專利名稱：新的10,11－二氫－10－氧－5H－二苯并/b f/氮雜－5－甲酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的10,11-二氫-10-氧-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺衍生物，其制備方法和含有它們的藥物組合物。該化合物在治療某些中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)紊亂方面具有有價(jià)值的藥理特性。
10,11-二氫-10-氧-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺(氧酰胺氮(oxcarbazepine))是已知的癲癇，三叉神經(jīng)痛和情感紊亂的治療劑(見藥物(Drug)43(6),873(1992))。但是對某些患者，氧酰胺氮會(huì)引起嚴(yán)重的副反應(yīng)，特別是過敏反應(yīng)并且可導(dǎo)致血清鈉水平的降低。氧酰胺氮的另一個(gè)缺點(diǎn)與其快速代謝有關(guān)；因此，通常每天需服藥三次。
本發(fā)明的目的是改進(jìn)上述特征并且本發(fā)明涉及通式Ⅰ的新化合物
其中R是羥基，烷基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，烷基芳基或烷基雜芳基或R是-O-CO-R1其中R1是氫，烷基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，烷基芳基，芳基或雜芳基或R是-O-CO-OR1其中取代基R1定義如上，或R是-O-R2其中R2是烷基或烷基芳基或R是-NR3R4其中R3是氫，-NH-CO-NH2,NH-CS-NH2，烷基或烷基芳基且R4是氫，烷基，烷基環(huán)烷基，烷基芳基，烷基羰基或芳基羰基；術(shù)語烷基是指任選被一個(gè)或多個(gè)烷氧基，鹵素，烷氧基羰基或羥基羰基取代的含有一至六個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈；術(shù)語環(huán)烷基代表含有三至六個(gè)碳原子的的脂環(huán)；術(shù)語芳基代表任選被一個(gè)或多個(gè)烷氧基，鹵素或硝基取代的苯基或萘基；術(shù)語雜芳基代表含有一個(gè)氧原子，硫原子或氮原子的五員或六員環(huán)；術(shù)語鹵素代表氟，氯，溴或碘。
優(yōu)選的通式Ⅰ化合物包括1．10,11-二氫-10-肟基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺2．10,11-芐氧基亞氨基-10,11-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺3．10-乙酰氧基亞氨基-10,11-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺4．10,11-二氫-10-丙酰氧基亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺5．10-丁酰氧基亞氨基-10,11-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺6．10,11-二氫-10-新戊酰氧基亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺7．10,11-二氫-10-[(1-萘酰氧基)亞氨基]-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺8．10-芐酰氧基亞氨基-10,11-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺9．10,11-二氫-10-琥珀酰氧基亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10．10,11-二氫-10-戊二酰氧基亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺11．10,11-二氫-10-異丁氧基羰氧基亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺12．10,11-二氫-10-甲氧基亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺13．10,11-二氫-10-(S)-(-)-莰農(nóng)酰氧基亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺14．10,11-二氫-10-[(3-甲氧基苯甲酰氧基亞氨基)]-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺15．10,11-二氫-10-煙酰氧基亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺16．10,11-二氫-10-乙氧基羰氧基亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺17．10-丁氧羰氧基亞氨基-10,11-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺18．