專(zhuān)利名稱(chēng)：含有S(+)-苯基鏈烷酸和α-羥基鏈烷酸的配合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)計(jì)量比為1∶1的S(+)-苯基鏈烷酸和α-羥基鏈烷酸的氫橋鍵合配合物。
S(+)-苯基鏈烷酸和α-羥基鏈烷酸化合物是已知的。然而，它們不是本發(fā)明的具體配合物，而是鹽。作為這方面的現(xiàn)有技術(shù)，可參見(jiàn)EP0424028A2，DE3922441A1，DE2508895C2，DE-AS2419317，CH-PS624086，DE3814887C1和DE38863A1。
DE3836863A1的公開(kāi)文本(1990)描述了可使不溶于水的非甾族治風(fēng)濕藥劑，包括(R，S)-異丁苯丙酸很快溶解的γ-丁內(nèi)酯?？膳c水和其它液體混溶的且也可根據(jù)需要被除去的制劑稱(chēng)為溶液。γ-丁內(nèi)酯在機(jī)體內(nèi)被打開(kāi)變?yōu)?-羥基丁酸并代謝為CO2和水。在實(shí)施例1中，公開(kāi)了一種乳狀、膏狀或凝膠狀的藥物制劑，其中特別含有1ml乳酸。在(R，S)-異丁苯丙酸制劑中規(guī)定以非化學(xué)計(jì)量比(摩爾基準(zhǔn))加入R，S或D，L-乳酸。
本發(fā)明提出的一個(gè)問(wèn)題是以S(+)-苯基鏈烷酸和α-羥基鏈烷酸為基礎(chǔ)的新物質(zhì)的制備和發(fā)展這些新物質(zhì)在藥物制劑中的有利應(yīng)用。
按照本發(fā)明，通過(guò)化學(xué)計(jì)量比為1∶1的包括S(+)-苯基鏈烷酸和α-羥基鏈烷酸的氫橋鍵合配合物解決了這一問(wèn)題，其中配位鍵基于羧酸根-羧基相互作用，其質(zhì)子轉(zhuǎn)換形式為R1-COOH…-OOC-R2()/() R1-COO-…HOOC-R2，其中R1-COOH表示S(+)-苯基鏈烷酸，R2-COOH表示α-羥基鏈烷酸，與S(+)-苯基鏈烷酸的羧基有關(guān)的pKa值位于3.5～3.9范圍內(nèi)，與α-羥基鏈烷酸的羧基有關(guān)的pKa值位于1.8～2.9范圍內(nèi)。
可取的是，α-羥基鏈烷酸具有下列通式
其中X＝OHZ＝H，OH，NH2A＝鍵或含有1-10個(gè)碳原子的亞烷基鏈，如果需要的話為氨基或1-6個(gè)羥基。
與α-羥基鏈烷酸的羧基有關(guān)的pKa最好位于1.9～2.5范圍內(nèi)。
配合物最好含有乳酸的對(duì)映體。
作為S(+)-苯基鏈烷酸，最好使用S(+)-異丁苯丙酸或S(+)-萘普生(甲氧基甲基萘乙酸)。
作為S(+)-苯基鏈烷酸，最好使用如下所述的物質(zhì)，這些物質(zhì)包括下列結(jié)構(gòu)
其中R為低級(jí)烷基，Ar最好為芳香體系中最多有12個(gè)碳原子的單環(huán)、多環(huán)或鄰位稠合的多環(huán)芳基，例如苯基、二苯基、和萘基。這些芳基的取代基包括1個(gè)或多個(gè)鹵原子、C1-C4烷基、芐基、羥基、C1-C2烷氧基、苯氧基和苯甲?；?。這些取代芳基的實(shí)例是4-異丁基-苯基、3-苯氧基-苯基、2-氟-4-二苯基、4′-氟-4-二苯基、6-甲氧基-2-萘基、5-氯-6-甲氧基-2-萘基和5-溴-6-甲氧基-萘基、4-氯苯基、4-二氟甲氧基-苯基、6-羥基-2-萘基、和5-溴-6-羥基-2-萘基。
可取的是，配合物由S(+)-苯基鏈烷酸(S(+)-異丁苯丙酸較好)和α-羥基鏈烷酸(以D型α-羥基鏈烷酸為宜)組成。
