專利名稱：吲哚基－亞吡咯基甲基吡咯衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吲哚基-亞吡咯基甲基吡咯衍生物及其作為治療劑的應(yīng)用，例如用作免疫調(diào)節(jié)劑，特別是免疫抑制劑。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法以及含有它們的藥物組合物。
目前，預(yù)防器官移植排斥所選擇的治療物是與其它輔助治療劑(如硫唑嘌呤和皮質(zhì)類固醇)聯(lián)合使用的環(huán)孢菌素A(一種免疫抑制劑)。其它免疫抑制劑如FK506，霉酚酸莫非替克(mycophenolate mofetil)，和雷怕霉素也業(yè)已用于或被建議用于治療和/或預(yù)防器官移植排斥。
無論是單獨(dú)還是聯(lián)合使用這些已知免疫抑制劑化合物，都具有高副作用發(fā)生率，例如腎毒性和/或肝毒性。因此，目前需要改良的治療劑來替代環(huán)孢菌素或其它當(dāng)前公知的免疫抑制藥或與這些藥物聯(lián)合使用用于治療和/或預(yù)防下述病癥器官移植排斥，移植物抗宿主病，自身免疫病，和慢性炎癥性疾病，包括但不限于牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明的吲哚基亞吡咯基甲基吡咯化合物既可以用作單一治療劑，還可以與目前臨床實(shí)踐中所用的其它化合物(如環(huán)孢菌素)聯(lián)合使用?？紤]到它們的生物特性，本發(fā)明化合物應(yīng)當(dāng)能夠有效地降低與其聯(lián)合使用的其它免疫抑制劑的施用劑量，從而降低這些治療劑的副作用。
本發(fā)明的目的是提供新的下述式(Ⅰ)2-(1H-吲哚-2-基)-5-[(2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯化合物及其可藥用鹽
(Ⅰ)其中R1,R2,R3和R4可以相同或不同，且各自獨(dú)立地代表氫；C1-C6烷基；鹵素；氰基；硝基；羥基；未取代的或被苯基取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷基-羰氧基；-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；C1-C6烷基-羰氨基；羧基；(C1-C6烷氧基)羰基；芳烷基-氨基甲?；?；芳基氨基甲?；?CONRcRd，其中Rc和Rd各自獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基，或者Rc和Rd與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉代或哌啶子基環(huán)；R5代表鹵素，羥基或未取代的或被苯基取代的C1-C11烷氧基；和R6代表氫，C2-C20鏈烷酰基，C3-C20鏈烯?；交?，C1-C20烷基或C2-C20鏈烯基，其中的鏈烷?；?，鏈烯?；?，烷基和鏈烯基基團(tuán)為未取代的或被1-3個獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素，C1-C6烷氧基，羥基，芳基，芳氧基，氰基，羧基，(C1-C6烷氧基)羰基，(C3-C4鏈烯基)氨基甲?；?，芳烷基氨基甲?；?，芳基氨基甲?；?CONRcRd，其中Rc和Rd的定義如上。
在其范圍之內(nèi)，本發(fā)明還包括式(Ⅰ)化合物的所有可能的異構(gòu)體，即立體異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體及其混合物，以及其代謝和代謝物前體或生物前體。
本發(fā)明化合物還可用其下述互變異構(gòu)式(Ⅰa)表示
(Ⅰa)其中R1,R2,R3,R4,R5和R6的定義同上。
因此，在本發(fā)明的全部描述中，本發(fā)明化合物的命名是在本領(lǐng)域技術(shù)人員所確認(rèn)的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，按照式(Ⅰ)或式(Ⅰa)化合物的化學(xué)命名而完成的。
鹵原子優(yōu)選氯或氟。
烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈烷酰基、鏈烯?；?、鏈二烯酰基和亞烷基基團(tuán)可以為支鏈或直鏈基團(tuán)。
作為取代基的芳基以及芳氧基、烷芳基或芳基氨基甲?；鶊F(tuán)中的芳基部分為單-或多-核C6-C20芳香部分，典型地為未取代的或被一個或兩個獨(dú)立選自鹵素，羥基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基。
相應(yīng)地，芳烷基(如芐基或苯乙基)中的苯環(huán)任選地被一個或兩個獨(dú)立選自鹵素，羥基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。
C3-C4或C3-C6鏈烯基優(yōu)選烯丙基。
C1-C6烷基優(yōu)選C1-C4烷基，特別是甲基或乙基。
未取代的C1-C11烷氧基優(yōu)選C1-C4烷氧基或C8-C11烷氧基，典型地為甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基和十一烷氧基。
被苯基取代的C1-C6烷氧基優(yōu)選為苯基-C1-C4烷氧基，典型地為芐氧基或苯乙氧基。
C1-C6烷基-羰氧基和C1-C6烷基-羰基氨基中的酰基為例如C2-C5烷?；?，典型地為乙酰基。
C1-C20烷基優(yōu)選C1-C14烷基，特別是十一烷基。
C2-C20鏈烯基優(yōu)選C5-C14鏈烯基，特別是十一碳烯基。
C2-C20烷?；鶅?yōu)選C5-C14烷酰基，特別是十一烷?；?br> C3-C20鏈烯?；鶅?yōu)選C5-C14鏈烯?；?，特別是十一碳烯酰基。
(C1-C6烷氧基)羰基優(yōu)選(C1-C4烷氧基)羰基，典型地為甲氧羰基或乙氧羰基。
C1-C6烷基-羰基氨基為例如C1-C4烷基羰基氨基，典型地為乙酰氨基或丙酰氨基。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽的實(shí)例包括與無機(jī)堿(如鈉、鉀、鈣或鋁的氫氧化物)所成的鹽，或者為與有機(jī)堿所成的鹽，這些有機(jī)堿如賴氨酸，精氨酸，N-甲基-葡糖胺，三乙胺，三乙醇胺，二芐胺，甲基芐胺，二-(2-乙基己基)-胺，哌啶，N-乙基哌啶，N,N-二乙氨基乙胺，N-乙基嗎啉，β-苯乙胺，N-芐基-β-苯乙胺，N-芐基-N,N-二甲胺以及其它可接受的有機(jī)胺。本發(fā)明化合物的可藥用鹽的實(shí)例還包括與無機(jī)酸(如鹽酸，氫溴酸和硫酸)和有機(jī)酸(如檸檬酸，酒石酸，馬來酸，蘋果酸，富馬酸，甲磺酸和乙磺酸)所成的鹽。
如上所述，在其范圍內(nèi)，本發(fā)明還包括式(Ⅰ)化合物的可藥用生物前體(另外也可稱作前藥)，即那些與上述式(Ⅰ)化合物的結(jié)構(gòu)式不同，但施于人體后，能夠在體內(nèi)直接或間接轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)化合物的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為這些式(Ⅰ)化合物，其中R1,R2,R3和R4各自獨(dú)立地代表氫，C1-C4烷基，鹵素，氰基，硝基，羥基，未取代或被苯基取代的C1-C4烷氧基，氨基，羧基，(C1-C4烷氧基)羰基或CONRcRd，其中Rc和Rd各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基，或者Rc和Rd與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉代或哌啶子基環(huán)；R5代表羥基或未取代或被苯基取代的C1-C11烷氧基；和R6代表氫，C1-C14烷基或C3-C14鏈烯基，其中的烷基和鏈烯基為未取代的或被選自如下的取代基所取代鹵素，C1-C4烷氧基，羥基，芳基，芳氧基，氰基，羧基，(C1-C4烷氧基)羰基，芳烷基氨基甲?；蓟被柞；?CONRcRd，其中Rc和Rd各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基，或者Rc和Rd與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉代或哌啶子基環(huán)。
