專(zhuān)利名稱(chēng)：二氧戊環(huán)和二氧戊環(huán)酮稠合的吲哚并苯并二氮雜hcv ns5b抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)一般性地涉及新式I化合物，包括它們的鹽，所述化合物具有抗丙型肝炎 病毒(HCV)的活性，并且可用于治療感染有HCV的那些患者。本申請(qǐng)還涉及含有這些化合 物的組合物以及使用這些化合物的方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人類(lèi)病原體，其在世界范圍內(nèi)感染估計(jì)一億七千萬(wàn) 人，大致是1型人類(lèi)免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個(gè)體中相當(dāng)大的部分發(fā) 展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌(Lauer，G. Μ. ；Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001，345，41-52)。HCV是正鏈RNA病毒?；趯?duì)所推斷氨基酸序列進(jìn)行的比較和5’-非翻譯區(qū)的廣 泛相似性，已經(jīng)把HCV歸類(lèi)為黃病毒科中獨(dú)立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病 毒體，其含有的正鏈RNA基因組通過(guò)翻譯單一的連續(xù)的可讀框而編碼所有已知的病毒專(zhuān)屬 性蛋白質(zhì)。在整個(gè)HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)程度的異質(zhì)性。 已經(jīng)表征了至少6種主要的基因型，并且已經(jīng)描述了多于50種的亞型。HCV的主要基因型 在世界范圍內(nèi)的分布是不同的，并且HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性仍然是難以確定的，盡 管對(duì)基因型對(duì)發(fā)病和治療的可能影響行了大量的研究。單鏈HCV RNA基因組的長(zhǎng)度大約是9500個(gè)核苷酸，并且具有單一的可讀框(ORF)， 其編碼由大約3000個(gè)氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細(xì)胞中，這種多蛋白 在多個(gè)位點(diǎn)被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就 HCV來(lái)說(shuō)，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生受到兩種病毒蛋 白酶的影響。認(rèn)為第一種病毒蛋白酶是金屬蛋白酶，并且在NS2-NS3接合處進(jìn)行裂解；第 二種病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶(也稱(chēng)為NS3蛋白酶)，并 且介導(dǎo)NS3下游的所有隨后的裂解，既在NS3-NS4A裂解位點(diǎn)以順式進(jìn)行裂解，又在其余的 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)以反式進(jìn)行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其 充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子，并且可能有助于NS3及其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位。NS3蛋白 與NS4A形成復(fù)合物，這似乎是在所有位點(diǎn)進(jìn)行加工活動(dòng)由此提高蛋白質(zhì)水解效率所必需 的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(也稱(chēng)為HCV聚合酶)是依 賴(lài)于RNA的RNA聚合酶，在HCV的復(fù)制中涉及所述酶。在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides(Bressanelli ； S. et al·, Journal of Virology 2002, 3482—3492)禾口 Defrancesco and Rice, Clinics inLiver Disease 2003，7，211-242 中描述了 HCV NS5B 蛋白。目前，最有效的HCV療法使用α -干擾素和利巴韋林的組合，其在40%的患者中產(chǎn) 生持續(xù)的效果(Poynard，Τ. et al. Lancet 1998，352，1426-1432)。最新的臨床結(jié)果證明， 作為單一療法，PEG化的α-干擾素優(yōu)于未修飾的α-干擾素(Zeuzem，S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343，1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α -干擾素和利巴韋林組合的實(shí)驗(yàn) 性治療方案而言，相當(dāng)多的患者也沒(méi)有出現(xiàn)病毒載量的持續(xù)減少。因此，就開(kāi)發(fā)用于治療 HCV感染的有效療法而言，存在明顯和迫切的需要。本發(fā)明提供了下述技術(shù)益處，例如所述化合物是新化合物并且有效抗丙型肝炎。 另外，所述化合物提供了對(duì)于藥物用途的益處，例如在以下方面的一種或多種益處它們的 作用機(jī)理，結(jié)合效率、抑制效率、靶標(biāo)選擇性、溶解性、安全性能(safety profiles)或生物 利用度。HCV NS5B抑制劑已經(jīng)披露于美國(guó)專(zhuān)利7，399，758中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括式I化合物，包括可藥用鹽，以及組合物和使用這些化合物的治療方法。本發(fā)明的一方面涉及式I化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