10-芐氧基羰氧基亞氨基-10,11-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺19．10,11-二氫-10-苯基亞肼基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺20．10,11-二氫-10-亞肼基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺21．10,11-二氫-10-(2,4-二硝基苯基亞肼基)-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺22．10,11-二氫-10-脲亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺23．10,11-二氫-10-硫代脲亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺24．10-(2-氯苯基脲亞氨基)-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺25．10,11-二氫-10-甲氧基羰基丙基亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺本發(fā)明的另一方面涉及式Ⅰ化合物的制備方法其中取代基R定義如上，該方10法包括使式Ⅱ化合物
與式Ⅲ的羥胺或其衍生物反應(yīng)H2NO42Ⅲ其中取代基R2定義如上，或使式Ⅱ化合物與式Ⅳ的氨基脲，硫代氨基脲或其衍生物反應(yīng)H2NNR3R4Ⅳ其中取代基R3和R4定義如上，或者使式Ⅴ化合物
與式Ⅵ的?；瘎┓磻?yīng)A-CO-R1Ⅵ其中R1定義同通式Ⅰ中定義，A是羥基，鹵素或-O-CO-R’或-O-CO-OR’，其中R’是低級烷基(C1至C4)，或使式Ⅴ化合物與式Ⅶ的?；瘎┓磻?yīng)Cl-CO-OR1Ⅶ其中R1定義同通式Ⅰ中定義；?；磻?yīng)可以在縮合劑存在下進(jìn)行，縮合劑例如可以是二環(huán)己基碳二亞胺，羰基二咪唑，氯甲酸乙酯或異丁基酯和/或在有機(jī)或無機(jī)堿如吡啶，三乙胺或堿性碳酸氫鹽存在下在惰性溶劑如烴，氯代烷烴，醚或非質(zhì)子偶極溶劑中進(jìn)行，或者反應(yīng)可以在上述溶劑混合物或沒有任何溶劑存在下進(jìn)行。
上述反應(yīng)可以在各種溫度和壓力下進(jìn)行，如在0℃和在所用壓力下的反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度之間進(jìn)行。
化合物Ⅱ是已知的(如見德國專利2001087)并且化合物Ⅲ,Ⅳ,Ⅵ和Ⅶ可以用本領(lǐng)域已知的方法如R.C.Larock所著的，VCH于1989年出版的“綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化(comprehensive Organic Transformations)”一書所述的方法制備。
本發(fā)明的另一方面包括將式Ⅰ化合物與藥用載體混合后制得的藥物組合物。
本發(fā)明也包括用于治療中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病的含有本發(fā)明化合物和藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步包括治療中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括服用本發(fā)明化合物如本發(fā)明的藥物組合物。
部分式Ⅰ化合物可以用于治療癲癇，三叉神經(jīng)痛和大腦情感紊亂和在變性和后局部缺血疾病中的神經(jīng)功能改變。
癲癇是人類最常見的病痛之一，其發(fā)病率約為1％。從100多年前的HughlingJakson時(shí)代起，對癲癇發(fā)作的認(rèn)識可表達(dá)為“偶然的，突然的，過度的，快速的和局部的神經(jīng)器官的失控”。癲癇發(fā)作基本上可以分為兩類局部的和全身性的。局部的癲癇發(fā)作是指失控從局部開始，并且通常在局部持續(xù)。全身性的癲癇發(fā)作涉及整個(gè)大腦，包括網(wǎng)狀系統(tǒng)，因此導(dǎo)致全部兩個(gè)半球的異常電活動(dòng)并立刻失去意識。局部癲癇發(fā)作又可分為(a)局部簡單癲癇發(fā)作，(b)局部復(fù)雜癲癇發(fā)作和(c)局部隨后全身化的癲癇發(fā)作。全身性癲癇發(fā)作包括(1)強(qiáng)直一陣攣癲癇發(fā)作(癲癇大發(fā)作)。(2)失神性癲癇發(fā)作(癲癇小發(fā)作)。(3)肌陣攣癲癇發(fā)作。(4)弛緩癲癇發(fā)作。(5)陣攣性癲癇發(fā)作和(6)強(qiáng)直癲癇發(fā)作。癲癇不同于癲癇發(fā)作，它是一種慢性疾病，其特征是反復(fù)發(fā)作(Gastaut,H癲癇字典(Dictionary ofepilepsy)，世界衛(wèi)生組織，日內(nèi)瓦，1973)。