本發(fā)明具體優(yōu)選的化合物的實(shí)例包括2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-戊基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-戊基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-乙基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-丙基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-異丙基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-丁基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-乙基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-丙基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-異丙基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-丁基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-芐氧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-羧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-氨基甲?；?1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(6-羧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(6-氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(6-硝基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(7-乙基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；和它們的C1-C6烷基酯，特別是甲基或乙基酯，及其可藥用鹽，特別是鹽酸鹽，氫溴酸鹽和甲磺酸鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供用于人或動物體治療方法中的上述式(Ⅰ)化合物，特別是用作免疫調(diào)節(jié)劑(尤為免疫抑制劑)的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明的再一目的是提供一種藥物組合物，其中包括可藥用載體和/或稀釋劑和本文所述的用作活性成分的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還提供了上文所述的式(Ⅰ)化合物在制備具有免疫調(diào)節(jié)(特別是免疫抑制)活性的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供治療需要免疫調(diào)節(jié)劑的哺乳動物(包括人)的方法，所述方法包括對所述動物施用有效量本文所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽可通過類似方法制得。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，式(Ⅰ)化合物及其鹽可通過下述方法制備該方法包括用式(Ⅲ)化合物
(Ⅲ)其中R1,R2,R3和R4的定義同上，且R7為氫或低級烷基鏈，處理式(Ⅱ)化合物
(Ⅱ)其中R5和R6的定義同上，且X為離去基團(tuán)；并且，如果需要的話，轉(zhuǎn)化式(Ⅰ)化合物為另一式(Ⅰ)化合物和/或，如果需要的話，將式(Ⅰ)化合物成鹽和/或，如果需要的話，將式(Ⅰ)化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物和/或，如果需要的話，將式(Ⅰ)化合物的異構(gòu)體混合物分離為單一異構(gòu)體。
當(dāng)R7為低級烷基鏈時，優(yōu)選C1-C4烷基鏈，例如甲基，乙基或異丙基。
在通式(Ⅱ)化合物中，離去基團(tuán)X可以為例如三氟甲磺酸酯基或鹵素，如氯，溴或碘。
式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物之間的反應(yīng)可以在有合適的鈀(0)催化劑和堿性物質(zhì)(如K2CO3,Na2CO3,NaHCO3,K3PO4,NaOAc,KOH,NaOH,Ba(OH)2,EtONa,Bu4NF,Et3N)存在下，在適當(dāng)有機(jī)溶劑中于60℃-120℃溫度下進(jìn)行大約1小時至大約3天，其中所述的有機(jī)溶劑如四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷，DMF，甲苯，甲醇，乙醇，水或其混合物。
可使用各種鈀(0)催化劑，例如Pd(Ph3)4,PdCl2(PPh3)2,Pd(OAc)2加上PPh3或其它如化學(xué)評論(Chem.Rev.),95,2457(1995)中所述的配體。
任選地，可以加入諸如LiCl,LiBr,KCl,KBr之類鹽以穩(wěn)定催化劑。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，當(dāng)式(Ⅱ)化合物中的離去基團(tuán)X為三氟甲磺酸酯時，優(yōu)選的催化劑為在有碳酸鈉或碳酸鉀存在下的Pd(Ph3)4，并且反應(yīng)可以在二噁烷或甲苯中于大約65℃至大約90℃溫度下進(jìn)行約5小時-約24小時。
如上所述，式(Ⅰ)化合物可通過已知方法轉(zhuǎn)化為另一式(Ⅰ)化合物。例如，通過在適當(dāng)?shù)奶级啺?如二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基-碳二亞胺)存在下，在諸如二氯甲烷或四氫呋喃之類的惰性溶劑中分別與合適的C1-C6烷基胺或芳胺反應(yīng)，可以將式(Ⅰ)化合物中的羧基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的(C1-C6烷基)-氨基甲酰基或芳基-氨基甲?；?。這些反應(yīng)可以在約0℃-約30℃的溫度下進(jìn)行。
同樣，式(Ⅰ)化合物的任選成鹽反應(yīng)和鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物以及將異構(gòu)體混合物分離為單一異構(gòu)體的過程都可以采用常規(guī)方法進(jìn)行。例如，旋光異構(gòu)體的分離可按下所述進(jìn)行與旋光堿或酸成鹽，其后分級結(jié)晶非對映異構(gòu)鹽，繼之分別回收旋光異構(gòu)酸或堿。
式(Ⅱ)化合物為新化合物，并且這也是本發(fā)明的目的之一。式(Ⅱ)化合物可如下制備采用式(Ⅳ)化合物為原料
(Ⅳ)其中R5和R6的定義同上，在大約-20℃-大約50℃的溫度下，任選地在有機(jī)堿如Et3N或吡啶存在下，在諸如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈之類的惰性有機(jī)溶劑中采用適當(dāng)?shù)脑噭├缛谆撬狒螓u化劑如POCl3、POBr3、POCl(OEt)2/TMSI處理。
式(Ⅲ)化合物是新的，并且這也是本發(fā)明的目的之一。這些化合物可按照例如有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)46,157(1981)和合成(Synthesis),613(1991)中所公開的方法，以適當(dāng)取代的吲哚為原料制備。
式(Ⅳ)化合物為新化合物，并且這也是本發(fā)明的另一目的。這些化合物可通過使式(Ⅴ)化合物
(Ⅴ) 其中R6的定義同上，與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)而制備
(Ⅵ)其中R5的定義同上。
式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)化合物之間的縮合反應(yīng)可在諸如水、甲醇、乙醇、二噁烷、THF、DMF、DMSO或其混合物之類溶劑中，于大約25℃-大約120℃的溫度下，用酸或堿催化進(jìn)行約1小時-約24小時。
酸性催化劑可以為例如無機(jī)酸，像HCl,HBr,H2SO4,H2NO3，或有機(jī)酸，例如對-甲苯磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸或三氟乙酸。
