專利名稱：用于治療癡呆的5-ht4受體激動劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于治療人體的化合物。具體而言，本發(fā)明涉及一種在治療與腦中的P -淀粉樣肽(Abeta)的增加有關以及/或者與腦突觸中的ACh水平枯竭有關的癡呆、或者預防或遲緩所述癡呆的發(fā)作或發(fā)展方面有用的具有選擇性5-HT4受體激動的化合物。本發(fā)明還涉及一種用于治療癡呆的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明涉及一種用于治療包括哺乳動物受治者在內的動物受治者中的癡呆的方法，所述方法包括將化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于包括哺乳動物受治者在內的動物受治者。本發(fā)明進一步涉及一種用于治療包括哺乳動物受治者在內的動物受治者中的癡呆的方法，所述方法包括將治療有效量的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于需要治療的包括哺乳動物受治者在內的 動物受治者。
背景技術：
通常，人們發(fā)現(xiàn)5-HT4受體激動劑在治療下列多種疾病方面有用，所述疾病例如胃食管反流疾病、腸胃疾病、胃動力障礙、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、腸易激綜合癥(IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、惡心、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿爾茨海默氏病(AD)、認知障礙、嘔吐、偏頭痛、神經(jīng)疾病、疼痛、心血管疾病(例如，心力衰竭和心律失常)以及呼吸暫停綜合癥(參考 NPL1、NPL2、NPL3、NPL4、NPL5、NPL6 和 NPL7)。阿爾茨海默氏病是癡呆的最普遍的形式。其診斷記載于由美國精神科學會發(fā)刊的心理障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders,4th ed. ,published by the American Psychiatric Association(DSM-IV)X其為臨床特征在于記憶及一般認知功能的進行性喪失，且病理學特征在于細胞外蛋白質斑在患者皮質及相關腦區(qū)域中的沉積的神經(jīng)變性疾病。過去一直提倡膽堿能假說及Abeta假設和tau假說，為了確認AD病因機制，對各種假說都在進行大量研究。膽堿能假設起源以來經(jīng)過20年的時間，許多研究的數(shù)據(jù)對作為阿爾茨海默氏病中的癡呆癥狀的解釋的膽堿能假設的真實性提出了挑戰(zhàn)(NPL8)。這些研究以及乙酰膽堿(ACh)在學習和記憶中的新作用導出了“阿爾茨海默氏病的膽堿能假說”。由此提出基底前腦的膽堿能神經(jīng)元的變性以及膽堿能神經(jīng)傳遞在大腦皮質和其他區(qū)域中的相關損失成為AD患者中表現(xiàn)出的認知功能退化的很大原因。市售以這種作用機制為基礎，在腦突觸中抑制乙酰膽堿的降解的乙酰膽堿酯酶抑制劑，作為AD治療藥物。Abeta通過包含酶，P -分泌酶和Y _分泌酶的單獨的細胞內蛋白質分解的事件，由淀粉樣前體蛋白(APP)形成。因為由Y-分泌酶介導的蛋白質分解部位的可變性，生成各種鏈長的Abeta,例如Abeta (1-38)、Abeta (1-40)及Abeta (1-42)。在分泌到細胞外介質中之后，Abeta形成初期-可溶性聚集體，其被廣泛看作是AD中的主要神經(jīng)毒劑(參考NPL9)。結果生成作為AD的病理學特征的不溶性沉積物及密集的老人斑(NPL10)。以這種假設為基礎的多個候補AD療法正在進行臨床試驗，已報道在AD患者中的部分效能(NPL11、NPL12)。上述兩種機制，I)腦中乙酰膽堿水平的誘導及2)淀粉樣斑在皮質及相關腦區(qū)域的沉積緊接其后的Abeta生成的抑制，其為在人體中證實的AD治療的有效機制。機制I)由乙酰膽堿酯酶抑制劑，例如市售的多奈哌齊、加蘭他敏及利凡斯的明進行例示。機制2)由如Abeta抗體及分泌酶抑制劑之類的藥物進行例示，它們的效能已通過AD的臨床研究進行了報道。期待這兩種機制對AD治療表現(xiàn)出不同效能。機制I)使患者的記憶及認知功能恢復，然而其為癥狀療法。另一方面，基于抑制Abeta的生成的機制2)應具備在AD患者體內產(chǎn)生病性改善療法的神經(jīng)-保護功能。因此，具有兩種作用機制的藥物會成為AD治療中備受矚目的藥物。據(jù)知，本發(fā)明為動物中已清楚證實兩種機制I)及2)的化合物的首例。
尤其文獻中論述了在AD中，5-HT4激動提供上述的治療中提出的兩種機制。接著，合成部分5-HT4激動劑，并通過使用該激動劑來開始非臨床及臨床研究。但是在動物Abeta減少研究中均未確認到有效實施例。例如，雖然在臨床階段開發(fā)的PRX-03140呈現(xiàn)Abeta減少傾向，但這種效能未在動物模型中產(chǎn)生顯著抑制(NPL13)。通過利用細胞培養(yǎng)測試了RS67333對Abeta分泌的抑制，但在動物中沒有進行測試(NPL14)。因此，本發(fā)明是在動物中明確證實上述兩種機制的化合物的首例。非專利文獻{NPL1}Bockaert J. et al. , TiPs 13 ;141_45，1992{NPL2}Ford A. P et al. , Med. Res. Rev. 13 :633-62,1993{NPL3}Gullikson G. ff. et al. , Drug Dev. Res. 26 ；405-17,1992{NPL4}Richard M. Eglen et al.，TiPs 16 ;391_98，1995{NPL5}Bockaert J. et al. , CNS Drugs I ;6_15,1994{NPL6}Romanelli M. N. et al. , Arzheim Forsch. /Drug Res. ,43 ;913_18，1993{NPL7}Kaumann A. J.et al. , Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol. ,344 ； 150-59,1991{NPL8}Fracis P et al. , J Neurol Neurosurg Psychiatry 66 ; 137-147,1999{NPL9}Gong Y et al. ，PNAS 100 ;10417_22，2003{NPL10}Hardy J et al. , Science 297 ;353_356，2002{NPL11}
Mount C et al. , Nature Medicine 12 ;780_784,2006{NPL12}Siemers ER et al. ，Clinical Neuropharmacology 30 ;317_325，2007{NPL13}Shacham S et al. ，IOth ICAD 03-05-03，2006{NPL14}Cho, S et al. , Experimental Neurology 203 ;274_278，200