有兩種藥物可以消除或減弱癲癇發(fā)作的方法(a)作用于癲癇發(fā)作焦點(diǎn)的改變的神經(jīng)元從而阻止或減弱其過度的失控，和(b)其作用可以減弱來自癲癇發(fā)作焦點(diǎn)的興奮傳播從而阻止神經(jīng)原的正常聚集功能的被阻斷。如果不是全部，但這是主要的至少是通過第二機(jī)理的可得的抗癲癇病藥物，因?yàn)樗鼈兌寄芨纳拼竽X對各種癲癇發(fā)作刺激反應(yīng)的能力。對癲癇發(fā)作的刺激常用中樞興奮藥，如戊四氮，尤其是在抗驚厥劑試驗(yàn)中，為了相同的目的也可用于電刺激整個(gè)大腦導(dǎo)致的癲癇發(fā)作中。由經(jīng)驗(yàn)可知在抑制戊四氮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作和在增加電誘導(dǎo)癲癇發(fā)作產(chǎn)生的閾值的活性是非常好的有效抗失神性癲癇發(fā)作的指數(shù)。另一方面，在降低電誘導(dǎo)的驚厥擴(kuò)散發(fā)作期的活性與其它類型癲癇如強(qiáng)直一陣攣癲癇發(fā)作的有效控制有關(guān)。
式Ⅰ化合物抗驚厥作用的研究是在電刺激痙攣?zhàn)畲箅娦菘?MES)試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，和化學(xué)刺激痙攣，如戊四氮試驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕线M(jìn)行的。MES試驗(yàn)可以評價(jià)藥物抑制電誘導(dǎo)的大鼠強(qiáng)直后爪延展的能力，其效力可以認(rèn)為預(yù)示著在人體抗全身性強(qiáng)直一陣攣癲癇發(fā)作(癲癇大發(fā)作)的效力。戊四氮試驗(yàn)預(yù)示著有效的抗癲癇劑的抑制陣攣性癲癇發(fā)作和有效地抗失神性癲癇發(fā)作(小發(fā)作)的能力。材料和方法用從Harlan Interfauna Iberica(Barcelona Spain)動(dòng)物房得到的體重為180至280g的雄性Wistar大鼠。將動(dòng)物以每籠兩只放置籠中并控制周圍的條件(12小時(shí)光照/黑暗循環(huán)且室溫為24℃)無限制地提供食物和水并且試驗(yàn)在日照時(shí)進(jìn)行。I-MES試驗(yàn)用Ugo Basile ECT裝置7801，頻率100Hz，脈沖寬度0.6ms和電流為150mA通過偶極角膜電極進(jìn)行0.2秒的MES刺激。在置換角膜電極前立即在動(dòng)物眼中滴入電解質(zhì)/麻醉劑(鹽酸丁氧普魯卡因)。以后腿強(qiáng)直伸肌的消除作為終點(diǎn)。這些試驗(yàn)條件可導(dǎo)致97％的試驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生強(qiáng)直一陣攣驚厥并且僅采用產(chǎn)生典型的強(qiáng)直一陣攣驚厥的大鼠。將所有動(dòng)物進(jìn)行三個(gè)最大MES期間在第一個(gè)MES期間篩選動(dòng)物并且選擇這些動(dòng)物代表典型的驚厥行為。第二天，給大鼠試驗(yàn)化合物或載體并且在給試驗(yàn)藥物之后的2至4小時(shí)進(jìn)行第二個(gè)MES期間。第三個(gè)MES期間是在給藥后6,8,12小時(shí)進(jìn)行。每一個(gè)MES期間的時(shí)間間隔至少為4小時(shí)(在2小時(shí)的大鼠在第6小時(shí)進(jìn)行再試驗(yàn)且在第4小時(shí)試驗(yàn)的大鼠在第8小時(shí)進(jìn)行再試驗(yàn))試驗(yàn)藥物抗驚厥參數(shù)的評價(jià)是以每個(gè)大鼠在第一個(gè)MES期間獲得的對照(內(nèi)對照)強(qiáng)直相的持續(xù)時(shí)間(以秒計(jì))為基礎(chǔ)的。也對外對照組進(jìn)行了研究；對于具體的外對照組，給大鼠載體并進(jìn)行上述的三個(gè)MES期間。將所用的所有藥物懸浮在0.5％的羧甲基纖維素(4ml/kg)中并通過胃導(dǎo)管給藥。2-戊四氮試驗(yàn)在給戊四氮之前2小時(shí)給式Ⅰ化合物。戊四氮(75mg/kg)在后背通過皮下給藥；通過使95％的動(dòng)物產(chǎn)生驚厥可得到戊四氮的劑量。在戊四氮給藥后30分鐘的觀察期間內(nèi)觀察與癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間有關(guān)的參數(shù)，ED50(mg/kg)是癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間降低50％的劑量。結(jié)果1-MES試驗(yàn)在最高試驗(yàn)劑量(30mg/kg)，式Ⅰ化合物在對給藥2小時(shí)后的MES產(chǎn)生了完全的保護(hù)作用在4和8小時(shí)的保護(hù)作用與對照化合物氨甲酰氮(carbamazepine)類似。在最高試驗(yàn)劑量(30mg/kg)，氨甲酰氮在對給藥2小時(shí)后的MES產(chǎn)生了完全的保護(hù)作用；在給藥后4和8小時(shí)的保護(hù)作用仍然在80％以上。氨甲酰氮在給藥后2,4和8小時(shí)的ED50值分別為5.6,11.3和20.6mg/kg。式Ⅰ化合物在給藥后2,4和8小時(shí)的ED50值分別為6.9,19.8和18.9mg/kg。氧酰胺氮的作用沒有氨甲酰氮和式Ⅰ化合物強(qiáng)。氧酰胺氮在給藥后2,4和8小時(shí)的ED50值分別為9.7,20.2和22.3mg/kg。2-戊四氮試驗(yàn)式Ⅰ化合物對大鼠可以對戊四氮誘導(dǎo)的驚厥產(chǎn)生有效的保護(hù)作用。式Ⅰ化合物的最高有效劑量為30mg/kg并且可使總的癲癇發(fā)作時(shí)間降低44％。氨甲酰氮在劑量為30和60mg/kg時(shí)可分別降低癲癇發(fā)作總時(shí)間的41％和44％。氧酰胺氮沒有氨甲酰氮有效。氧酰胺氮在30和60mg/kg的劑量時(shí)可分別降低癲癇發(fā)作總時(shí)間的3％和32％。結(jié)論在MES和戊四氮試驗(yàn)中，式Ⅰ化合物顯示了有效的抗癲癇活性并且與對照化合物氨甲酰氮和氧酰胺氮相比具有更有效或相似的抗驚厥活性。