同樣，堿性催化劑可以為例如無機(jī)堿，像NaOH,KOH,K2CO3,Ba(OH)2,NaH，或有機(jī)堿，例如t-BuOK,MeLi,BuLi,LDA。
采用常規(guī)用于有機(jī)酯酯基轉(zhuǎn)移的已知化學(xué)方法，還可以將式(Ⅳ)化合物轉(zhuǎn)化為具有不同R3烷氧基的另一式(Ⅳ)化合物。
按照公知的化學(xué)方法，例如通過Vilsmeier甲?；?Ⅶ)化合物
(Ⅶ)其中R6的定義同上，可以制備式(Ⅴ)化合物。
式(Ⅶ)化合物為已知化合物，或者可采用略加改進(jìn)的已知方法制備，例如，下列文獻(xiàn)中所報道的方法四面體(Tetrahedron)32,1851(1976)；有機(jī)化學(xué)雜志53,1410(1988)；有機(jī)化學(xué)雜志28,857(1963)；美國化學(xué)會會志(J.Am.Chem.Soc.)84,4655(1962)；化學(xué)記錄雜志(Ann.)450,181(1926)；德國化學(xué)會志(Ber).99,1414(1966)。
式(Ⅵ)化合物可從市場上購得，或者可按合成，391(1992)和四面體通訊(Tetrahedron Letters)25,1871(1984)中所述合成。
采用常規(guī)用于有機(jī)酯酯基轉(zhuǎn)移的已知化學(xué)方法，可以將式(Ⅵ)化合物轉(zhuǎn)化為具有不同R3烷氧基的另一式(Ⅵ)化合物。
在進(jìn)行上述反應(yīng)之前，當(dāng)式(Ⅰ)化合物及其中間體中存在有需要加以保護(hù)的基團(tuán)，例如COOH和/或OH時，則應(yīng)在反應(yīng)發(fā)生之前采用有機(jī)化學(xué)中公知的方法對它們進(jìn)行保護(hù)，然后再脫保護(hù)。
式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽在本文中稱作“本發(fā)明化合物”、“發(fā)明化合物”和/或“本發(fā)明藥物組合物的活性成分”。藥理學(xué)通過數(shù)種生物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物具有免疫調(diào)節(jié)活性，特別是免疫抑制活性。
例如，本發(fā)明化合物用下列試驗(yàn)進(jìn)行了評價1．促細(xì)胞分裂劑伴刀豆球蛋白A誘導(dǎo)的鼠脾細(xì)胞增殖作用；2．照射同種異體鼠脾細(xì)胞(MLR)所誘導(dǎo)的鼠脾細(xì)胞增殖作用；3．腫瘤細(xì)胞系(人紅白血病K562細(xì)胞，鼠黑素瘤B16細(xì)胞)的增殖作用；4．“延遲型超敏反應(yīng)”測定；5．口服后的生物利用度；并被證實(shí)為非常有效的特異性免疫抑制劑。
試驗(yàn)1和2采用T-細(xì)胞生長因子(如IL-2)介導(dǎo)的增殖模型研究本發(fā)明化合物，并證明是免疫特異性的。
試驗(yàn)3用于研究本發(fā)明化合物對普通增殖途徑(與免疫特異性生長因子無關(guān))的抑制作用。
試驗(yàn)4說明T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的活性。
這些試驗(yàn)按如下所述進(jìn)行試驗(yàn)n°1無菌取出C57B1/6小鼠的脾，并在完全培養(yǎng)基中制備細(xì)胞懸浮液。通過臺盼藍(lán)排阻法評價細(xì)胞的存活率。
在有或無最適濃度ConA(1.7微克/ml)和不同濃度受試化合物存在下，在平底微量培養(yǎng)板中培養(yǎng)脾細(xì)胞(4×105)，一式三份，體積0.15ml。培養(yǎng)物在5％CO2,37℃濕潤培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72小時。向每孔內(nèi)加入0.2微居[甲基-3H]胸苷。然后在玻璃纖維濾器上收集細(xì)胞，用液體閃爍計數(shù)器計數(shù)[3H]TdR的攝取量(cpm)。試驗(yàn)n°2
無菌取出C57B1/6小鼠(應(yīng)答者)和Balb/c小鼠(刺激者)的脾，并在完全培養(yǎng)基中制備細(xì)胞懸浮液。在平底微量培養(yǎng)板上，在有或無不同濃度受試化合物存在下，將應(yīng)答者細(xì)胞(1×106)一式三份與被照射(1500R)刺激者細(xì)胞(5×105)共同培養(yǎng)，體積為0.15ml。將培養(yǎng)物在5％CO2,37℃濕潤培養(yǎng)箱中培養(yǎng)96小時，最后18小時是在有0.2微居3H-TdR存在下進(jìn)行。收集玻璃纖維濾器上的細(xì)胞，用液體閃爍計數(shù)器計數(shù)[3H]TdR的攝取量(cpm)。試驗(yàn)n°3收集對數(shù)生長期的腫瘤細(xì)胞，并在有或無不同濃度受試化合物存在下，以1×104濃度接種于平底微量培養(yǎng)板中。在5％CO2,37℃下培養(yǎng)48小時后，按照Ferrari等，免疫方法雜志(J.Immunol.Methods)(1990)131,165-72中所述的MTT比色法測定細(xì)胞存活率。試驗(yàn)n°4DTH測定法評價體內(nèi)比較活性通過DTH(延遲型超敏反應(yīng))測定法評價本發(fā)明化合物的體內(nèi)免疫抑制活性。根據(jù)此試驗(yàn)，注射懸浮在500mcL鹽水內(nèi)的綿羊紅細(xì)胞(SRBC)(1×105細(xì)胞)到C57B1/6小鼠(8-9周齡)的尾靜脈內(nèi)。五天后，再向左后腳墊內(nèi)注入懸浮在50mcL鹽水中的1×108SRBC。攻擊后24小時，用千分尺測量腳墊所增加的厚度。從致敏當(dāng)天起連續(xù)六天每天給予不同劑量受試化合物。活性以ED30(與對照組相比，能夠降低30％厚度增加量的劑量)表示。試驗(yàn)n°5體內(nèi)生物利用度評價本研究的目的旨在測定本發(fā)明化合物在大鼠體內(nèi)的藥物動力學(xué)和口服生物利用度?！しN類/品系/性別大鼠/Lewis/雄性·制劑數(shù)1口服；1靜脈·動物數(shù)/制劑3+2對照組(+制劑靜脈內(nèi)處理的另一大鼠)；共9只·劑量ⅳ∶1mg鹽/kg；口服10mg鹽/kg·賦形劑ⅳ在PEG400/吐溫80(6∶1v∶v)中制備濃度為5mg/ml的溶液，然后用葡萄糖稀釋，最終濃度為0.5mg/ml；口服在Cremophor ELP/無水乙醇(6.5∶3.5 v∶v)中制備濃度為5mg/ml的溶液，然后用鹽水稀釋，最終濃度為1mg/ml?！?shí)驗(yàn)處理三只插管大鼠/制劑。其中一只大鼠/制劑僅用賦形劑處理，作為基樣。靜脈注射到尾靜脈內(nèi)；通過胃管飼法經(jīng)口給用溶液。在給藥后下列不同時刻從每只大鼠的上腔靜脈采血并收集到肝素化管內(nèi)2′(僅對于ⅳ途徑用藥者)，5′,15′,30′；1,2,4,6,8,24和32h。通過離心(10000rpm,3min)直接得到血漿，并在-30℃下貯存在標(biāo)記管內(nèi)供分析用?！し治鰷y定向25mcl血漿中加入100mcl乙腈沉淀蛋白質(zhì)，進(jìn)行化合物的提取?；衔?游離堿形式)在血漿中的濃度采用LC-MS法測定。柱APEX CN RP5mc,10×4mm(Jones色譜)；流動相70％乙腈/30％1mM甲酸銨+0.01％三乙胺，用甲酸調(diào)節(jié)至pH2.0；流速1ml/min；注射體積10mcL；爐溫45℃；MS檢測采用MRM陽離子通過APCI進(jìn)行；MRM躍遷330m/z＞239m/z，保留時間1.4min；LLOQ∶5.03ng/ml；ULOQ∶10060ng/ml。生物利用度在下表中以F％表示。
下表1中顯示了本發(fā)明的四個代表性化合物在試驗(yàn)n°4和5中所得的結(jié)果。
表1<
表1中PNU190364是指2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；PNU190192是指2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-戊基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；PNU190537是指2-(1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；和PNU166823是指2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽。
