專利名稱：一種治療急性心肌梗塞及其后遺癥的注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及了一種治療急性心肌梗塞及其后遺癥的注射劑，特別涉及一種以高酯兒茶素 為主要成分用于急性心肌梗塞及其后遺癥治療的注射劑，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。 現(xiàn)有技術(shù)急性心肌梗塞是由于冠狀動脈粥樣硬化、血栓形成或冠狀動脈持續(xù)痙攣，冠狀動脈或分 枝閉塞，導(dǎo)致心肌因持久缺血缺氧而發(fā)生壞死。研究表明缺血再灌注損傷可以導(dǎo)致心肌微循 環(huán)障礙，無復(fù)流，心肌頓抑和心肌冬眠，導(dǎo)致心臟左室收縮功能障礙，死亡率增高。急性心 肌梗死后相關(guān)冠脈血管的再通過程是典型的缺血再灌注損傷過程。目前盡管抗凝藥物，溶栓 藥物和早期冠脈介入治療的應(yīng)用使再通血管的血流可以達到TIMB級，但早期血流的恢復(fù)并 不代表著梗死區(qū)心肌細胞的存活。有研究表明再灌注損傷還可以加重缺血心肌損害，導(dǎo)致大 約25%心肌細胞壞死，而能量代謝失衡，乳酸酸中毒及細胞酸中毒又可以加重這一趨勢。因 而急性心肌梗死后，相關(guān)血管再通后，如何保護心肌避免再缺血和再灌注損傷，保護心肌功 能，成為人們研究的重點。茶葉中的多酚類化合物包括四大類物質(zhì)，按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為兒 茶素類、黃酮及黃酮醇類、花白素及花青素和酚酸及縮酸類等，多酚類化合物是茶葉中最主 要的活性物質(zhì)之一，屬水溶性物質(zhì)。茶多酚在茶葉中的含量一般在15% 20%，在茶多酚各 組成份中以黃垸醇類為主，黃烷醇類又以兒茶素類物質(zhì)為主。同時這些成分多數(shù)具有抗氧化 能力，有利于防治人類的許多疾病，有利于抑制人體內(nèi)自由基的滋生，包括心肌梗塞、動脈 硬化、高血壓、中風(fēng)、高膽固醇血癥、自體免疫疾病。茶多酚中，兒茶素含量多達60% 80 %，且化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，故又分單體兒茶素(C)、表兒茶素(EC)、沒食子兒茶素(GC)、表 沒食子兒茶素(EGC)，通稱為非酯型兒茶素，也稱之為簡單兒茶素；表兒茶素沒食子酸酯 (ECG)、表沒食子兒茶素沒食了酸酯(EGCG)， 一般稱之為酯型兒茶素，也稱為復(fù)雜兒茶 素。其中表沒食子兒茶素沒食了酸酯(EGCG)藥理活性最高。研究表明表沒食子兒茶素沒 食子酸酯(EGCG)通過提高機體清除自由基能力減輕心肌細胞損傷和抑制心肌細胞凋亡而改 薺心功能，對大鼠心肌缺血再灌注損傷具有保護作用。目前提取高酯兒茶素的技術(shù)已基本成 熟，能夠進行大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，原料來源廣泛。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種治療急性心肌梗塞及其后遺癥的注射劑，具體指用高酯兒茶 素和注射用溶媒配制而成，具體步驟可以是取10 200g高酯兒茶素，加到適量無菌注射用 水中，使高酯兒茶素完全溶解，補加無菌注射用水至1000ml，混勻，過濾除熱源，灌裝于5ml 承2ml安瓿中，封口， 115'C加熱30分鐘滅菌，質(zhì)檢，即可得到高酯兒茶素注射劑。高酯兒茶素注射劑能明顯減輕急性心肌缺血程度，縮小心肌缺血范圍，減小心肌梗塞區(qū) 域。增加冠脈血流量，擴張冠脈血管，能夠增強左室收縮而不增加心肌耗量，可明顯改善垂 體后葉素所致大鼠冠脈痙孿性心肌缺血，抑制氯仿引起的小鼠定性心律失常，明顯降低含餌 性高脂大鼠的血脂水平。高酯兒茶素注射劑對大鼠血小板聚集有抑制作用，能顯著抑制家兔體內(nèi)血栓形成，能明 顯延長凝血時間，縮小梗塞體積，改善神經(jīng)損傷癥狀，并降低血液粘度。本發(fā)明注射劑可以加到氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中進行靜脈滴注，根據(jù)病情成人 每日用量按高酯兒茶素計2 6g。