式Ⅰ化合物可以用于治療人體某些其它中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如三叉神經(jīng)痛，大腦情感紊亂和變性和后局部缺血疾病中的神經(jīng)功能改變。
為了從式Ⅰ化合物制備藥物組合物，可以將活性化合物與隋性載體混合。藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑，片劑，可分散顆粒劑和膠囊。固體載體可以是一種或多種可以作稀釋劑，調(diào)味劑，增溶劑，潤滑劑，懸浮劑，粘合劑或片劑崩解劑的物質(zhì)；也可以是成膠囊材料。
優(yōu)選地，藥物制劑是單位劑量形式，含有單位劑量的小包裝制劑如小包裝的片劑，膠囊和裝在管形瓶中或安瓿中的粉劑。
劑量可以根據(jù)患者的要求，疾病的嚴(yán)重性和所用的具體化合物而變化。通常，日劑量可以在一天內(nèi)分次分批服用。醫(yī)藥領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以容易地確定具體情況的適宜劑量。
本發(fā)明的公開可以用下列制備實(shí)施例舉例說明但不應(yīng)被理解為是對公開范圍的限定。變換的方法和類似結(jié)構(gòu)對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是顯而易見的。實(shí)施例實(shí)施例110,11-二氫-10-肟基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺將4.0g(15.86mmol)的10,11-二氫-10-氧-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺和3.86g(55.49mmol)鹽酸羥胺在100mL的絕對乙醇的懸浮液用3.76g(47.57mmol)的吡啶處理。將化合物加熱沸騰1小時(shí)然后減壓蒸發(fā)除去乙醇。將殘余物分配在150ml水和150ml二氯甲烷中。分離有機(jī)層并用50ml1M的HCl，飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸發(fā)溶劑并將所得白色固體用熱乙醇研制得到所需化合物，為灰白色粉末，m.p.230.4至231.5℃。實(shí)施例2用與前述實(shí)施例相似的方法但用相應(yīng)的羥胺，制備10-芐氧基亞氨基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺。實(shí)施例310-乙酰氧基亞氨基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺將0.5g(1.87mmol)的10,11-二氫-10-肟基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺的25ml二氯甲烷和0.72g(9.16mmol)吡啶的懸浮液用0.57g(5.61mmol)的乙酸酐處理。將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^夜然后用10ml的二氯甲烷稀釋。將有機(jī)相用20ml1M的HCl水溶液，飽和NaHCO3溶液和鹽水萃取，然后用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑然后將粗產(chǎn)品用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物結(jié)晶得到所需產(chǎn)品，為白色晶體，m.p.175.8-176.9℃。實(shí)施例4-11用前述技術(shù)但用適宜的酸酐，制備下列化合物10,11-二氫-10-丙酰氧基亞氨基-5H-二苯并[b,f]氧雜-5-甲酰胺10-丁酰氧基亞氨基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-戊酰氧基亞氨基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-[(1-萘酰氧基)亞氨基]-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺10-芐酰氧基亞氨基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-琥珀酰氧基亞氨基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-戊二酰氧基亞氨基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-異丁氧羰氧基基亞氨基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺實(shí)施例1210,11-二氫-10-甲氧基亞氨基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺將0.2g(0.75mmol)的10,11-二氫-10肟基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺的2ml丙酮懸浮液冷卻至0℃然后在其中加入0.065g(1.16mmol)的氫氧化鉀的1ml水溶液，接著再加入0.164g(1.16mmol)的碘甲烷。