專利名稱：一種治療上呼吸道感染的中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其該組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法，特別涉及一種治療上呼吸道感染的中藥組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
上呼吸道感染是常見病、多發(fā)病，一年四季皆可發(fā)生，以冬春季節(jié)發(fā)病率最高。可通過含有病毒的飛沫或被污染的用具傳播，多數(shù)為散發(fā)性，但常在氣候突變時流行。由于病毒的類型較多，人體對各種病毒感染后產(chǎn)生的免疫力較弱且短暫，并無交叉免疫，同時在健康人群中有病毒攜帶者，故一個人一年內(nèi)可有多次發(fā)病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療上呼吸道感染的中藥組合物，本發(fā)明的另一目的是提供該中藥組合物的制備方法以及質(zhì)量控制的方法。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的藥物組合物的原料藥組成及配比如下青蒿500-800重量份金銀花600-1000重量份荊芥200-600重量份黃 芩200-600重量份防風(fēng)100-400重量份桔 梗100-400重量份其中藥物組合物的最佳配比關(guān)系為青蒿659重量份 金銀花878重量份 荊芥439重量份黃芩439重量份 防 風(fēng)264重量份 桔梗264重量份；青蒿456重量份 金銀花950重量份 荊芥280重量份黃芩580重量份 防 風(fēng)180重量份 桔梗360重量份；青蒿700重量份 金銀花500重量份 荊芥550重量份黃芩300重量份 防 風(fēng)330重量份 桔梗200重量份。
按藥劑學(xué)方法，可以將上述原料藥制備成各種臨床可接受的劑型，包括但不限于如下劑型當(dāng)中的一種如片劑，腸溶片、包衣片、薄膜衣片、糖衣片、浸膏片、分散片、劃痕片、緩釋片、緩釋包衣片、控釋片；膠囊劑，硬膠囊、軟膠囊(膠丸)、腸溶膠囊、、緩釋膠囊、控釋膠囊；口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、膠漿劑、口服液、乳液、乳劑、膠體溶液、合劑、酊劑、滴劑、混懸滴劑；丸劑，滴丸；顆粒劑、腸溶顆粒劑；散劑、藥粉、粉劑；注射制劑等。
本發(fā)明藥物組合物的制備方法為取本發(fā)明藥物組合物，青蒿、荊芥、防風(fēng)加水4-12倍量，蒸餾4-8小時，提取揮發(fā)油；蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余黃芩等三味加水4-14倍量煎煮1-3次，每次1-2小時，合并煎液，濾過；煎液與上述蒸餾后的水溶液合并濃縮，得組合物提取中間體，采用藥劑學(xué)方法，加入臨床可接受的輔料及青蒿、荊芥、防風(fēng)揮發(fā)油，制成臨床上可接受的各種劑型。
本發(fā)明藥物組合物的制備方法的優(yōu)選方法為取本發(fā)明藥物組合物，青蒿、荊芥、防風(fēng)加水10倍量，蒸餾6小時，提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余黃芩等三味加水12倍量煎煮兩次，每次1.5小時，合并煎液，濾過；與上述藥液合并濃縮，得組合物提取中間體，采用藥劑學(xué)方法，加入臨床可接受的輔料及青蒿、荊芥、防風(fēng)揮發(fā)油，制成臨床上可接受的各種劑型。
本發(fā)明所述方法中制備顆粒劑時組合物提取中間體的相對密度為1.05-1.25(80℃)，最佳相對密度為1.18(80℃)，糊精與清膏比例為1∶3-5；最佳比例為1∶4.3。
本發(fā)明所述片劑的輔料可以是淀粉、糊精、硬脂酸鎂等；顆粒劑的輔料可以是可溶性淀粉、糊精、糖粉等；緩釋制劑的輔料可以是脂肪、蠟類、氫化植物油、甲基纖維素、聚維酮等；口服溶液劑的輔料可以是加入水、甘油、二甲基亞砜、乙醇、丙二醇等；滴丸劑的輔料可以是加入聚乙二醇、或聚氧乙烯單硬脂酸酯、硬脂酸鈉等基質(zhì)，以液體石蠟、或二甲基硅油、植物油等為冷凝劑。
本組合物顆粒劑的質(zhì)量控制方法包括鑒別和/或含量測定。鑒別方法包括如下方法中的一種或幾種a.取本品8g，加沸水30ml溶解后，置水浴上蒸至稠膏狀，稍冷后加無水乙醇10ml，邊加邊攪拌，濾過，取濾液作為供試品溶液；另取青蒿對照藥材5g，加沸水100ml，小火微沸1小時，濾過，取濾液同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉溶液為黏合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇(9∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，365nm置紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；b.取本品5g，加水50ml使溶解，離心，取上清液加20％氫氧化鈣溶液調(diào)pH值至12-13，離心，分取沉淀，加乙醇30ml攪勻，在攪拌下滴加50％的硫酸溶液調(diào)pH值至3～4，攪拌，離心，取上清液蒸干，殘渣加50％硫酸溶液1滴，加醋酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取綠原酸對照品，加醋酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作為對照液品溶液；照薄層色譜法(中國藥典2000年版-部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同-硅膠G薄層析上，以醋酸乙酯-甲酸-水(14∶5∶5)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置氨蒸氣中顯色；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；c.