鑒于它們的有價值的生物特性，因此，本發(fā)明化合物可作為免疫抑制劑用于哺乳動物，包括人類，用來預(yù)防和治療與組織和器官移植有關(guān)的排斥現(xiàn)象，移植物抗宿主病，和自身免疫病。因而可通過下述方法對需要免疫調(diào)節(jié)劑(特別是免疫抑制劑)的哺乳動物(包括人在內(nèi))進(jìn)行治療，該方法包括對這些哺乳動物施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。從而可改善人或動物患者的病癥。
上述本發(fā)明化合物能夠有效治療的器官及組織移植優(yōu)選包括例如心臟、腎、骨髓、肺、肝及多種器官的移植。
上述本發(fā)明化合物能夠有效治療的自身免疫病優(yōu)選包括例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，青少年糖尿病，自身免疫性溶血性貧血，重癥肌無力，多發(fā)性硬化，牛皮癬，潰瘍性結(jié)腸炎，特發(fā)性血小板減少性紫癜，活動性慢性肝炎，腎小球腎炎，特發(fā)性白細(xì)胞減少，原發(fā)性膽汁性肝硬變，甲狀腺炎，甲狀腺毒癥，皮膚肌炎，盤狀紅斑狼瘡，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，局限性回腸炎，腎病綜合癥，狼瘡腎炎，狼瘡狀肝炎，斯耶格倫綜合癥，古德帕斯徹綜合癥，韋格納肉芽腫病，硬皮病，Sezary病，葡萄膜炎和腮腺炎。典型的是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，青少年糖尿病，重癥肌無力，多發(fā)性硬化和牛皮癬。
對臨床上不同綜合癥的治療方案必須適應(yīng)病理學(xué)種類，通常還應(yīng)當(dāng)考慮給藥途徑，所給用的化合物形式以及治療對象的年齡、體重和病癥。
對于所有需要這類化合物的病癥，通常多采用口服途徑。對于急性治療，優(yōu)選采用靜脈注射或輸注。
對于維持治療方案，優(yōu)選口服或非腸道(肌內(nèi)或皮下)途徑。
為此，對于成人而言，本發(fā)明化合物(如化合物PNU190364)的口服給藥劑量為大約0.5-大約10mg/kg體重/天。
對于成人來講，通過非腸道給藥和靜脈注射或輸注途徑給藥的活性化合物的劑量為例如大約0.25-大約5kg/kg體重/天。當(dāng)然，這些劑量范圍可以加以調(diào)整以達(dá)到最佳治療效果。
包含本發(fā)明化合物和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物的性質(zhì)自然取決于所需要的給藥途徑。
本發(fā)明組合物可采用常用組分通過常規(guī)方法配制。例如，本發(fā)明化合物可以以水性或油性溶液或懸浮液、片劑、丸劑、明膠膠囊、糖漿、滴劑或栓劑形式給藥。
因而，對于口服給藥而言，包含本發(fā)明化合物的藥物組合物優(yōu)選為片劑，丸劑或明膠膠囊劑，這些制劑中包含有本發(fā)明化合物以及稀釋劑，如乳糖，葡萄糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇，纖維素；潤滑劑，例如二氧化硅，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇；或者它們還可含有粘合劑，如淀粉，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素，阿拉伯膠，黃蓍膠，聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，例如淀粉，藻酸，藻酸鹽，淀粉羥乙酸鈉；泡騰混合物；染料；甜味劑；濕潤劑，如卵磷脂，多乙氧基醚，十二烷基硫酸鹽，以及在藥物制劑中普遍使用的無毒非藥理活性物質(zhì)。
所述藥物制劑可采用公知方法制備，例如通過混合，成粒，壓片，糖包衣或膜包衣方法制備。
口服用液體分散物可以為例如糖漿，乳液和懸浮液。
糖漿可含有例如作為載體的蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇的混合物。
懸浮液和乳液可以含有載體，例如，天然樹膠，瓊脂，藻酸鈉，果膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素，或聚乙烯醇。
供肌內(nèi)注射用的懸浮液或溶液可含有活性化合物和可藥用載體，例如無菌水，橄欖油，油酸乙酯，二元醇(例如丙二醇)，如果需要的話，還含有適當(dāng)量的鹽酸利多卡因。
供靜脈注射或輸注用的溶液可含有載體，例如無菌水或優(yōu)選無菌等滲鹽水溶液。
栓劑可包含活性化合物和可藥用載體，例如可可脂，聚乙二醇，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。
本發(fā)明還提供了包含式(Ⅰ)化合物，或其可藥用鹽，和附加藥物的產(chǎn)品，作為聯(lián)合制劑，它們可同時，分開或先后用于哺乳動物的免疫抑制治療中。
這種附加藥物可以為例如皮質(zhì)類固醇，免疫抑制劑或抗腫瘤劑，或它們中的兩種或多種混合物。
術(shù)語“抗腫瘤劑”不僅是指單一抗腫瘤藥物，而且還指“合劑”(cocktails)，即臨床實(shí)踐中這類藥的混合物。
可與式(Ⅰ)化合物一同配制的抗腫瘤劑的實(shí)例包括氨甲喋呤，環(huán)磷酰胺及其混合物。
同樣，術(shù)語“免疫抑制劑”也是不僅指單一免疫抑制藥，而且還指“合劑”，即臨床實(shí)踐中這類藥的混合物。
可與式(Ⅰ)化合物一同配制的免疫抑制劑的實(shí)例包括例如下列之一環(huán)孢菌素A或環(huán)孢菌素C，一種非極性環(huán)狀寡肽；FK506，一種直菌大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制劑；硫唑嘌呤，或6-[(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫基]1H-嘌呤；氨甲喋呤；雷怕霉素，一種真菌大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制藥；霉酚酸莫非替克，或6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-(E)-己烯酸2-(4-嗎啉基)-乙酯；免疫抑制性糖皮質(zhì)激素，例如強(qiáng)的松或地塞米松；和/或多克隆免疫抑制劑，例如抗人胸腺細(xì)胞抗體，或單克隆免疫抑制劑，如抗人CD3抗體；或它們的兩種或多種混合物。
必須注意的是，共同施用上述免疫抑制劑和至少一種前文所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽，能夠通過協(xié)同方式產(chǎn)生增強(qiáng)的免疫抑制活性，從而得到超加合免疫抑制作用，即該作用大于每一組分作用之和。本領(lǐng)域技術(shù)人員不難理解，這種超加合免疫抑制作用能夠降低免疫抑制劑的給藥劑量，從而可降低常用免疫抑制劑的副作用。
相應(yīng)地，本發(fā)明還提供了用于哺乳動物(包括人類)免疫抑制治療的藥物組合物，其中包括能產(chǎn)生超加合免疫抑制作用的量的(a)包含在可藥用載體和/或賦形劑中的免疫抑制劑，和(b)包含在可藥用載體和/或賦形劑中的至少一種上述式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面是對需要治療的哺乳動物(包括人類)提供了一種免疫抑制治療方法，該方法包括對所述哺乳動物施用能夠有效產(chǎn)生超加合免疫抑制作用的量的(a)免疫抑制劑和(b)至少一種上述式(Ⅰ)化合物，或其可藥用鹽。
鑒于這種聯(lián)合制劑的聯(lián)合治療作用，因而可使用較低劑量免疫抑制劑。
因此，本發(fā)明還提供了一種用于降低免疫抑制劑治療在需要這種治療的哺乳動物(包括人類)中所致副作用的方法中的聯(lián)合制劑，其中包括能夠有效產(chǎn)生超加合免疫抑制作用的量的(a)免疫抑制劑和(b)至少一種上文所述的式(Ⅰ)化合物，或其可藥用鹽。
在本發(fā)明的這種聯(lián)合制劑、藥物組合物和治療方法中，優(yōu)選只使用一種上文所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的這種聯(lián)合制劑還可以包括多種藥盒或組合物的聯(lián)合，其中各組分并排放置，因而各組分可同時、分別或有序地給予同一哺乳動物(包括人類)。
另外還發(fā)現(xiàn)，式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽在治療哺乳動物(包括人類)的成年-T-細(xì)胞白血病淋巴瘤(特別是HTLV-1感染引起的這種淋巴瘤)方面具有活性。本發(fā)明化合物的這種治療活性例如可通過下述事實(shí)證明，即已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它們具有選擇性抑制鼠和人T-細(xì)胞的IL-2誘導(dǎo)活化和擴(kuò)展作用，從而顯示出與IL-2依賴性ATL的治療相一致的藥理特性。對IL-2增殖所誘導(dǎo)活性的抑制作用Th2鼠細(xì)胞D10-G4.1(ATTC TIB224)的生長依賴于IL-2。將它們在富含rhIL-2(6ng/ml)和ConA(6ng/ml)的RPMI1640完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)。