將所得化合物室溫?cái)嚢柽^夜然后加入10ml水。將混合物用乙醚萃取并將有機(jī)層用水和鹽水洗滌然后用硫酸鈉干燥并過濾。減壓蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物進(jìn)行硅膠柱層析并用3％甲醇-二氯甲烷混合物洗脫。將層析相同的部分合并，減壓蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物用甲苯結(jié)晶得到灰白色產(chǎn)品，m.p.157.9-159.4℃。實(shí)施例1310,11-二氫-10-(S)-(-)-莰農(nóng)酰氧基亞氨基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺向0.15g(0.56mmol)10,11-二氫-10-肟基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺和0.01g(0.08mmol)的4-二甲基氨基吡啶的5ml二氯甲烷及0.22g(2.8mmol)吡啶的懸浮液中分批加入0.15g(0.67mmol)的(S)-(-)-莰農(nóng)酰氯。將所得混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后進(jìn)一步加入0.1g(0.46mmol)的(S)-(-)莰農(nóng)酰氯。進(jìn)一步攪拌1.5小時(shí)后依次加入5ml二氯甲烷和5ml冰水。分離有機(jī)層并用10ml 2M的HCl水溶液，飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥并過濾。減壓蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物用乙醚研制并將所得白色固體用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物甲基得到所需產(chǎn)品，為白色晶體，m.p.187至187.9℃。實(shí)施例14-15通過上述技術(shù)但用適宜的酰鹵，制備下列化合物10,11-二氫-10-[(3-甲氧基苯甲酰氧基)亞氨基]-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-煙酰氧基亞氨基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺實(shí)施例1610,11-二氫-10-乙氧基羰氧基亞氨基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺在0.2g(0.74mmol)10,11-二氫-10-肟基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺和0.01g(0.08mmol)的4-二甲氨基吡啶的10ml二氯甲烷和0.29g(3.7mmol)吡啶的懸浮液中滴加0.28g(2.6mmol)的氯甲酸乙酯。將所得混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后用20ml 1M的HCl水溶液和飽和NaHCO3溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥并過濾。減壓蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物結(jié)晶得到白色晶體，m.p.188.9-190℃。實(shí)施例17-18通過上述技術(shù)但用適宜的氯甲酸酯，制備下列化合物10-丁氧基羰氧基亞氨基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺10-芐氧基羰氧基亞氨基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺實(shí)施例1910,11-二氫-10-苯基亞肼基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺將0.2g(0.8mmol)10,11-二氫-10-氧-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺，0.5g(4.6mmol)苯肼和0.5g(6mmol)乙酸鈉在5ml水、5ml乙醇和3滴濃鹽酸中的混合物在60℃加熱30分鐘然后冷卻至室溫。然后將沉淀過濾并用冷水和稀乙醇洗滌得到所需產(chǎn)品，為黃色結(jié)晶，m.p.220至220.8℃。實(shí)施例20-21通過上述技術(shù)但用適宜的肼，制備下列化合物10,11-二氫-10-亞肼基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-(2,4-二硝基苯基亞肼基)-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺實(shí)施例2210,11-二氫-10-脲亞氨基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺攪拌下，在0.4g(3.59mmol)鹽酸氨基脲和0.6g(7.32mmol)乙酸鈉的4ml溶液中加入0.2g(0.8mmol)的10,11-二氫-10-氧-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺。