著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》報(bào)道了一例對(duì)所有內(nèi)酰胺類抗生素耐藥、對(duì)環(huán)丙沙星也不敏感、僅對(duì)粘菌素敏感的病例，深入研究發(fā)現(xiàn)其攜帶肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)編碼的一種新型金屬β _內(nèi)酰胺酶，并根據(jù)患者可能感染地點(diǎn)(印度新德里)將這種酶命名為新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶(NDM_l,New Delhi metallo-β-lactamase-1)。這種酶能存在于大腸桿菌的DNA中從而使其產(chǎn)生廣泛的抗藥性，人被感染后很難治愈甚至死亡。在現(xiàn)在抗生素被濫用的情況下，是非常危險(xiǎn)的一種超級(jí)細(xì)菌。根據(jù)上述研究結(jié)果，英國(guó)、印度等國(guó)研究人員在印度、巴基斯坦、英國(guó)等開(kāi)展了較大范圍的流行病學(xué)調(diào)查，產(chǎn)NDM-1腸桿菌科細(xì)菌占所檢測(cè)細(xì)菌的1.2% -13%，主要菌種為大腸埃希菌(Escherichia coli)和肺炎克雷伯菌，其它細(xì)菌還有陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、變形桿菌(Proteus species)、弗勞地枸橡酸菌(Citrobacterfreundii)、產(chǎn)酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩根摩根菌(Morganella morganii)、普羅威登菌(Providencia Ewing)等；這些細(xì)菌主要引起尿路、血流、傷口、肺部和導(dǎo)管相關(guān)感染等。不到一個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，在美國(guó)、加拿大、日本、韓國(guó)、澳大利亞、比利時(shí)以及我國(guó)大陸、香港、臺(tái)灣地區(qū)等都已經(jīng)有感染病例報(bào)道。

由于產(chǎn)NDM-1細(xì)菌的蔓延十分迅速，有關(guān)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染治療的臨床和基礎(chǔ)研究還較少。目前已經(jīng)闡明NDM-1屬于B類β-內(nèi)酰胺酶超家族中的一員，在其活性部位結(jié)合有鋅離子，因此又稱為金屬內(nèi)酰胺酶。其水解底物包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類等，表現(xiàn)為產(chǎn)酶細(xì)菌對(duì)這些藥物廣泛耐藥。與之前發(fā)現(xiàn)的其他B類β_內(nèi)酰胺酶相t匕，NDM-1具有能夠水解幾乎所有的β -內(nèi)酰胺類抗生素，且耐受大多數(shù)β -內(nèi)酰胺酶抑制劑等特點(diǎn)。NDM-1的存在是導(dǎo)致NDM-1超級(jí)細(xì)菌幾乎對(duì)所有β -內(nèi)酰胺抗菌藥物耐藥的分子基礎(chǔ)，同時(shí)由于細(xì)菌具有其它耐藥機(jī)制，對(duì)氨基糖苷類、喹諾酮類等也多耐藥，目前只對(duì)多粘菌素和替加環(huán)素具有較高體外敏感性。NDM-1能輕易地從一種細(xì)菌跳到另一種上面，科學(xué)家憂慮NDM-1跟危險(xiǎn)性病毒結(jié)合，變成無(wú)法醫(yī)治的人傳人病毒，并且NDM-1是一種多重抗藥性細(xì)菌，一旦在全球散播，抗生素作廢的時(shí)期將拉開(kāi)序幕，因此開(kāi)發(fā)能夠抑制產(chǎn)NDM-1耐藥細(xì)菌的活性的藥物迫在眉睫。

發(fā)明內(nèi)容
為了找到能夠抑制NDM-1活性的藥物，本發(fā)明提供了磺酰胺類化合物在制備抑制耐藥細(xì)菌活性的藥物中的應(yīng)用，尤其是在制備抑制產(chǎn)NDM-1耐藥細(xì)菌活性的藥物中的應(yīng)用，其中，所述磺酰胺類化合物具有下列結(jié)構(gòu)通式(I):
權(quán)利要求
1.磺酰胺類化合物在制備抑制耐藥細(xì)菌活性的藥物中的應(yīng)用，其中，所述磺酰胺類化合物具有下列結(jié)構(gòu)通式(I):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述磺酰胺類化合物具有結(jié)構(gòu)通式(I)，其中: A環(huán)選自C5-Cltl芳環(huán)； R1選自氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或硝基；和 R2選自C3-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C5-Cltl芳烷基、或C5-Cltl芳烷基-C1-C4烷基，其中所述芳烷基是未取代的或任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷?；?。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述磺酰胺類化合物具有結(jié)構(gòu)通式(I)，其中: A環(huán)選自苯環(huán)； R1選自鹵素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基； R2選自C3-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C5-C10芳烷基、C5-C10芳烷基-C1-C4烷基，其中所述芳烷基和所述雜環(huán)基是未取代的或任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷酰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述磺酰胺類化合物具有結(jié)構(gòu)通式(I)，其中: A環(huán)選自苯環(huán)； R1選自鹵素、或C1-C4烷基；和 R2選自叔丁基、環(huán)丙烷基、苯基、萘基、或苯基-C1-C4烷基，其中所述苯基或萘基是未取代的或任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代適素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷?；?。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述磺酰胺類化合物具有結(jié)構(gòu)通式(I)，其中: A環(huán)選自苯環(huán)； R1選自鹵素或甲基；和 R2選自叔丁基、環(huán)丙烷基、苯基、萘基、或芐基，其中所述苯基、萘基、或芐基是未取代的或任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:甲基、甲氧基、亞甲二氧基、或乙?；?。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述磺酰胺類化合物選自以下化合物:
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述耐藥細(xì)菌是產(chǎn)新德里金屬β_內(nèi)酰胺酶(NDM-1)耐藥細(xì)菌。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述產(chǎn)NDM-1耐藥細(xì)菌選自大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、變形桿菌、弗勞地枸櫞酸菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普羅威登菌中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述藥物包含所述磺酰胺類化合物和一種或多種β-內(nèi)酰胺類抗生素。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述β-內(nèi)酰胺類抗生素選自青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)β_內(nèi)酰胺類和碳青霉烯類抗生素中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明提供了磺酰胺類化合物在制備抑制耐藥細(xì)菌活性的藥物中的應(yīng)用，尤其是在制備抑制產(chǎn)NDM-1耐藥細(xì)菌活性的藥物中的應(yīng)用，其中，所述磺酰胺類化合物具有下列結(jié)構(gòu)通式(I)其中，A環(huán)表示C5-C10芳環(huán)或5-10元雜芳環(huán)；R1選自氫、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基或硝基；和R2選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C5-C10芳烷基、或C5-C10芳烷基-C1-C4烷基，其中所述芳烷基是未取代的或任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷?；?、C1-C4烷酰氧基或硝基。該類化合物具有抑制NDM-1活性的作用。
文檔編號(hào)A61K31/18GK103191091SQ20121000095
公開(kāi)日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2012年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月4日
發(fā)明者饒子和, 楊誠(chéng), 婁智勇, 肖燕燕, 王靜, 王泰一, 劉偉, 夏強(qiáng) 申請(qǐng)人:天津市國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院