為測試本發(fā)明化合物對IL-2活性的抑制作用，將D10細(xì)胞用完全培養(yǎng)基洗滌兩次，以105細(xì)胞/ml濃度再懸浮在同樣培養(yǎng)基中，并一式三份分配到96孔平底板中(104細(xì)胞/孔)。同時向細(xì)胞中加入50ml rhIL-2和50ml各種濃度受試化合物。然后在5％CO2,37℃濕潤培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48小時，最后18小時是在有0.2μCi3H-TdR存在下進(jìn)行。
以3H-TdR在細(xì)胞中的攝取量(cpm)作為細(xì)胞增殖的量度。
例如，對于本發(fā)明的代表性化合物2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-戊基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯(內(nèi)部代碼PNU190192)，得到下列活性數(shù)據(jù)。
*三孔cpm平均值(SE)在治療成年-T-細(xì)胞白血病淋巴瘤的過程中，上文所述的一種或多種式(Ⅰ)化合物可以單獨(dú)或與抗腫瘤劑結(jié)合使用。優(yōu)選使用單一式(Ⅰ)化合物。
因此，本發(fā)明提供了用于治療成年-T-細(xì)胞白血病淋巴瘤的本文所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的再一方面涉及治療患有成年-T-細(xì)胞白血病淋巴瘤的哺乳動物(包括人)的方法，所述方法包括對它們施用治療有效量的本文所述的式(Ⅰ)化合物，或其可藥用鹽。
本發(fā)明的目的還在于提供具有抗成年-T-細(xì)胞白血病淋巴瘤活性的藥物組合物，所述組合物包括本文所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽作為活性成分，以及可藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供聯(lián)合治療包括人在內(nèi)的哺乳動物患者的成年-T-細(xì)胞白血病淋巴瘤的方法，所述方法包括在足夠接近的時間內(nèi)對患者施用足以產(chǎn)生有效治療作用的量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽以及抗腫瘤劑。
本發(fā)明還提供了包含式(Ⅰ)化合物，或其可藥用鹽，以及抗腫瘤劑的產(chǎn)品，作為聯(lián)合制劑，它們可同時，分開或先后用于成年-T-細(xì)胞白血病淋巴瘤的治療中。
術(shù)語“抗腫瘤劑”不僅是指單一抗腫瘤藥物，而且還指“合劑”，即臨床實(shí)踐中這類藥的混合物。
用于治療成年-T-細(xì)胞白血病淋巴瘤的抗腫瘤劑例如可以為選自下列的藥劑抗腫瘤長春堿，抗腫瘤抗生素，抗腫瘤抗代謝物，抗腫瘤鉑配合物，抗腫瘤紫杉烷化合物，抗腫瘤神經(jīng)酰胺化合物，抗腫瘤偏端霉素化合物，抗腫瘤表鬼臼毒素化合物和抗腫瘤拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑。
根據(jù)本發(fā)明，可與式(Ⅰ)化合物一同施用的具體抗腫瘤劑的實(shí)例包括長春新堿，長春堿，鬼臼乙叉甙，高氮芥脒肟(tallimustineamidoxime),3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(4,N,N-雙(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)丙氨肟酸，(2S-RR-4E)-1,3-二羥基-2-十四烷酰氨基-4-十八碳烯，paclitaxel,docetaxel,7-差向紫杉醇(7-epitaxol),7-差向拓?fù)渥仙即?7-epitaxotere)，表柔比星，阿霉素，環(huán)磷酰胺，伊達(dá)柔霉素，4′-碘阿霉素，柔紅霉素，放線菌素D，博來霉素，plycamicin，絲裂霉素，喜樹堿，9-氨基喜樹堿，喜樹堿11(CPT11)，托泊替堪(topotecan)，氨甲蝶呤，阿糖胞苷，氮尿苷，氮尿苷乙酯(azarabine)，氟脫氧尿苷，脫氧助間型霉素，巰嘌呤，順鉑和卡鉑。
更具體地，它們?yōu)楸砣岜刃牵⒚顾?，環(huán)磷酰胺，9-氨基喜樹堿和喜樹堿11。
施予患有成年-T-細(xì)胞白血病淋巴瘤(特別是HTLV-1感染所致的這種淋巴瘤)患者的本發(fā)明化合物的劑量取決于受治病癥的性質(zhì)和受治療患者的身體狀況。
當(dāng)靜脈給藥時，式(Ⅰ)化合物例如化合物2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-戊基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯鹽酸鹽(PNU190192)的治療有效量在約0.03-約1.5mg/kg范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.06mg/kg-約0.7mg/kg；而當(dāng)對成人口服給藥時，相同化合物的劑量一般為約0.3mg/kg/天-約15mg/kg/天。
就聯(lián)合治療而言，所用式(Ⅰ)化合物和抗腫瘤劑的劑量當(dāng)然取決于多種因素，例如受治療的機(jī)體狀況(例如人或動物，年齡，體重，健康狀況)，癥狀的嚴(yán)重程度，同時用其它治療物所治療的病癥，或給藥頻率。上述劑量通常每天分?jǐn)?shù)次給用，優(yōu)選每天一次或兩次。抗腫瘤劑的有效量一般為治療中普遍使用的劑量，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。但是，各活性化合物的量應(yīng)當(dāng)在上述范圍內(nèi)，也就是說應(yīng)在受治療機(jī)體能夠耐受的有效劑量范圍之內(nèi)。
對于所有需要本發(fā)明化合物的病癥，通常多采用口服途徑。對于急性治療者，優(yōu)選采用靜脈注射或輸注。對于維持治療方案，優(yōu)選口服或非腸道(例如肌內(nèi)或皮下)途徑施用。
本發(fā)明制劑和組合物的性質(zhì)自然取決于所希望的給藥途徑。
所述組合物可采用常用組分通過常規(guī)方法配制，例如如上文所述。
下列實(shí)施例說明但并不限制本發(fā)明。實(shí)施例1化合物(Ⅳ)氮?dú)夥障拢?-甲?；?5-十一烷基吡咯(4g；16.03mmol)和4-甲氧基-3-吡咯啉-2-酮(3.63g；32.06mmol)的DMSO(53ml)溶液中加入2N氫氧化鈉溶液(45ml)，并將混合物在60℃攪拌8小時。加水(200ml)稀釋后，黃色懸浮液用二氯甲烷(600ml)提取。將有機(jī)相與水和鹽水一同振搖，用無水硫酸鈉脫水，并蒸發(fā)至干。將粗制物溶于己烷，過濾后得到4-甲氧基-5-(5-十一烷基-1H-吡咯-2-基-亞甲基)-1,5-二氫-吡咯-2-酮(4.86g；14.11mmol)，為黃色結(jié)晶固體。收率88％。1NMR(400 mhz,CDCl3),ppm:0.87(3H,m),1.2-1.5(16H,m),1.72(2H,m),2.73(2H,m),3.89(3H,s),5.08(1H,d,J=1.7 Hz),5.97(1H,dd,J=2.4and 3.2 Hz),6.31(1H,s),6.36(1H,t,J=3.2 Hz),10.25(1H,bs),10.74(1H,bs).實(shí)施例2化合物(Ⅱ)氮?dú)夥占?-5℃下，向4-甲氧基-5-(5-十一烷基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-1,5-二氫吡咯-2-酮(1g；2.90mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.586ml；3.48mmol)。在這一溫度下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入到2％NaHCO3溶液內(nèi)，用乙酸乙酯(2×50ml)提取。合并的有機(jī)提取液與鹽水一同振搖，用無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干。