將所得懸浮液水浴加熱并加入6ml乙醇直至得到溶液。將溶液在60℃加熱1.5小時(shí)然后冷卻至室溫。減壓蒸發(fā)除去乙醇并將殘余物冷卻至5℃并保持2小時(shí)，將晶體沉淀過濾并用冷水洗滌得到所需產(chǎn)品，為淺黃色結(jié)晶，m.p.247.2-248.6℃。實(shí)施例23-24通過上述技術(shù)但用適宜的氨基脲。制備下列化合物10,11-二氫-10-硫代脲亞氨基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺10-(2-氯苯基脲亞氨基)-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺實(shí)施例2510,11-二氫-10-甲氧基羰基丙基亞氨基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺在0.2g(0.79mmol)10,11-二氫-10-氧-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺和0.1g(0.67mmol)4-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽的5ml二甲苯懸浮液中加入0.07g(0.49mmol)的二乙醚合三氟化硼。將所得混合物在135℃加熱7小時(shí)然后冷卻至室溫。將混合物過濾并將殘余物用甲苯萃取。將合并的萃取液減壓蒸發(fā)并殘余物用4∶1的石油醚-乙酸乙酯混合物進(jìn)行硅膠層析。合并層析相同部分并減壓蒸發(fā)除去溶劑得到所需產(chǎn)品，為黃色油狀物并就地結(jié)晶得到黃色晶體，該晶體加熱分解，沒有熔點(diǎn)。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ化合物
其中R是羥基，烷基，環(huán)烷基，烷基芳基或烷基雜芳基或R是-O-CO-R1其中R1是氫，烷基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，烷基芳基，或雜芳基或R是-O-CO-OR1其中取代基R1定義如上，或R是-O-R2其中R2是烷基或烷基芳基，或R是-NR3R4其中R3是氫，-NH-OO-NH2,-NH-CS-NH2，烷基或烷基芳基且R4是氫，烷基，烷基環(huán)烷基，烷基羰基或芳基羰基；術(shù)語烷基是指可任選被一個(gè)或多個(gè)烷氧基，鹵素，烷氧基羰基或羥基羰基取代的含有一至六個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈；術(shù)語環(huán)烷基代表含有三至六個(gè)碳原子的脂環(huán)；術(shù)語芳基代表可任選被一個(gè)或多個(gè)烷氧基，鹵素或硝基取代的苯基或萘基；術(shù)語雜芳基代表含有氧原子，硫原子或氮原子的五員或六員芳環(huán)；術(shù)語鹵素代表氟，氯，溴或碘。
2.權(quán)利要求1定義的化合物，其中化合物是10,11-二氫-10-肟基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10-芐氧基亞氨基-10,11-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10-乙酰氧基亞氨基-10,11-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-丙酰氧基亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10-丁酰氧基亞氨基-10,11-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-新戊酰氧基亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-[1-萘酰氧基亞氨基)]-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10-芐酰氧基亞氨基-10,11-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-琥珀酰氧基亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-戊二酰氧基亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-異丁氧基羰氧基亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-甲氧基亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-(S)-(-)-莰農(nóng)酰氧基亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-[(3-甲氧基苯甲酰氧基)亞氨基]-5H-二苯并/h,f/氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