按照本發(fā)明，本發(fā)明的配合物可通過(guò)以下方法步驟來(lái)制備a)對(duì)于用水介質(zhì)(只有水)或弱緩沖水溶液(20℃時(shí)pH范圍為5.5～7.5)進(jìn)行的制備，先配制緩沖水溶液，例如0.01M-0.001M-K2HPO4/KH2PO4緩沖液(20℃時(shí)pH6.0-7.5)，然后在不斷攪拌下加入等當(dāng)量S(+)-苯基鏈烷酸;
b)在不斷攪拌下將溶液加熱至40℃(水浴)，直到獲得清澈透明的溶液為止(一般20分鐘后)，全部S(+)-苯基鏈烷酸都已進(jìn)入溶液狀態(tài);
c)此后通過(guò)加入稀磷酸(H2PO4)將溶液調(diào)至pH5.5-6.0，然后在不斷攪拌下加入等當(dāng)量(相當(dāng)量)的α-羥基鏈烷酸;
d)20分鐘后終止配合物的形成，經(jīng)冷卻至0-4℃之后，配合物即以結(jié)晶形式析出，通過(guò)燒結(jié)玻璃漏斗或玻璃濾器(1G4)可將其從母液中分離出來(lái);
e)作為方法步驟d)的替代步驟，在噴水真空下，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(水浴溫度25-30℃)可將清澈的溶液體積減少一半，于是形成無(wú)色(無(wú)定形)沉淀，其可通過(guò)1G4玻璃濾器濾掉，也可用水/乙醇(70/30，V/V)或用乙酸乙酯(100%)重結(jié)晶。
本發(fā)明的物質(zhì)不是一種酸性基團(tuán)(異丁苯丙酸的羧基)與α-羥基鏈烷酸的堿性基團(tuán)之間鹽的生成，而是如X-射線結(jié)構(gòu)分析和FT-LR光譜所示，涉及羧酸根-羧基的相互作用，α-羥基鏈烷酸和例如異丁苯丙酸的兩個(gè)羧基共享一個(gè)質(zhì)子。也就是說(shuō)，按照X-射線結(jié)構(gòu)分析，配合物是通過(guò)氫橋形成的，沒(méi)有觀察到堿性基團(tuán)的參與。
本發(fā)明的配合物可有利地用于藥物制劑，這些藥物制劑含有1個(gè)或多個(gè)配合物，根據(jù)需要還可含有生理上相容的常用填料或載體。
特別有利的是一種以具有抗炎、解熱、抗微生物和鎮(zhèn)痛作用的苯基鏈烷酸為基礎(chǔ)，含有苯基鏈烷酸和α-羥基鏈烷酸的活性物質(zhì)配合物或者還含有常用的生理上相容的輔助物質(zhì)的藥物制劑，其中活性物質(zhì)配合物由S(+)-苯基鏈烷酸和α-羥基鏈烷酸組成。
特別有利的是一種以具有抗炎、解熱、抗微生物和鎮(zhèn)痛作用的異丁苯丙酸或萘普生為基礎(chǔ)，含有異丁苯丙酸或萘普生和α-羥基鏈烷酸的活性物質(zhì)配合物或者還含有常用的生理上相容的輔助物質(zhì)的藥物制劑，其中活性物質(zhì)配合物由S(+)-異丁苯丙酸或S(+)-萘普生和α-羥基鏈烷酸組成，其在組合物中的量為0.1-0.9%(重量)。
特別有利的是一種含有50-800mg，更好為100-600mg，最好為100-300mgS(+)-異丁苯丙酸或S(+)-萘普生的藥物組合物。
特別有利的是一種每日用藥劑量如下所述的藥物制劑，適于口服和胃腸外給藥的劑量是每日50-1200mg，一般是每日100-800mg，較好的是每日200-600mgS(+)-異丁苯丙酸，適于局部給藥的配合物劑量為每日10-200mg。
在下文中，“藥物活性化合物”在廣義上稱(chēng)為配合物。藥用時(shí)，所述藥物活性化合物可口服、直腸給藥、腸胃外給藥或局部給藥，但最好是口服或局部給藥。因此本發(fā)明的治療用組合物可以是任何已知的適于口服、直腸給藥、腸胃外給藥或局部給藥的藥物制劑?？捎糜谶@類(lèi)藥物組合物的常用載體經(jīng)常在制藥文獻(xiàn)中描述。本發(fā)明的組合物可含有0.1-90%(重量)的活性化合物。這些組合物為正常的單位劑型。這些劑型含有50-800mg，較好是100-600mg或100-300mgS(+)-異丁苯丙酸。