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療人體的化合物。具體而言，本發(fā)明提供一種在治療與腦中的Abeta增加有關或與腦突觸中的ACh水平枯竭有關的癡呆、或者預防或遲緩癡呆的發(fā)作或發(fā)展方面有用的具有選擇性5-HT4受體激動的化合物。此外，本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療癡呆的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療包括哺乳動物受治者在內的動物受治者中的癡呆的方法，所述方法包括將化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于包括哺乳動物受治者在內的動物受治者，本發(fā)明的目的還在于提供一種用于治療包括哺乳動物受治者在內的動物受治者中的癡呆的方法，所述方法包括將治療有效量的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于需要治療的包括哺乳動物受治者在內的動物受治者。本發(fā)明的要點如下[I]化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療包括哺乳動物受治者在內的動物受治者中的癡呆的藥物中的用途{化學式1}
權利要求
1.化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療包括哺乳動物受治者在內的動物受治者中的癡呆的藥物中的用途
2.如權利要求I所述的用途，其中， Het表示選自
3.如權利要求2所述的用途，其中， Het表示化學式 ——的基團， 所述基團未被取代或被I個選自由取代基a1構成的組中的取代基所取代； 所述取代基a 1獨立地選自羥基； A表不亞甲基； B表不亞甲基； 當Ar表示
4.如權利要求3所述的用途，其中， R獨立地表示1，4_ 二羥基環(huán)己基、羥基環(huán)戊基、羥基四氫吡喃基、四唑基四氫吡喃基、四唑基環(huán)戊基、哌啶基或嗎啉基。
5.如權利要求I所述的用途，其中，化學式(I)的化合物選自以下 N- ((I- ((I- (2H-四唑-5-基)環(huán)戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3-異丙基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并[d]咪唑-I-甲酰胺；3-異丙基-N-((I- (2-甲基-2- (2H-四唑-5-基)丙基)哌啶-4-基)甲基)_2_氧代-2，3- 二氫-IH-苯并[d]咪唑-I-甲酰胺； N- ((I- ((I- (2H-四唑-5-基)環(huán)戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2’-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3’_吲哚啉]-I’-甲酰胺； N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3-異丙基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并[d]咪唑-I-甲酰胺； 5-氟-N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； 5-氯-N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-5-甲基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N- ((I-((反式-1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-5-甲基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N- ((I-((順式-1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1_異丙基-5-甲基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； 5-溴-N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)_1_異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺草酸鹽； 5-氯-N- ((I-((反式-1，4-二羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-氯-N- ((I-((反式-I-羥基-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1_異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺； 5-氯-N- ((I-((順式-I-羥基-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-3-甲酰胺； 5-氯-N- ((I- ((I-羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-3-甲酰胺； 5-氯-N- ((I-(環(huán)己基甲基)哌啶-4-基)甲基)-1_異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺； 5-氟-N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺； 5-溴-N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)_1_異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺； N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-5，6-二甲基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-3-甲酰胺； 5-氯-N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺； 4-((4- (((4-((反式-4-羥基環(huán)己基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇；4-((4-(((4- (((lS，2R)-2-羥基環(huán)己基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇； 4- ((4- (((4- (((lR，3R)-3-羥基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑_3_基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇； 4- ((4- (((4- (((lS，2R)-2-甲氧基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇； 4- ((4- (((4- (((lS，2R)-2-羥基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇； 4- ((4- (((4- (((lR，2R)-2-甲氧基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑_3_基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇； 4- ((4- (((4- (((lR，2R)-2-羥基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑_3_基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇； 4-((4-(((4-((I-羥基環(huán)戊基)甲氧基)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇； 