粗制物通過短硅膠柱層析，使用己烷/乙酸乙酯85/15洗脫，得到2-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯黃色固體(980mg；2.06mml)。收率71％。1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:0.88(3H,m),1.1-1.6(16H,m),1.68(2H,m),2.70(2H,m),3.88(3H,s),5.45(1H,s),6.08(1H,d,J=4.0Hz),6.70(1H,d,J=4.0Hz),7.05(1H,s),10.9(1H,bs)實(shí)施例3化合物(Ⅵ)之間互變氮?dú)夥障?，?-甲氧基-2-吡咯啉-2-酮(3g；26.52mmol)的無水乙醇(60ml)溶液用乙醇鈉(2.17g；31.82mmol)處理?；亓鞔巳芤?小時，然后傾入到30％NaH2PO4溶液(200ml)內(nèi)。所得混合物用乙酸乙酯(3×150ml)提取，并將有機(jī)相與鹽水一同振搖，用無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干，得到4-乙氧基-3-吡咯啉-2-酮(2.19g；17.24mmol)。收率65％1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:1.38(3H,t),3.89(2H,s),4.01(2H,q),5.03(1H,s),6.15(1H,bs).實(shí)施例4化合物(Ⅳ)之間互變將4-甲氧基-5-(5-十一烷基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-1,5-二氫-吡咯-2-酮(190mg；1mmol)在戊醇(4.75ml)和二噁烷(4.75ml)中的溶液用0.25N甲磺酸的二噁烷溶液(1ml)處理，并在氮?dú)夥障率覝財嚢?小時。然后將混合物傾入到水(50ml)中，接著用乙酸乙酯(3×30ml)提取。將有機(jī)相與鹽水一同振搖，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。粗制物通過硅膠純化，使用乙酸乙酯/甲醇98/2洗脫，得到4-戊氧基-5-(5-十一烷基-1H-吡咯-2-基-亞甲基)-1,5-二氫-吡咯-2-酮(110mg；0.45mmol)。收率45％。1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:0.91(6H,m),1.2-1.5(20H,m),1.72(2H,m),1.82(2H,m),2.73(2H,m),4.01(2H,t),5.08(1H,d,J=1.7 Hz),5.99(1H,dd,J=2.4 and 3.2 Hz),6.30(1H,s),6.36(1H,t,J=3.2Hz),10.30(1H,bs),10.75(1H,bs).實(shí)施例5化合物(Ⅲ)-78℃及氮?dú)夥障?，?,2,6,6-四甲基哌啶(11.0g；78mmol)的THF(170ml)溶液中緩慢加入1.6M BuLi己烷溶液(56.1ml；89.7mmol)，其加入速度應(yīng)保持溫度低于-65℃。在-75℃下攪拌混合物10分鐘，然后在30分鐘內(nèi)溫?zé)嶂?℃。再次冷卻到-78℃后，加入1-叔丁氧羰基吲哚(15.6g；72mmol)的THF(300ml)溶液，加料期間保持溫度低于-65℃?；旌衔镌?75℃下攪拌1小時，然后逐滴加入硼酸三甲酯(7.5g；72mmol)的THF(200ml)溶液。溫?zé)岱磻?yīng)至室溫過夜。加入0.25N HCl溶液(200ml)，然后減壓除去THF。殘留物用乙酸乙酯(3×150ml)提取，合并的有機(jī)相用水(2×100ml)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。然后濃縮溶液，冷卻到0℃，過濾后得到結(jié)晶(1-叔丁氧羰基吲哚-2-基)硼酸(6.95g；26.6mm0l)。收率37％。1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:1.73(9H,s),7.31(2H,m),7.56(2H,m),7.57(2H,bs),8.01(1H,bd,J=8.2 Hz)實(shí)施例6化合物(Ⅰ)氮?dú)夥障?，依次?1-叔丁氧羰基吲哚-2-基)硼酸(916mg；3.51mmol)、碳酸鉀(969mg；7.02mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(50mg；0.044mmol)處理2-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯(418mg；0.877mmol)的二噁烷(30ml)無氧溶液，并加熱至90℃攪拌6小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入到冰水(100ml)內(nèi)，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。有機(jī)相與水和鹽水一同振搖，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)至干。殘留物通過短Al2O3柱(活性Ⅱ-Ⅲ)純化，使用己烷/乙酸乙酯4/1作為洗脫劑。濃縮所收集的餾份，用氫氯酸/異丙醚溶液處理，并在室溫下真空蒸發(fā)至干，得到2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽(295mg；0.612mmol),m.p.92-95℃。收率70％。1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:0.87(3H,m),1.1-1.9(18H,m),3.00(2H,m),4.06(3H,s),6.29(1H,dd,J=1.7 and 4.1Hz),6.32(1H,d,J=2Hz),6.95(1H,dd,J=2.4 and 4.1Hz),7.0-7.4(3H,m),7.13(1H,s),7.61(2H,m),12.4(1H,bs),13.2(1H,bs),13.3(1H,bs)通過類似方法，可以合成得到下列化合物2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:0.85(3H,m),1.1-1.9(18H,m),2.97(2H,m),3.82(3H,s),4.03(3H,s),6.26(2H,m),6.91(1H,dd,J=2.4 and 4.0Hz),6.97(2H,m),7.07(2H,m),7.47(1H,m),12.3(1H,bs),13.1(1H,bs),13.2(1H,bs).2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽(PNU190364)1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:2.65(3H,s),4.04(3H,s),6.23(1H,dd,J=1.5,4.0Hz),6.28(1H,d,J=1.8Hz),6.91(1H,dd,J=4,2.5),7.04(1H,s),7.10(1H,m),7.16(1H,d,1.5Hz),7.31(1H,m),7.58(2H,m),12.33(1H,bs),13.05(1H,bs),13.15(1H,bs).2-(1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽(PNU190537)1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:2.66(1H,s),5.25(2H,s),6.25(1H,dd,J=1.7,3.9 Hz),6.37(1H,d,J=2.1 