專(zhuān)利名稱(chēng)：一種畜禽專(zhuān)用恩諾沙星泡騰分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及到一種畜禽專(zhuān)用恩諾沙星泡騰分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
恩諾沙星又名乙基環(huán)丙沙星、恩氣沙星。系統(tǒng)命名:I-樸內(nèi)基-rJ- (4~乙基-I-喊嗪基)-6-氟-1，4- 二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。本品目前被國(guó)家指定為動(dòng)物專(zhuān)用藥，屬于氟奎諾酮類(lèi)之化學(xué)合成抑菌劑，為微黃色或淡黃色結(jié)晶性粉末，在水中極微溶解，在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶。其鹽酸鹽及乳酸鹽均易溶于水，一般酸鹽比較穩(wěn)定，鈉鹽溶解 度較高。恩諾沙星在1987年由德國(guó)拜爾公司研制成功并投入使用。恩諾沙星在其母環(huán)C6上引入的氟原子是氟喹諾酮類(lèi)藥物的特征取代基，它可以增強(qiáng)對(duì)細(xì)菌DNA螺旋酶的抑制能力，并可提高對(duì)G+菌，如葡萄球菌的抗菌作用；C7位上引入的哌嗪基，不僅可以增強(qiáng)藥物的抗菌能力，而且還可擴(kuò)大藥物的抗菌譜，但也會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生副作用。恩諾沙星在哌嗪基上還引入了乙基，在增強(qiáng)藥物對(duì)組織穿透力的同時(shí)，也降低了藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用。目前恩諾沙星已被廣泛應(yīng)用于畜禽養(yǎng)殖業(yè)，主要用于治療畜禽細(xì)菌性疾病和支原體感染。恩諾沙星殺菌作用具有濃度依賴(lài)性，在組織和血漿中，恩諾沙星的濃度必須較高并且維持足夠長(zhǎng)的時(shí)間才能對(duì)目標(biāo)病原體起到抑制作用。不過(guò)由于恩諾沙星最小抑菌濃度(MIC)相對(duì)較低，而且和最小殺菌濃度(MBC)相近，因此具有很強(qiáng)的抗菌活性，特別是對(duì)各種革蘭氏陰性菌，此外對(duì)金黃色葡萄球菌、霉形體、綠膿桿菌以及細(xì)胞內(nèi)寄生菌等也很敏感。恩諾沙星對(duì)大多數(shù)革蘭氏陰性菌的MIC平均值一般不超過(guò)0.25 yg/ml，對(duì)金黃色葡萄球菌、各種鏈球菌、化膿桿菌的MIC平均值不超過(guò)O. 75 μ g/ml，對(duì)丹毒桿菌、霉形體的MIC 值平均分別為 O. 06 μ g/ml 和 O. 06 μ g/ml。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者就恩諾沙星在不同家畜體內(nèi)的代謝作了大量研究。恩諾沙星在牛、綿羊、馬、豬、犬、兔、鴨和魚(yú)等體內(nèi)均顯示出優(yōu)良的藥動(dòng)學(xué)特征。在許多動(dòng)物體內(nèi)，恩諾沙星可脫去乙基而轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)，動(dòng)物種類(lèi)不同，環(huán)丙沙星的代謝率不同。由于環(huán)丙沙星對(duì)畜禽多種致病菌的抗菌活性要強(qiáng)于恩諾沙星，因此在估計(jì)血漿及組織中恩諾沙星活性時(shí)要同時(shí)考慮恩諾沙星及環(huán)丙沙星的濃度。恩諾沙星進(jìn)入動(dòng)物體后，約1(Γ50%能被動(dòng)物體吸收，并很快分布于機(jī)體組織及體液中。