-煙酰氧基亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-乙氧基羰氧基亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10-丁氧羰氧基亞氨基-10,11-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10-芐氧基羰氧基亞氨基-10,11-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-苯基亞肼基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-亞肼基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-(2,4-二硝基苯基亞肼基)-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-脲亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-硫代脲亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10-(2-氯苯基脲亞氨基)-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺10,11-二氫-10-甲氧基羰基丙基亞氨基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺
3.制備通式Ⅰ化合物的方法(27)3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲-基-4-(α-氯丙烯酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)-N,N′-二甲基-丙脒；(28)3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(α-氯丙烯酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)丙脒肟；(29)3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(α-氯丙烯酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)-丙脒腈；和(30)3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(α-氯丙烯酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)丙酰胺。</p><p>本發(fā)明式(Ⅰ)化合物及其鹽可按照下列方法中的任一種制備，所述方法包括(a)使式Ⅱ化合物
其中n為2,3或4；m為0或1；B選自
-C≡N，和
其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基，其條件是R4、R5和R6中至少一個(gè)為C1-C4烷基；與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)
與式Ⅵ的酰化劑反應(yīng)A-CO-R1Ⅵ其中R1定義同通式Ⅰ中定義；A是羥基，鹵素或-O-CO-R1或-O-CO-OR’，其中R’是低級烷基(C1至C4)，或使式Ⅴ化合物與式Ⅶ的酰化劑反應(yīng)Cl-CO-OR1Ⅶ其中R1定義同通式Ⅰ中定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中反應(yīng)是在縮合劑和/或堿中進(jìn)行。
5.權(quán)利要求1或2要求的化合物用于制備可用于治療中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病，即用于治療癲癇，三叉神經(jīng)痛，大腦情感紊亂和變性及后缺血性疾病中神經(jīng)功能改變的藥物組合物的用途。
6.用于治療中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物組合物，該組合物含有式Ⅰ定義的化合物和藥用載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物其中化合物是權(quán)利要求2中要求的化合物。
8.治療中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，包括服用權(quán)利要求1或2要求的化合物，或權(quán)利要求6或7要求的藥物組合物。
全文摘要
通式Ⅰ化合物具有有價(jià)值的藥理活性,特別是在治療某些中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)紊亂方面?？蓪⑼ㄊ舰窕衔锱c藥用載體制備成藥物組合物。該化合物可以通過以下方法制備:使式Ⅱ化合物與下列式(Ⅲ)H
文檔編號A61P25/28GK1226234SQ97196803
公開日1999年8月18日 申請日期1997年5月27日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月27日
發(fā)明者J·貝內(nèi)斯, P·M·V·A·索爾雷斯大斯?fàn)柾? D·A·勒爾蒙斯 申請人:波特拉和卡公司