取本品2g，研細(xì)，加甲醇30ml超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液；另取黃芩苷對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法(中國藥典2000年版-部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取供試品溶液5μl、對照品溶液2μl，分別點(diǎn)于同一以含4％醋酸鈉的羧甲基纖維素鈉溶液為黏合劑的硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水(5∶3∶1∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2.5％三氯化鐵乙醇溶液；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；d.取本品4g，加水30ml溶解后，分別用30ml和20ml石油醚(60～90℃)振搖提取兩次，合并石油醚提取液，蒸干，殘渣加石油醚(60～90℃)1ml使溶解，作為供試品溶液；另取荊芥對照藥材0.8g，加石油醚(60～90℃)20ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加石油醚(60～90℃)1ml使溶解，作為對照藥材溶液；照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各15μl，分別點(diǎn)于同一硅膠H薄層板上，以正己烷-醋酸乙酯(17∶3)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5％香草醛的5％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的顏色的斑點(diǎn)。
含量測定包括如下方法照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VID)測定。
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)為流動相，檢測波長為327nm，理論塔板數(shù)按綠原酸峰計算應(yīng)不低于1000；精密稱取綠原酸對照品適量，置棕色瓶中，加50％甲醇制成每1ml含20μg的溶液，即得對照品溶液；取本品適量，研細(xì)，取約0.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加50％甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用50％甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置25mI棕色量瓶中，加50％甲醇至刻度，搖勻，即得供試品溶液；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液得10μl，注入液相色譜儀，測定，本品每克含綠原酸(C16H18O9)不得少于5mg。
本發(fā)明組合物顆粒在體外對Adv3和流感病毒甲3型有滅活作用，對20株臨床分離的革蘭氏陽性和陰性致病菌具有較好的抗菌活力。在體內(nèi)對菌苗所致發(fā)熱家兔的體溫有顯著的退熱作用；可明顯減輕二甲苯所致小鼠耳廓腫脹和蛋清所致的大鼠足趾腫脹；可顯著升高小鼠血清溶血素和顯著減輕氫化可的松所致的T淋巴細(xì)胞的減少；明顯減少氨水引咳的小鼠咳嗽次數(shù)；對小鼠熱板法和小鼠醋酸扭體法的致痛均有明顯鎮(zhèn)痛效果。各項試驗(yàn)均有明顯或一定的量效關(guān)系。該藥具有祛邪、固表、清熱、抗炎、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)痛等效作用。
毒理學(xué)研究表明，本制劑對小鼠LD50為306.42g(生藥)/Kg，此劑量相當(dāng)于成人劑量的228倍，大鼠連續(xù)灌服相當(dāng)于臨床用約量144倍的顆粒32天后，動物的一般狀況、體重、血液學(xué)，肝腎功能和主要臟器的病理組織學(xué)形態(tài)無明顯異常。由此表明本發(fā)明組合物毒性低，無慢性中毒現(xiàn)象。
根據(jù)成都中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院等三家醫(yī)院進(jìn)行的對160例外感風(fēng)熱發(fā)熱證臨床研究，其中治療組100例，對照組(銀黃沖劑)60例，試驗(yàn)結(jié)果表明，治療組治愈率為42％，有效率為90％，對照組治愈率為10.17％，有效率為70％，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，兩組有非常顯著的差異(p＜0.01)。
下面實(shí)驗(yàn)例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)例1五批小試結(jié)果取五個處方量，按上工藝方案制成顆粒劑。五批小試結(jié)果見表1表1、組合物顆粒劑五批小試產(chǎn)品情況