恩諾沙星在體內(nèi)消除緩慢，半衰期長(zhǎng)，在豬以靜脈注射時(shí)為19.47 h，雞以靜注時(shí)為5 h、內(nèi)服為9 h。在畜禽臨床使用給藥中，飲水給藥是最方便最快捷的給藥方式，所以可溶性粉劑在臨床中使用最為普遍，然而可溶性粉在生產(chǎn)時(shí)不僅會(huì)因粉塵飛揚(yáng)對(duì)生產(chǎn)者的健康產(chǎn)生不利的影響，另外粉劑的流動(dòng)性引起的混合時(shí)離析會(huì)影響藥物的均勻度，再者粉劑由于總的表面積較大，在貯存期間容易受到外界溫度、濕度的影響造成粉劑的變色，有效成分失效等缺點(diǎn)。而片劑是指藥物與藥用輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑。片劑不僅使用時(shí)計(jì)量準(zhǔn)確，含量均勻，而且由于體積較小，致密，受外界空氣、光線、水分等因素的影響較少，因而化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，另外片劑的生產(chǎn)機(jī)械化、自動(dòng)化程度較高，可以降低生產(chǎn)成本。但是片劑在畜禽使用時(shí)由于存在一定的崩解時(shí)間問(wèn)題，所以在獸藥市場(chǎng)上，片劑并不流行，因此不難發(fā)現(xiàn)目前市場(chǎng)上恩諾沙星制劑多為恩諾沙星注射液、可溶性粉等制劑，僅有少數(shù)廠家擁有恩諾沙星片劑，但是如果能解決片劑溶解緩慢問(wèn)題的話，那么片劑在畜禽市場(chǎng)上必將有很大的前景，帶著這樣的問(wèn)題，我們通過(guò)不斷的實(shí)驗(yàn)摸索開(kāi)發(fā)研制了鹽酸恩諾沙星泡騰分散片，以期發(fā)揮恩諾沙星更大的市場(chǎng)效應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決恩諾沙星片劑在畜禽臨床使用時(shí)溶解時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而養(yǎng)殖戶(hù)不易接受的問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種易溶于水、運(yùn)輸方便、且適口性?xún)?yōu)良的畜禽專(zhuān)用恩諾沙星泡騰分散片新品及其制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下 一種畜禽專(zhuān)用恩諾沙星泡騰分散片，由下述重量份數(shù)的組分組成鹽酸恩諾沙星原料藥5 20份、堿性泡騰劑1(Γ35份、酸性泡騰劑5 25份、粘合劑f 3份、填充劑78. 98 116. 9份、矯味劑O. 02 O. I份。所述堿性泡騰劑、酸性泡騰劑、粘合劑、填充劑、矯味劑均可在本領(lǐng)域技術(shù)人的常規(guī)范圍內(nèi)選擇。所述堿性泡騰劑優(yōu)選無(wú)水碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或兩種以上的組合。所述酸性泡騰劑優(yōu)選檸檬酸、蘋(píng)果酸、富馬酸中的一種或兩種以上的組合。所述粘合劑優(yōu)選聚維酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或兩種以上的組合，或者為羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、明膠、蔗糖中的一種或兩種以上的組合。所述填充劑優(yōu)選糊精、果糖、阿拉伯糖、海藻糖、D-核糖、低熔點(diǎn)瓊脂糖、微晶纖維素、棉子糖、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖、乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹(shù)脂、口服葡萄糖、無(wú)水葡萄糖、元明粉、可溶性淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇中的一種或兩種以上的組合。