4- ((4- (((4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧)苯并[d]異噁唑_3_基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇； 4-((4- (((4-異丁氧基苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇； N-(順式-6- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-3-基)-1-異丙基-IH-吲唑-3-甲酰胺； N-(順式-6- (2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)-1-異丙基-IH-吲唑-3-甲酰胺； I-環(huán)丁基-N-(順式-6-[ (4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]哌啶-3-基)_1H_吲唑-3-甲酰胺； N- ((3S，5S)-5- (2-羥基-2-甲基丙基)卩比咯烷-3-基)-1-異丙基-IH-吲唑-3-甲酰胺； 5-氟-N-((3S，5S)-5- (2-羥基-2-甲基丙基)吡咯烷_3_基)-I-異丙基-IH-吲唑-3-甲酰胺； N- ((3S，5S)-5-[ (I-羥基環(huán)己基)甲基]吡咯烷-3-基)-1-異丙基-IH-吲唑-3-甲 酰胺； 4-氨基-5-氯-N- ((I- ((1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3_ 二氫苯并呋喃_7_甲酰胺； 4-氨基-5-氯-N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并呋喃-7-甲酰胺； 4-氨基-5-氯-N- ((I- ((1，4_ 二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-乙氧基苯甲酰胺； 4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(( 1-((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶_4_基)甲基)苯甲酰胺； 4-氨基-5-氯-N- ((I- ((1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺； 4-氨基-5-氯-N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺； 5-氨基-6-溴-N- ((I-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色滿-8-甲酰胺； 4-氨基-5-氯-N- ((I-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺； 8-氨基-7-氯-N- ((I-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英-5-甲酰胺； (S )-5-氨基-6-氯-N- ((I-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色滿-8-甲酰胺； (S)-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N- ((I-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲 基)苯甲酰胺；(R)-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N- ((I-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺； (S)-4-氨基-5-氯-N- ((I-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃_7_甲酰胺； (R)-4-氨基-5-氯-N- ((I-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃_7_甲酰胺； (S )-5-氨基-6-氯-N- ((I-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色滿-8-甲酰胺； (R)-5-氨基-6-氯-N- ((I-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色滿-8-甲酰胺； (S)-8-氨基-7-氯-N- ((I-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-5-甲酰胺； (R)-8-氨基-7-氯-N- ((I-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-5-甲酰胺；及 4-氨基-5-氯-N- ((I-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺、 或其藥學上可接受的鹽。
6.如權利要求I所述的用途，其中，化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽與已知在治療或預防癡呆或其癥狀中有用的一種以上其它化合物聯(lián)合使用。
7.一種用于治療癡呆的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的權利要求I所述的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
8.如權利要求7所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物還包含治療有效量的已知在治療或預防癡呆或其癥狀中有用的一種以上其他化合物。
9.一種用于治療包括哺乳動物受治者在內的動物受治者中的癡呆的方法，所述方法包括將權利要求I所述的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于包括哺乳動物受治者在內的動物受治者。
10.如權利要求9所述的方法,其中,所述方法還包括給藥治療有效量的已知在治療或預防癡呆中有用的一種以上其他化合物。
11.一種用于治療癡呆的方法，所述方法包括將權利要求I所述的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于需要治療的包括哺乳動物受治者在內的動物受治者。
12.如權利要求11所述的方法，其中，所述方法還包括給藥治療有效量的已知在治療或預防癡呆中有用的一種以上其它化合物。
13.用于治療包括哺乳動物受治者在內的動物受治者中的癡呆的權利要求I所述的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有5-HT4激動活性的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物或其藥學上可接受的鹽在治療癡呆中有用。本發(fā)明還涉及用于治療癡呆的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明進一步涉及用于治療包括哺乳動物受治者在內的動物受治者中的癡呆的方法，所述方法包括將化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于包括哺乳動物受治者在內的動物受治者。
文檔編號A61P43/00GK102753172SQ20118000909
公開日2012年10月24日 申請日期2011年2月14日 優(yōu)先權日2010年2月12日
發(fā)明者大城博行, 武之令, 藤內章嘉 申請人:拉夸里亞創(chuàng)藥株式會社