具體實施例方式以下以具體的實施例對本發(fā)明作進一步的說明-實施例1:取10g高酯兒茶素，加到適量無菌注射用水中，使高酯兒茶素完全溶解，補加無菌注射用水至1000ml，混勻，過濾除熱源，灌裝于5ml安瓿中，封口， 115'C加熱滅菌30分鐘，質(zhì) 檢，即可得到高酯兒茶素注射劑。 實施例2:取200g高酯兒茶素，加到適量無菌注射用水中，使高酯兒茶素完全溶解，補加無菌注射 用水至1000ml，混勻，過濾除熱源，灌裝于2ml安瓿中，封口， 115'C加熱滅菌30分鐘，質(zhì) 檢，即可得到高酯兒茶素注射劑。實施例3:取120g高酯兒茶素，加到適量無菌注射用水中，使高酯兒茶素完全溶解，補加無菌注射 用水至1000ml，混勻，過濾除熱源，灌裝于2ml安瓿中，封口， 115'C加熱滅菌30分鐘，質(zhì) 檢，即可得到高酯兒茶素注射劑。實施例4:選用SD大鼠120只，雌、雄各半，隨機分為對照組和茶多酚靜脈注射劑低劑量組 (25mg/kg)、中劑量組(50mg/kg)、高劑量組(100mg/kg)，通過尾靜脈注射給藥，每日一 次，連續(xù)30天，給藥體積0.2ml/kg;停藥后恢復(fù)期觀察2周。茶多酚靜脈注射劑給藥劑量為 100mg/kg時，未見異常。 實施例5:取40只Wistar大鼠，260g土20g，隨機分成4組，即空白對照組，鹽酸地爾硫卓組，高 酯兒茶素注射液低劑量組，高酯兒茶素注射液高劑量組，每組10只。以戊巴比妥鈉腹腔麻醉 (45mg/kg),仰位固定，切開氣管，插入氣管插管，接呼吸機進行人工呼吸。開胸，斷3 5 肋骨開心包膜，暴露心臟，在動脈圓錐與左心耳之間冠狀靜脈處穿0號縫合線線，結(jié)扎左冠 狀動脈，把心臟放回胸腔，迅速縫合心壁，恢復(fù)自然呼吸。分離左股靜脈，按表l劑量靜脈 注射受試藥物，空白對照組注射相應(yīng)體積的生理鹽水。2小時后，取出心臟，用鹽水沖洗， 剔除非心肌組織，吸去水分，稱全心濕重。沿冠狀溝切除心房，心室稱重，順房室溝從心尖 到心基部平行把心室切成6片，硝基四氮唑蘭(NBT)染色。染色后梗死區(qū)不著色，非梗死 區(qū)染成藍色。剪去各片心肌中的非梗死區(qū)，梗死心肌稱重，分別除以全心重和心室重，得到 梗死范圍占全心或心室重的百分比。結(jié)果如表l所示 _表l高酯兒茶素注射液對心肌梗死范圍的影響(Jc±" n=10)組別_梗塞/全心(％)_梗塞/心室(％)空白對照 24.7 ±2.3 30.2 ±3.6鹽酸地爾硫卓(0.5mg/kg) 15.8±2.9 18.4±3.8高酯兒茶素注射液(25mg/kg) 20.6 ±4.2* 24.7 ±3.4*高酯兒茶素注射液(50mg/kg) 16.3±3.7**_19.8士3.(^^與空白對照組比較，、<0.01， "PO.OOl，與鹽酸地爾硫卓組比較，"P>0.0權(quán)利要求
1.一種治療急性心肌梗塞及其后遺癥的注射劑，由高酯兒茶素和注射用溶媒配制而成，高酯兒茶素的含量范圍為10～200mg/ml。
2. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的高酯兒茶素的含量，其特征在于最佳含量為80mg 150mg/ml。
3. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的高酯兒茶素，其特征在于含有兒茶素單體(C)、表兒茶素(EC)、 表沒食子兒茶素(EGC)、表兒茶素沒食子酸酯(ECG)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG) 中的一種或多種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的高酯兒茶素，其特征在于兒茶素中的酯型成分占兒茶素總量 的70°/。 99%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的注射用溶媒，其特征在于所用溶媒為無菌注射用水。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療急性心肌梗塞及其后遺癥的注射劑，它是由高酯兒茶素為主要原料，溶于無菌注射用水中，除熱源，灌裝封口，滅菌，制得本注射劑。本發(fā)明涉及的注射劑能提高機體清除自由基能力，減輕心肌細胞損傷，抑制心肌細胞凋亡，從而發(fā)揮改善心功能的作用，對心肌缺血再灌注損傷具有保護作用。本發(fā)明涉及到的原料來源廣泛，價格便宜，制劑高效價廉。
文檔編號A61K31/352GK101156845SQ200710120058
公開日2008年4月9日 申請日期2007年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月8日
發(fā)明者單永超, 張維英, 楠 李, 童 王, 王愛平, 韓國柱 申請人:北京協(xié)和建昊醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限責(zé)任公司;王愛平