(2)三批中試實(shí)驗(yàn)結(jié)果按原處方量的20倍投料，按上述工藝方案制成顆粒劑，三批結(jié)果見表2表2、組合物顆粒劑三批中試產(chǎn)品情況

通過小試及中試試驗(yàn)結(jié)果，表明按本發(fā)明工藝方案制成的顆粒劑，成品率較高，質(zhì)量均符合所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因此本工藝方案具有科學(xué)性、合理性、可行性。
實(shí)驗(yàn)例2體外抗病毒作用取Adv3型，流感病毒甲3型tcLD50和30HAd50分別與組合物顆粒劑和病毒唑各種不同濃度的溶液在試管內(nèi)等量混合，直接作用1小時后，分別取上述各混合液0.2ml，加入人胚腎細(xì)胞管各2支，同時設(shè)Adv3型、流感病毒甲3型人胚腎細(xì)胞管各2支，待吸附45分鐘后，分別加入2％牛血清白蛋白維持液0.8ml，至37℃恒溫箱培養(yǎng)7天，每日觀察細(xì)胞病變。流感病毒7天后做豚鼠血球吸清附試驗(yàn)。腺病毒滅活以細(xì)胞是否出現(xiàn)腺病毒病變?yōu)闇缁钪笜?biāo)，流感病毒以是否出現(xiàn)血吸附為滅活指標(biāo)。結(jié)果見表3結(jié)果表明，組合物顆粒劑在1∶10濃度時，對Adv3和流感病毒型均有滅活作用。
表3 組合物顆粒劑的病毒滅活結(jié)果

注“-”表示細(xì)胞無變化；“+-+++”表示細(xì)胞病變程度；“(-)”表示血吸附陰性；“(+)”表示血吸附陽性；實(shí)驗(yàn)例3體外抗菌作用組合物顆粒劑對所試20株臨床分離致病菌的體外抗菌活力測定。結(jié)果見表4、表5和表6。可見組合物顆粒劑在體外具有較好的抗菌活力，在100mg/ml濃度下，對所試革蘭氏陽性及陰性菌菌株的抑菌圈直徑均≥20mm，在50mg/ml呈中度敏感，而濃度低于6.25mg/ml其抑菌活力均顯著降低，抑菌圈直徑＜13mm。組合物顆粒劑在濃度＜12.5mg(生藥)/ml有殺菌作用。
表4 組合物顆粒劑對20株臨床分離菌株的抑菌活力

注組合物顆粒劑濃度為100mg/ml
表5 組合物顆粒劑對20株細(xì)菌的抑菌圈(mm)比較

表6 組合物顆粒劑的殺菌活性(MBC)測定

注復(fù)方前青蒿顆粒濃度為50mg{生藥}/ml。
實(shí)驗(yàn)例4清熱作用一對菌苗所致發(fā)熱家兔的退熱作用。
選取體重約2kg健康家兔，安靜時每日測肛溫4次，選體溫在38.5-39.6℃及每天波動不超過0.2℃的動物30只，隨機(jī)分為5組。以傷寒、副傷寒甲乙三聯(lián)菌苗靜注，每只0.5ml/kg。致熱1小時后取升溫0.5-0.8℃的動物記錄肛溫，然后按組合物顆粒劑0.95g(生藥)/kg、2.85g(生藥)/kg、5.70g(生藥)/kg三個劑量灌胃給藥，柴胡組靜脈注射4ml/kg。分別于給藥后0、1、2、3、4、5小時測肛溫，計算體溫升降差數(shù)值(致熱1小時后測得的肛溫減去給藥后各小時測得的肛溫即為體溫升降差數(shù)值)。并作統(tǒng)計學(xué)處理。結(jié)果見表7結(jié)果表明組合物顆粒劑大、中、小劑量組在用藥1小時后，即出現(xiàn)明顯的退熱作用。高、中劑量組出現(xiàn)作用較快，三個劑量組與柴胡組比較無明顯差別，組合物顆粒劑的退熱作用有明顯的量效關(guān)系。
表7 組合物顆粒對家兔的解熱作用(X±SD)