式I化合物或其可藥用鹽其中R1為CO2R8或CONR9R10；R2為氫、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；R3為氫、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或NR2R3一起為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N (烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基或高嗎啉基，并且所述基團(tuán)被0 3個(gè)烷基取代基取代；或NR2R3一起為或R4為氫或烷基；R5為氫或烷基；或R4和R5一起為氧代；R6為氫、鹵素、烷基、烯基、羥基、芐氧基或烷氧基；R7為環(huán)烷基；R8為氫或烷基；R9為氫、烷基、烷基SO2 、環(huán)烷基SO2 、鹵代烷基SO2 、(R11)(R12)NSO2 或(R13)SO2 ；R10為氫或烷基；R11為氫或烷基；R12為氫或烷基；R13為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N (烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基或高嗎啉基；以及R14為氫、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、烷基羰基、環(huán)烷基羰基、鹵代烷基羰基、烷氧基羰基、烷基SO2 、環(huán)烷基SO2 、鹵代烷基SO2 、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰基、芐基、芐氧基羰基或吡啶基。FPA00001231641800011.tif,FPA00001231641800012.tif,FPA00001231641800013.tif
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1為CONR9Rki ；R2為二烷基氨基烷基； R3為烷基；或NR2R3 —起為嗎啉基，所述嗎啉基被2個(gè)烷基取代基取代；或NR2R3 —起為N_R14 R4為氫或烷基；R5為氫或烷基；或R4和R5 —起為氧代；R6為烷氧基；R7為環(huán)
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R1為CONHSO2We2 ；R2為二甲基氨基乙基； R3為甲基；或NR2R3—起為3，5-二甲基嗎啉基；或NR2R3 —起為3-甲基_3，8-二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基；R4為氫或甲基；R5為氫或甲基；或R4和R5 —起為氧代；R6為甲氧基；以 及R7為環(huán)己基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為CONR9Rki；R9為烷基S02-、環(huán)烷基S02-、鹵代烷基S02-、 (Rn) (R12) NSO2-或(R13) SO2-；以及 R10 為氫。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為氫。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為甲氧基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R7為環(huán)己基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R9為(Rn)(R12)NSO2-或(R13)S02-。
9.權(quán)利要求1的化合物，其具有下述立體化學(xué)性質(zhì)
10.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自
11.一種組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
12.權(quán)利要求11所述的組合物，其還包含至少一種額外的對(duì)HCV具有治療益處的化合物，其中所述化合物選自干擾素、環(huán)孢菌素、白細(xì)胞介素、HCV金屬蛋白酶抑制劑、HCV絲氨 酸蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV NS4B蛋白抑制劑、HCV進(jìn)入 抑制劑、HCV組裝抑制劑、HCV釋出抑制劑、HCV NS5A蛋白抑制劑、HCV NS5B蛋白抑制劑和 HCV復(fù)制子抑制劑。
13.一種治療丙型肝炎感染的方法，所述方法包括向患者給藥治療有效量的權(quán)利要求 1的化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其還包括給藥至少一種額外的對(duì)HCV具有治療益處的化合物， 其中所述化合物選自干擾素、環(huán)孢菌素、白細(xì)胞介素、HCV金屬蛋白酶抑制劑、HCV絲氨酸蛋 白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV NS4B蛋白抑制劑、HCV進(jìn)入抑制 劑、HCV組裝抑制劑、HCV釋出抑制劑、HCV NS5A蛋白抑制劑、HCV NS5B蛋白抑制劑和HCV 復(fù)制子抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明披露了式I化合物，包括它們的鹽，以及組合物和使用所述化合物的方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，并且可用于治療感染有HCV的那些患者。
文檔編號(hào)A61K31/407GK101981038SQ200980111008
公開(kāi)日2011年2月23日 申請(qǐng)日期2009年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月27日
發(fā)明者楊忠, 約翰·A·本德, 約翰·F·卡多 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司