Hz),6.94(1H,dd,J=3.9,2.5),7.11(1H,m),7.16(1H,s),7.19(1H,d,1.7Hz),7.31(1H,m),7.4-7.5(5H,m),7.60(2H,m).2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-戊基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽(PNU190192)1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:0.91(3H,t,J=7.2Hz),1.40(4H,m),1.81(2H,m),3.00(2H,t,J=7.7HZ),4.05(3H,s),6.29(1H,dd,J=1.8,4.0Hz),6.30(1H,d,J=1.8Hz),6.95(1H,dd,J=2.6,4.0Hz),7.11(2H,m),7.19(1H,d,J=1.8Hz),7.31(1H,m),7.60(2H,d,J=8.8Hz),12.39(1H,bs),13.14(1H,bs),13.22(1H.bs).2-(1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-戊基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯鹽酸鹽(PNU169819)1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:0.91(3H,t,J=7.2Hz),1.40(4H,m),1.81(2H,m),3.00(2H,t,J=7.7HZ),5.26(2H,s),6.29(1H,dd,J=1.8,4.0Hz),6.37(1H,d,J=1.8Hz),6.96(1H,dd,J=2.5,4.0Hz),7.11(1H,m),7.18(2H,s),7.31(1H,m),7.4-7.5(5H,m),7.60(2H,m),12.41(1H,bs),13.19(1H,bs),13.27(1H,bs).2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-乙基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-丙基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-異丙基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-丁基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-乙基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-丙基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-異丙基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-丁基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽(PNU169683)1NMR(400mhz,CDCl3),ppm:0.87(3H,t,J=7Hz),1.2-1.5(16H,m),1.8(2H,m),3.00(2H,t,J=7.7HZ),4.05(3H,s),6.31(2H,m),6.98(1H,dd,J=2.6,4.0Hz),7.09(1H,d,J=1.5Hz),7.13(1H,s),7.25(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),7.51(1H,d,J=8.8Hz),7.55(1H,d,J=2.2 Hz),12.50(1H,bs),13.14(1H,bs),13.21(1H,bs).2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，二鹽酸鹽；2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，二鹽酸鹽；2-(5-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(5-芐氧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(5-羧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(5-羧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，甲基酯，鹽酸鹽；2-(5-氨基甲?；?1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(6-羧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(6-羧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，甲基酯，鹽酸鹽；2-(6-氨基甲?；?1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(6-硝基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽；2-(7-乙基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽。實(shí)施例7制劑膠囊(150mg)。
每粒重400mg、含150mg活性物質(zhì)的膠囊可如下制備組成2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯，鹽酸鹽150mg乳糖 198mg玉米淀粉 50mg硬脂酸鎂 2mg總計400mg將上述各組分包封在兩片硬明膠膠囊內(nèi)。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)2-(1H-吲哚-2-基)-5-[(2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯衍生物或其可藥用鹽
(Ⅰ)其中R1,R2,R3和R4可以相同或不同，且各自獨(dú)立地代表氫；C1-C6烷基；鹵素；氰基；硝基；羥基；未取代的或被苯基取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷基-羰氧基；-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；C1-C6烷基-羰基氨基；羧基；(C1-C6烷氧基)羰基；芳烷基-氨基甲?；环蓟被柞；?CONRcRd，其中Rc和Rd各自獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基，或者Rc和Rd與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉代或哌啶子基環(huán)；R5代表鹵素，羥基或未取代的或被苯基取代的C1-C11烷氧基；和R6代表氫，C2-C20鏈烷?；珻3-C20鏈烯?；?，苯基，C1-C20烷基或C2-C20鏈烯基，其中的鏈烷?；?，鏈烯?；?，烷基和鏈烯基基團(tuán)各自為未取代的或被1-3個獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素，C1-C6烷氧基，羥基，芳基，芳氧基，氰基，羧基，(C1-C6烷氧基)羰基，(C3-C4鏈烯基)氨基甲酰基，芳烷基氨基甲?；?，芳基氨基甲?；?CONRcRd，其中Rc和Rd的定義如上。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1,R2,R3和R4各自獨(dú)立地代表氫，C1-C4烷基，鹵素，氰基，硝基，羥基，未取代或被苯基取代的C1-C4烷氧基，氨基，羧基，(C1-C4烷氧基)羰基或CONRcRd，其中Rc和Rd各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基，或者Rc和Rd與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉代或哌啶子基環(huán)；R5代表羥基或未取代或被苯基取代的C1-C11烷氧基；和R6代表氫，C1-C14烷基或C3-C14鏈烯基，其中的烷基和鏈烯基為未取代的或被選自如下的取代基所取代鹵素，C1-C4烷氧基，羥基，芳基，芳氧基，氰基，羧基，(C1-C4烷氧基)羰基，芳烷基氨基甲?；?，芳基氨基甲?；?CONRcRd，其中Rc和Rd各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基，或者Rc和Rd與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉代或哌啶子基環(huán)。