所述矯味劑優(yōu)選阿斯巴甜、甜菊素中一種或兩種以上的組合。一種畜禽專(zhuān)用恩諾沙星泡騰分散片的制備方法，其特征在于首先將配方量的粘合劑用無(wú)水乙醇或水溶解，備用；然后將配方量的鹽酸恩諾沙星原料藥、堿性泡騰劑、酸性泡騰劑、填充劑、矯味劑混合均勻，再用含有粘合劑的無(wú)水乙醇或水溶液潤(rùn)濕造粒，干燥，整粒，壓片，即得恩諾沙星泡騰分散片；其中，當(dāng)粘合劑為聚維酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或兩種以上的組合時(shí)，粘合劑用無(wú)水乙醇溶解；而當(dāng)粘合劑為為羧甲基纖維素鈉、明膠、羥丙甲纖維素、蔗糖中的一種或兩種以上的組合時(shí)，粘合劑用水溶解。較好地，首先將配方量的粘合劑用無(wú)水乙醇溶解配制成重量/體積百分比(g/ml) 5^15%的粘合劑無(wú)水乙醇溶液。較好地，鹽酸恩諾沙星原料藥、堿性泡騰劑、酸性泡騰劑、填充劑、矯味劑在混合均勻之前分別過(guò)40 60目篩。用法用量為畜禽，飲水，r6g/100L水(按鹽酸恩諾沙星原料藥計(jì))，連用3飛d。本發(fā)明恩諾沙星泡騰分散片在遇到含水的媒介時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量的二氧化碳?xì)怏w，該氣體在水中生成一方面具有一定程度的攪拌的作用，另一方面氣泡造成沒(méi)有溶出的片劑表面生成微觀通道，使得水分更易滲入，進(jìn)一步促進(jìn)反應(yīng)發(fā)生，因此呈現(xiàn)出前期產(chǎn)生大量氣泡，而迅速溶解的現(xiàn)象。
通過(guò)本發(fā)明方法制備出的恩諾沙星泡騰分散片，具有攜帶運(yùn)輸方面，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，泡騰分散片在水中能產(chǎn)生大量的氣泡，并能在較短的時(shí)間內(nèi)溶解，具有藥物起效快，生物利用度高的特點(diǎn)，另外恩諾沙星在臨床中使用時(shí)，注射劑有一定的刺激性，造成動(dòng)物應(yīng)激刺激，飲水和拌料時(shí)有一定適口性問(wèn)題，因?yàn)槎髦Z沙星味道苦澀，而本發(fā)明制備的恩諾沙星泡騰分散片在迅速溶于水時(shí)可以產(chǎn)生大量的二氧化碳?xì)怏w，使得溶液呈酸性，能麻痹味蕾而起到矯味作用，對(duì)于藥物的苦味、澀味均有所改善。同時(shí)泡騰分散片在使用不需稱(chēng)量可直接使用的優(yōu)點(diǎn)，使用于養(yǎng)殖戶(hù)中個(gè)體或者群體的發(fā)病治療。
具體實(shí)施例方式下面以具體實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受限于此。實(shí)施例I :首先取Ig聚維酮加入IOml的無(wú)水乙醇中，充分?jǐn)嚢柚翉氐兹芙夂髠溆?，?g鹽酸恩諾沙星原料藥、IOg碳酸氫鈉、5g檸檬酸、78. 98g可溶性淀粉、O. 02g阿斯巴甜分別過(guò)40目篩、混合均勻后，用10%聚維酮無(wú)水乙醇溶液IOml潤(rùn)濕造粒，冷風(fēng)揮去乙醇，制成IOOg顆粒，然后整粒，壓成50片，片重2g。用法用量為禽，飲水，每100L中加50片， 攪拌溶解后使用，連用3 5d。實(shí)施例2 :首先取2g聚維酮加入20ml的無(wú)水乙醇中，充分?jǐn)嚢柚翉氐兹芙夂髠溆?，取IOg鹽酸恩諾沙星原料藥、15g碳酸氫鈉、15g檸檬酸、109. 95g可溶性淀粉、O. 05g阿斯巴甜分別過(guò)50目篩、混合均勻后，用10%聚維酮無(wú)水乙醇溶液20ml潤(rùn)濕造粒，冷風(fēng)揮去乙醇，制成150g顆粒，然后整粒，壓成50片，片重3g。