注*P＜0.05 *P＜0.01實(shí)驗(yàn)例5、抗炎作用取18-22g健康昆明種小鼠100只，雌雄各半，按體重隨機(jī)分為5組，每組20只，其中3組分別灌服組合物顆粒劑0.95g、2.85g和5.70g(生藥)/kg，其余2組各灌服地塞米松片0.56mg/kg和生理鹽水20ml/kg。作陽性，陰性對照，1小時后用二甲苯均勻地抹每鼠右耳正反面，左耳為空白對照、4小時后，脫椎處死小鼠，以9mm打孔器取耳片，用精密天平稱重，求出左右耳片的重量差，然后作組間比較。結(jié)果見表8
表8 組合物顆粒劑對二甲苯所致小鼠耳腫脹的作用

表8結(jié)果表明組合物顆粒劑的大、中、小劑量均具有明顯減輕二甲苯所致小鼠耳廓腫脹，量效關(guān)系明顯。
實(shí)驗(yàn)例6對小鼠血清溶血素的影響取體重20±20g昆明小鼠100只，均分為5組，分別腹腔注射環(huán)磷酰胺(CN)20mg/kg，灌服組合物顆粒劑5.70，2.85，0.95g(生藥)/kg，另一組灌服同體積的生理鹽水，每日一次，連續(xù)4天，在開始給藥的同時，給每鼠腹腔注射SRBC0.2ml(約4億個SRBC)進(jìn)行免疫，免疫4日后(即末次給藥后次日)，摘除小鼠眼球取血，離心分離血清，血清用生理鹽水稀釋500倍，取稀釋血清1ml，加入反應(yīng)管內(nèi)，再加入0.5mlSRBC，置冰浴中冷卻，并于每管中加入1ml補(bǔ)體，隨即把反應(yīng)管移至37℃恒溫水浴中，保溫10分鐘，然后將管立即移入冰浴中，終止反應(yīng)。將反應(yīng)管以2000轉(zhuǎn)/分離心10分鐘，取上清液1ml加都氏試劑3ml，混勻后放置10分鐘，用72型分光光度計在波長540nm處進(jìn)行比色，計算樣品的半數(shù)溶血值(HC50)，結(jié)果見表9。結(jié)果表明腹腔注射環(huán)磷酰胺20mg/kg，可顯著地抑制昆明種小鼠的血清素，組合物顆粒劑三個劑量組與對照組相比均顯著地升高了小鼠血清溶血素，表明組合物顆粒能增強(qiáng)小鼠體液免疫功能。
表9 組合物顆粒劑對小鼠血清溶血素的影響

實(shí)驗(yàn)例7對氫化可的松引起的小鼠T淋巴細(xì)胞抑制的影響灌服不同劑量的組合物顆粒劑對氫化可的松引起的小鼠T淋巴細(xì)胞抑制的影響，二批結(jié)果見表10表10 組合物顆粒劑對氫化可的松引起的小鼠T淋巴細(xì)胞抑制的影響

表10結(jié)果顯示，昆明種小鼠皮下注射氫化可的松50mg/kg，連續(xù)8天后，T淋巴細(xì)胞明顯減少，如同時灌服不同劑量的組合物顆粒劑即可顯著減輕氫化可的松所致的T淋巴細(xì)胞減少。
實(shí)驗(yàn)例8鎮(zhèn)咳作用取健康，體重在18-21g的昆明種小鼠100只，雌雄各半，隨機(jī)分5組，其中3組分別灌服組合物顆粒劑5、15、30ml(5.8、17.4、34.8g(生藥)/kg)，余兩組分別灌服蛇膽川貝液2.5ml/kg和生理鹽水20ml/kg，于給藥后1小時，將小鼠置于充滿氨氣的密閉鐘罩內(nèi)1分鐘，取出記錄3min內(nèi)咳嗽次數(shù)，并進(jìn)行組間比較。由表11結(jié)果表明，組合物顆粒劑對氨水的引咳有止咳作用，量效關(guān)系明顯。
表11 組合物顆粒劑對氨水引咳的止咳作用

實(shí)驗(yàn)例9鎮(zhèn)痛作用1、組合物顆粒劑大、中、小三個劑量組在灌服30分鐘后均明顯提高小鼠熱板法的痛閾值，且從痛閾提高百分率趨勢看，量效關(guān)系明顯。
表12 組合物顆粒劑對小鼠痛閾的影響(熱板法)

與生理鹽水組比較*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001
2、對小鼠醋酸扭體法致痛的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表13。
表13 組合物顆粒劑對小鼠扭體反應(yīng)的影響