3．選自下列的化合物2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-戊基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-戊基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-乙基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-丙基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-異丙基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-丁基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-乙基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-丙基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-異丙基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-丁基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-4-芐氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-芐氧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-羧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(5-氨基甲?；?1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(6-羧基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(6-氨基甲?；?1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(6-硝基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；2-(7-乙基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H-吡咯；以及它們的C1-C6烷基酯和可藥用鹽。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，所述化合物為鹽酸鹽、氫溴酸鹽或甲磺酸鹽形式。
5．一種藥物組合物，其中包括可藥用載體和/或稀釋劑，以及作為活性成分的權(quán)利要求1中所述的化合物。
6．用于人或動物體治療方法中的權(quán)利要求1所述的化合物。
7．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物用作免疫調(diào)節(jié)劑或用于治療成年-T-細(xì)胞白血病淋巴瘤。
8．權(quán)利要求1的化合物在制備具有免疫調(diào)節(jié)活性以及可用于治療成年-T-細(xì)胞白血病淋巴瘤的藥物中的應(yīng)用。
9．一種包含權(quán)利要求1中所述的式(Ⅰ)化合物和附加藥物作為聯(lián)合制劑而同時、分開或先后用于哺乳動物的免疫抑制治療中的產(chǎn)品。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的產(chǎn)品，其中的附加藥物為選自下列的免疫抑制劑環(huán)孢菌素A或環(huán)孢菌素C，一種非極性環(huán)狀寡肽；FK506，一種真菌大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制劑；硫唑嘌呤，或6-[(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫基]1H-嘌呤；氨甲喋呤；雷怕霉素，一種真菌大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制藥；霉酚酸莫非替克，或6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-(E)-己烯酸2-(4-嗎啉基)-乙酯；免疫抑制性糖皮質(zhì)激素，例如強(qiáng)的松或地塞米松；和/或多克隆免疫抑制劑，例如抗人胸腺細(xì)胞抗體，或單克隆免疫抑制劑，如抗人CD3抗體；或其中兩種或多種的混合物。
11．一種用于包括人在內(nèi)的哺乳動物的免疫抑制治療的藥物組合物，其中包括能產(chǎn)生超加合免疫抑制作用的量的(a)包含在可藥用載體和/或賦形劑中的免疫抑制劑，和(b)至少一種包含在可藥用載體和/或賦形劑中的權(quán)利要求1的化合物。
12．一種用于降低免疫抑制劑治療在需要這種治療的哺乳動物包括人體內(nèi)所致副作用的方法中的聯(lián)合制劑，其中包括能夠有效產(chǎn)生超加合免疫抑制作用的量的(a)免疫抑制劑和(b)至少一種上述式(Ⅰ)化合物，或其可藥用鹽。
13．一種包含權(quán)利要求1中所述化合物和抗腫瘤劑作為聯(lián)合制劑而同時、分開或先后用于成年-T-細(xì)胞白血病淋巴瘤治療的產(chǎn)品。
14．一種治療需要免疫調(diào)節(jié)劑的包括人在內(nèi)的哺乳動物的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用有效量權(quán)利要求1的化合物。
15．一種治療患有成年-T-細(xì)胞白血病淋巴瘤的包括人在內(nèi)的哺乳動物的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
16．一種用于包括人在內(nèi)的哺乳動物的免疫抑制治療方法，該方法包括對所述哺乳動物施用能夠有效產(chǎn)生超加合免疫抑制作用的量的(a)免疫抑制劑和(b)至少一種權(quán)利要求1所述的化合物。
17．根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中免疫抑制劑(a)選自環(huán)孢菌素A或環(huán)孢菌素C，一種非極性環(huán)狀寡肽；FK506，一種真菌大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制劑；硫唑嘌呤，或6-[(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫基]1H-嘌呤；氨甲喋呤；雷怕霉素，一種真菌大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制藥；霉酚酸莫非替克，或6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-(E)-己烯酸2-(4-嗎啉基)-乙酯；免疫抑制性糖皮質(zhì)激素，例如強(qiáng)的松或地塞米松；和/或多克隆免疫抑制劑，例如抗人胸腺細(xì)胞抗體，或單克隆免疫抑制劑，如抗人CD3抗體；或其中兩種或多種的混合物。
18．一種治療包括人在內(nèi)的哺乳動物成年-T-細(xì)胞白血病淋巴瘤的聯(lián)合方法，所述方法包括足夠接近的時間內(nèi)對他們施用足以產(chǎn)生有效治療作用的量的權(quán)利要求1的化合物，以及抗腫瘤劑。
19．制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，該方法包括用式(Ⅲ)化合物
(Ⅲ)其中R1,R2,R3和R4的定義同權(quán)利要求1，且R7為氫或低級烷基鏈，處理式(Ⅱ)化合物
(11)其中R5和R6的定義同權(quán)利要求1，且X為離去基團(tuán)；并且，如果需要的話，將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為另一式(Ⅰ)化合物和/或，如果需要的話，將式(Ⅰ)化合物成鹽和/或，如果需要的話，將式(Ⅰ)化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物和/或，如果需要的話，將式(Ⅰ)化合物的異構(gòu)體混合物分離為單一異構(gòu)體。
20．式(Ⅲ)化合物
(Ⅲ)其中R1,R2,R3和R4的定義同權(quán)利要求1，且R7為氫或低級烷基鏈，以及Boc為1-叔丁氧羰基。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)2－(1H－吲哚－2－基)－5－[(2H－吡咯－2－亞基)甲基]－1H－吡咯衍生物或其可藥用鹽。其中:R1,R2,R3和R4各自獨(dú)立地代表氫,C
文檔編號A61K31/404GK1222911SQ98800469
公開日1999年7月14日 申請日期1998年2月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月11日
發(fā)明者R·達(dá)萊西奧, M·蒂伯拉, A·巴吉奧蒂, A·M·伊塞塔, M·福拉里, F·科洛塔 申請人:法瑪西雅厄普約翰公司