用法用量為禽，飲水，每100L中加25片，攪拌溶解后使用，連用3 5d。實(shí)施例3 :首先取3g聚維酮加入30ml的無(wú)水乙醇中，充分?jǐn)嚢柚翉氐兹芙夂髠溆?，?0g鹽酸恩諾沙星原料藥、35g碳酸氫鈉、25g朽1檬酸、116. 9g可溶性淀粉、O. Ig阿斯巴甜分別過(guò)60目篩、混合均勻后，用10%聚維酮無(wú)水乙醇溶液30ml潤(rùn)濕造粒，冷風(fēng)揮去乙醇，制成200g顆粒，然后整粒，壓成50片，片重4g。用法用量為禽，飲水，每100L中加12. 5片，攪拌溶解后使用，連用3 5d。實(shí)施例4 :首先取Ig聚維酮加入IOml的無(wú)水乙醇中，充分?jǐn)嚢柚翉氐兹芙夂髠溆?，?g鹽酸恩諾沙星原料藥、IOg碳酸氫鈉、5g富馬酸、78. 98g可溶性淀粉、O. 02g阿斯巴甜分別過(guò)40目篩、混合均勻后，用10%聚維酮無(wú)水乙醇溶液IOml潤(rùn)濕造粒，冷風(fēng)揮去乙醇，制成IOOg顆粒，然后整粒，壓成50片，片重2g。用法用量為禽，飲水，每100L中加50片，攪拌溶解后使用，連用3 5d。實(shí)施例5 :首先取2g聚維酮加入20ml的無(wú)水乙醇中，充分?jǐn)嚢柚翉氐兹芙夂髠溆茫Og鹽酸恩諾沙星原料藥、15g碳酸氫鈉、15g富馬酸、109. 95g可溶性淀粉、O. 05g阿斯巴甜分別過(guò)50目篩、混合均勻后，用10%聚維酮無(wú)水乙醇溶液20ml潤(rùn)濕造粒，冷風(fēng)揮去乙醇，制成150g顆粒，然后整粒，壓成50片，片重3g。用法用量為禽，飲水，每100L中加25片，攪拌溶解后使用，連用3 5d。實(shí)施例6 :首先取3g聚維酮加入30ml的無(wú)水乙醇中，充分?jǐn)嚢柚翉氐兹芙夂髠溆?，?0g鹽酸恩諾沙星原料藥、35g碳酸氫鈉、25g富馬酸、116. 9g可溶性淀粉、O. Ig阿斯巴甜分別過(guò)60目篩、混合均勻后，用10%聚維酮無(wú)水乙醇溶液30ml潤(rùn)濕造粒，冷風(fēng)揮去乙醇，制成200g顆粒，然后整粒，壓成50片，片重4g。用法用量為禽，飲水，每100L中加12. 5片，攪拌溶解后使用，連用3 5d。 測(cè)試試驗(yàn)
本發(fā)明恩諾沙星泡騰分散片泡騰效果考察
按100L水中加入5g (按鹽酸恩諾沙星原料藥計(jì))給藥方式，我們以十倍劑量來(lái)觀察泡騰片的泡騰效果，添加情況詳見(jiàn)下表，分為靜止和攪拌兩種情況分別觀察泡騰效果(I)靜止觀察，結(jié)果顯示將實(shí)施例廣6的泡騰片投入水中，泡騰片立即產(chǎn)生氣泡，隨之崩解，在3分鐘內(nèi)溶解完全。(2)攪拌觀察，結(jié)果顯示將實(shí)施例1飛的泡騰片投入水中，泡騰片立即產(chǎn)生氣泡，崩解和溶解均在I分鐘內(nèi)完成，泡騰效果非常明顯。
__十倍劑量 實(shí)施例2.泡騰片2L水+5片
實(shí)施例3泡滕片4L水+5片
實(shí)施例4泡滕片IL水+5片
實(shí)施例5泡滕片ZL水+5片
實(shí)施例6泡騰片4L水+5片
權(quán)利要求
1.一種畜禽專(zhuān)用恩諾沙星泡騰分散片，其特征在于由下述重量份數(shù)的組分組成鹽酸恩諾沙星原料藥5 20份、堿性泡騰劑1(Γ35份、酸性泡騰劑5 25份、粘合劑f 3份、填充劑78. 98 116. 9份、矯味劑O. 02 O. I份。
2.如權(quán)利要求I所述的畜禽專(zhuān)用恩諾沙星泡騰分散片，其特征在于所述堿性泡騰劑為無(wú)水碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或兩種以上的組合。
3.如權(quán)利要求I所述的畜禽專(zhuān)用恩諾沙星泡騰分散片，其特征在于所述酸性泡騰劑為檸檬酸、蘋(píng)果酸、富馬酸中的一種或兩種以上的組合。