注與生理鹽水組比較*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001表13結(jié)果說明，組合物顆粒劑各劑量組均有明顯鎮(zhèn)痛作用，其中大劑量組與羅痛定成人日服10倍量作用強(qiáng)度接近。
實(shí)施例1膠囊的制備青蒿659g、金銀花878g、荊芥439g、黃芩439g、防風(fēng)264g、桔梗264g，青蒿、荊芥、防風(fēng)加水10倍量，蒸餾6小時，提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余黃芩等三味加水12倍量煎煮兩次，每次1.5小時，合并煎液，濾過；與上述藥液合并濃縮，得組合物提取中間體，采用藥劑學(xué)方法，加入臨床可接受的輔料及青蒿、荊芥、防風(fēng)揮發(fā)油，按常規(guī)工藝制成膠囊。
實(shí)施例2顆粒劑的制備青蒿456g、金銀花950g、荊芥280g、黃芩580g、防風(fēng)180g、桔梗360g，青蒿、荊芥、防風(fēng)加水4倍量，蒸餾8小時，提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余黃芩等三味加水4倍量煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過；與上述藥液合并濃縮，得組合物提取中間體，采用藥劑學(xué)方法，加入臨床可接受的輔料及青蒿、荊芥、防風(fēng)揮發(fā)油，按常規(guī)工藝制成顆粒劑。
實(shí)施例3口服液的制備青蒿700g、金銀花500g、荊芥550g、黃芩300g、防風(fēng)330g、桔梗200g，
青蒿、荊芥、防風(fēng)加水12倍量，蒸餾4小時，提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余黃芩等三味加水14倍量煎煮一次，每次2小時，合并煎液，濾過；與上述藥液合并濃縮，得組合物提取中間體，采用藥劑學(xué)方法，加入臨床可接受的輔料及青蒿、荊芥、防風(fēng)揮發(fā)油，按常規(guī)工藝制成口服液。
實(shí)施例4注射制劑的制備青蒿456g、金銀花950g、荊芥280g、黃芩580g、防風(fēng)180g、桔梗360g，青蒿、荊芥、防風(fēng)加水8倍量，蒸餾5小時，提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余黃芩等三味加水8倍量煎煮兩次，每次1.5小時，合并煎液，濾過；與上述藥液合并濃縮，得組合物提取中間體，采用藥劑學(xué)方法，加入臨床可接受的輔料及青蒿、荊芥、防風(fēng)揮發(fā)油，按常規(guī)工藝制成注射液。
實(shí)施例5軟膠囊的制備青蒿659g 金銀花878g 荊芥439g 黃芩439g 防風(fēng)264g 桔梗264g，青蒿、荊芥、防風(fēng)加水8-倍量，蒸餾8小時，提取揮發(fā)油；蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余黃芩等三味加水8倍量煎煮1-3次，每次2小時，合并煎液，濾過；煎液與上述蒸餾后的水溶液合并濃縮，干燥，粉碎，加入植物油或PEG400等輔料，加入青蒿、荊芥、防風(fēng)揮發(fā)油，混合均勻，壓制成軟膠囊。
實(shí)施例6顆粒劑的制備青蒿659g、金銀花878g、荊芥439g、黃芩439g、防風(fēng)264g、桔梗264g，青蒿、荊芥、防風(fēng)加水10倍量，蒸餾6小時，提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余黃芩等三味加水12倍量煎煮兩次，每次1.5小時，合并煎液，濾過；與上述藥液合并濃縮至80℃相對密度為1.18的清膏，得復(fù)方青蒿浸膏，按糊精與清膏比例為1∶4.3加入糊精，加甜菊素3g，制粒，整粒，噴入揮發(fā)油，混勻，密閉，制成顆粒1000g，即得。
實(shí)施例7顆粒劑的質(zhì)量控制方法a.取本品8g，加沸水30ml溶解后，置水浴上蒸至稠膏狀，稍冷后加無水乙醇10ml，邊加邊攪拌，濾過，取濾液作為供試品溶液；另取青蒿對照藥材5g，加沸水100ml，小火微沸1小時，濾過，取濾液同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉溶液為黏合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇(9∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，365nm置紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；b.取本品5g，加水50ml使溶解，離心，取上清液加20％氫氧化鈣溶液調(diào)pH值至12-13，離心，分取沉淀，加乙醇30ml攪勻，在攪拌下滴加50％的硫酸溶液凋pH值至3～4，攪拌，離心，取上清液蒸干，殘渣加50％硫酸溶液1滴，加醋酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取綠原酸對照品，加醋酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作為對照液，溶液；照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層析上，以醋酸乙酯-甲酸-水(14∶5∶5)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置氨蒸氣中顯色；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；c.取本品2g，研細(xì)，加甲醇30ml超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液；另取黃芩苷對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取供試品溶液5μl、對照品溶液2μl，分別點(diǎn)于同一以含4％醋酸鈉的羧甲基纖維素鈉溶液為黏合劑的硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水(5∶3∶1∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2.5％三氯化鐵乙醇溶液；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；d.取本品4g，加水30ml溶解后，以20-30ml石油醚(60～90℃)振搖提取兩次，合并石油醚提取液，蒸干，殘渣加石油醚(60～90℃)1ml使溶解，作為供試品溶液；另取荊芥對照藥材0.8g，加石油醚(60～90℃)20ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加石油醚(60～90℃)1ml使溶解，作為對照藥材溶液；照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各15μl，分別點(diǎn)于同一硅膠H薄層板上，以正己烷-醋酸乙酯(17∶3)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5％香草醛的5％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的顏色的斑點(diǎn)。
實(shí)施例8顆粒劑的質(zhì)量控制方法a.取本品8g，加沸水30ml溶解后，置水浴上蒸至稠膏狀，稍冷后加無水乙醇10ml，邊加邊攪拌，濾過，取濾液作為供試品溶液；另取青蒿對照藥材5g，加沸水100ml，小火微沸1小時，濾過，取濾液同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉溶液為黏合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇(9∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，365nm置紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；b.取本品5g，加水50ml使溶解，離心，取上清液加20％氫氧化鈣溶液調(diào)pH值至12-13，離心，分取沉淀，加乙醇30ml攪勻，在攪拌下滴加50％的硫酸溶液凋pH值至3～4，攪拌，離心，取上清液蒸干，殘渣加50％硫酸溶液1滴，加醋酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取綠原酸對照品，加醋酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作為對照液，溶液；照薄層色譜法(中國藥典2000年版-部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層析上，以醋酸乙酯-甲酸-水(14∶5∶5)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置氨蒸氣中顯色；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)c.取本品2g，研細(xì)，加甲醇30ml超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液；另取黃芩苷對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法(中國藥典2000年版-部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取供試品溶液5μl、對照品溶液2μl，分別點(diǎn)于同一以含4％醋酸鈉的羧甲基纖維素鈉溶液為黏合劑的硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水(5∶3∶1∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2.5％三氯化鐵乙醇溶液；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)
含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VID)測定。
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)為流動相，檢測波長為327nm，理論塔板數(shù)按綠原酸峰計算應(yīng)不低于1000；精密稱取綠原酸對照品適量，置棕色瓶中，加50％甲醇制成每1ml含20μg的溶液，即得對照品溶液；取本品適量，研細(xì)，取約0.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加50％甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用50％甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置25mI棕色量瓶中，加50％甲醇至刻度，搖勻，即得供試品溶液；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液得10μl，注入液相色譜儀，測定，本品每克含綠原酸(C16H18O9)不得少于5mg。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥制成的青 蒿500-800重量份金銀花600-1000重量份荊 芥200-600重量份黃 芩200-600重量份防 風(fēng)100-400重量份桔 梗100-400重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥制成的青 蒿659重量份金銀花878重量份荊 芥439重量份黃 芩439重量份防 風(fēng)264重量份桔 梗264重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥制成的青 蒿456重量份金銀花950重量份荊 芥280重量份黃 芩580重量份防 風(fēng)180重量份桔 梗360重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥制成的青 蒿700重量份金銀花500重量份荊 芥550重量份黃 芩300重量份防 風(fēng)330重量份桔 梗200重量份。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為取本發(fā)明藥物組合物，青蒿、荊芥、防風(fēng)加水4-12倍量，蒸餾4-8小時，提取揮發(fā)油；蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余黃芩等三味加水4-14倍量煎煮1-3次，每次1-2小時，合并煎液，濾過；煎液與上述蒸餾后的水溶液合并濃縮，得組合物提取中間體，采用藥劑學(xué)方法，加入臨床接受的輔料及青蒿、荊芥、防風(fēng)揮發(fā)油，制成丸劑、散劑、膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、顆粒劑、滴丸或口服液體制劑。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為取本發(fā)明藥物組合物，青蒿、荊芥、防風(fēng)加水10倍量，蒸餾6小時，提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余黃芩等三味加水12倍量煎煮兩次，每次1.5小時，合并煎液，濾過；與上述藥液合并濃縮，得組合物提取中間體，采用藥劑學(xué)方法，加入臨床接受的輔料及青蒿、荊芥、防風(fēng)揮發(fā)油，制成丸劑、散劑、膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、顆粒劑、滴丸或口服液體制劑。