4.如權(quán)利要求I所述的畜禽專(zhuān)用恩諾沙星泡騰分散片，其特征在于所述粘合劑為聚維酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或兩種以上的組合，或者為羧甲基纖維素鈉、明膠、羥丙甲纖維素、蔗糖中的一種或兩種以上的組合。
5.如權(quán)利要求I所述的畜禽專(zhuān)用恩諾沙星泡騰分散片，其特征在于所述填充劑為糊精、果糖、阿拉伯糖、海藻糖、D-核糖、低熔點(diǎn)瓊脂糖、微晶纖維素、棉子糖、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖、乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹(shù)脂、口服葡萄糖、無(wú)水葡萄糖、元明粉、可溶性淀粉、鹿糖、甘露醇、山梨醇中的一種或兩種以上的組合。
6.如權(quán)利要求I所述的畜禽專(zhuān)用恩諾沙星泡騰分散片，其特征在于所述矯味劑為阿斯巴甜、甜菊素中一種或兩種以上的組合。
7.一種制備如權(quán)利要求I所述的畜禽專(zhuān)用恩諾沙星泡騰分散片的方法，其特征在于首先將配方量的粘合劑用無(wú)水乙醇或水溶解，備用；然后將配方量的鹽酸恩諾沙星原料藥、堿性泡騰劑、酸性泡騰劑、填充劑、矯味劑混合均勻，再用含有粘合劑的無(wú)水乙醇或水溶液潤(rùn)濕造粒，干燥，整粒，壓片，即得恩諾沙星泡騰分散片；其中，當(dāng)粘合劑為聚維酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或兩種以上的組合時(shí)，粘合劑用無(wú)水乙醇溶解；而當(dāng)粘合劑為為羧甲基纖維素鈉、明膠、羥丙甲纖維素、蔗糖中的一種或兩種以上的組合時(shí)，粘合劑用水溶解。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于首先將配方量的粘合劑用無(wú)水乙醇或水溶解配制成5 15%的粘合劑無(wú)水乙醇或水溶液。
9.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于鹽酸恩諾沙星原料藥、堿性泡騰劑、酸性泡騰劑、填充劑、矯味劑在混合均勻之前分別過(guò)4(Γ60目篩。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，公開(kāi)了一種畜禽專(zhuān)用恩諾沙星泡騰分散片及其制備方法。由下述重量份數(shù)的組分組成鹽酸恩諾沙星原料藥5~20份、堿性泡騰劑10~35份、酸性泡騰劑5~25份、粘合劑1~3份、填充劑78.98~116.9份、矯味劑0.02~0.1份。通過(guò)本發(fā)明方法制備出的恩諾沙星泡騰分散片，具有攜帶運(yùn)輸方面，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，泡騰分散片在水中能產(chǎn)生大量的氣泡，并能在較短的時(shí)間內(nèi)溶解，具有藥物起效快，生物利用度高的特點(diǎn)，另外本發(fā)明制備的恩諾沙星泡騰分散片在迅速溶于水時(shí)可以產(chǎn)生大量的二氧化碳?xì)怏w，使得溶液呈酸性，能麻痹味蕾而起到矯味作用，對(duì)于藥物的苦味、澀味均有所改善。同時(shí)泡騰分散片在使用不需稱(chēng)量可直接使用的優(yōu)點(diǎn)，使用于養(yǎng)殖戶(hù)中個(gè)體或者群體的發(fā)病治療。
文檔編號(hào)A61K31/496GK102697751SQ20121017297
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月30日
發(fā)明者劉升, 柴保國(guó), 賀培益, 陳圓圓, 高義 申請(qǐng)人:河南牧翔動(dòng)物藥業(yè)有限公司