7.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述方法中制備顆粒劑時組合物提取中間體的相對密度為80℃時1.05～1.25，糊精與清膏比例為1∶3-5。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述方法中制備顆粒劑時組合物提取中間體的相對密度為80℃時1.18，糊精與清膏比例為1∶4.3。
9.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物的顆粒劑的質(zhì)量檢測方法，其特征在于該方法包括如下鑒別中的一種或幾種a.取本品8g，加沸水30ml溶解后，置水浴上蒸至稠膏狀，稍冷后加無水乙醇10ml，邊加邊攪拌，濾過，取濾液作為供試品溶液；另取青蒿對照藥材5g，加沸水100ml，小火微沸1小時，濾過，取濾液同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉溶液為黏合劑的硅膠G薄層板上，以9∶1氯仿-甲醇為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈365nm下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；b.取本品5g，加水50ml使溶解，離心，取上清液加20％氫氧化鈣溶液調(diào)pH值至12-13，離心，分取沉淀，加乙醇30ml攪勻，在攪拌下滴加50％的硫酸溶液調(diào)pH值至3～4，攪拌，離心，取上清液蒸干，殘渣加50％硫酸溶液1滴，加醋酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取綠原酸對照品，加醋酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作為對照液品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層析上，以14∶5∶5醋酸乙酯-甲酸-水的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置氨蒸氣中顯色；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；c.取本品2g，研細(xì)，加甲醇30ml超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液；另取黃芩苷對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取供試品溶液5μl、對照品溶液2μl，分別點(diǎn)于同一以含4％醋酸鈉的羧甲基纖維素鈉溶液為黏合劑的硅膠G薄層板上，以5∶3∶1∶1醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2.5％三氯化鐵乙醇溶液；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；d.取本品4g，加水30ml溶解后，分別用30ml和20ml60～90℃石油醚振搖提取兩次，合并石油醚提取液，蒸干，殘渣加60～90℃石油醚1ml使溶解，作為供試品溶液；另取荊芥對照藥材0.8g，加60～90℃石油醚20ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加60～90℃石油醚1ml使溶解，作為對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各15μl，分別點(diǎn)于同一硅膠H薄層板上，以17∶3正己烷-醋酸乙酯為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5％香草醛的5％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的顏色的斑點(diǎn)。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物的顆粒劑的質(zhì)量檢測方法，其特征在于該方法還包括如下含量測定照高效液相色譜法測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，13∶87乙腈-0.4％磷酸溶液為流動相，檢測波長為327nm，理論塔板數(shù)按綠原酸峰計算應(yīng)不低于1000；精密稱取綠原酸對照品適量，置棕色瓶中，加50％甲醇制成每1ml含20μg的溶液，即得對照品溶液；取本品適量，研細(xì)，取約0.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加50％甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用50％甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置25mI棕色量瓶中，加50％甲醇至刻度，搖勻，即得供試品溶液；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液得10μl，注入液相色譜儀，測定，本品每克含綠原酸不得少于5mg。
11.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物在制備治療流感的藥物中的應(yīng)用。
12.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其特征在于治療流感是指對Adv3和流感病毒甲3型有滅活作用。
13.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物在制備抗革蘭氏陽性和陰性致病菌的藥物中的應(yīng)用。
14.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物在制備具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開一種治療上呼吸道感染藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥制成的青蒿500－800重量份、金銀花600－1000重量份、荊芥200－600重量份、黃芩200－600重量份、防風(fēng)100－400重量份、桔梗100－400重量份。本發(fā)明藥物組合物治療上呼吸道感染療效確切，對Adv
文檔編號A61K9/08GK1827126SQ200510008658
公開日2006年9月6日 申請日期2005年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月1日
發(fā)明者凌一揆, 秦少容, 冉芝萍, 鄒習(xí)明, 曾建國, 余佳文, 彭濤, 黃靜, 劉世琪 申請人:重慶大易科技投資有限公司