本發(fā)明的口服劑型是優(yōu)選的，例如片劑、膠囊劑、糖漿和水懸液或油懸液。片劑可如下制備在崩解劑，例如淀粉或潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂存在下將活性化合物與惰性填料，例如磷酸鈣混合，然后按常規(guī)的生產(chǎn)方法制成片劑?？捎靡阎椒ㄖ苽浠钚曰衔锟删徛尫判褪降钠瑒Ｐ枰脑?，可用相應(yīng)的已知方法制備這種片劑以便在胃中不崩解，例如借助于纖維素、乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽。相應(yīng)地，可制備膠囊劑，例如軟的或硬的明膠膠囊，其可只含有藥物活性化合物，也可加入輔助劑。這些膠囊劑可用常規(guī)制藥技術(shù)制備，有或無(wú)腸溶衣。其它適用于口服的組合物包括含有藥物活性化合物且有非毒性懸浮劑，例如羧甲基纖維素存在的水溶液和含有藥物活性化合物且有植物油存在的油狀懸浮液。
本發(fā)明的藥物制劑可用于藥物活性化合物的局部給藥。在這種情況下，藥物活性化合物分散于適合藥用的乳油、軟膏或凝膠中。適宜的乳油可借助于表面活性劑(洗滌劑)，在水介質(zhì)中，將藥物活性化合物分散于局部用載體，例如易揮發(fā)的石蠟中而制成。軟膏可通過(guò)將藥物活性化合物與局部用載體，例如礦物油或石蠟或蜂蠟混合而制成。凝膠狀制劑可通過(guò)在水存在下，將藥物活性化合物與局部用載體，例如Carbomer BP混合而制成。可局部用藥的組合物中可包含一種能分散藥物活性化合物的基質(zhì)，藥物活性化合物的給藥方式為使其與皮膚緊密接觸而透過(guò)皮膚。適宜的經(jīng)皮膚給藥的組合物可通過(guò)如上所述的將藥物活性化合物與局部用載體混合，并混入經(jīng)皮膚給藥加速劑，例如二甲亞砜或丙二醇而制成。
本發(fā)明的適于直腸給藥的藥物制劑有以聚乙二醇和可可油為基礎(chǔ)的栓劑。
適于胃腸外給藥的藥物制劑是使已知的藥物制劑溶于適宜溶劑中，例如無(wú)菌懸浮液或無(wú)菌溶液。
在某些特定的藥物制劑中，藥物活性化合物以小顆粒度為宜，例如0.1-1μm數(shù)量級(jí)(膠體磨)的膠體溶液或顆粒性懸浮液。
需要的話，本發(fā)明的組合物也可用其它相容的藥物活性物質(zhì)制備。
本發(fā)明的這些配合物具有抗炎、解熱、抗微生物及鎮(zhèn)痛作用。這些配合物的優(yōu)點(diǎn)在于口服后，經(jīng)過(guò)相當(dāng)短的時(shí)間，它們就可導(dǎo)致S(+)-異丁苯丙酸在血漿中的含量明顯高于游離酸形式的S(+)-異丁苯丙酸在血漿中的含量。因此這些配合物在治療急性疼痛的實(shí)踐中是特別重要的?？裳杆匍_(kāi)始作用，使得疼痛立即解除。對(duì)于出現(xiàn)不同程度的原發(fā)性慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病起源的關(guān)節(jié)炎疹、關(guān)節(jié)風(fēng)濕病和肌肉風(fēng)濕病征象的風(fēng)濕病患者，治療炎癥和疼痛是特別重要的。這些新的配合物對(duì)于緩解疼痛，例如頭疼、痛經(jīng)、手術(shù)后疼痛、產(chǎn)后疼痛和與流感和感冒有關(guān)的疼痛是特別有價(jià)值的。
因此，本發(fā)明著重描述的另一方面是服用治療上有效劑量的所述配合物可治療疼痛或因炎癥引起的發(fā)燒。雖然藥物活性化合物的確切用量由許多參數(shù)決定，例如患者的年齡、患者的狀態(tài)、病史和并發(fā)癥，但適于口服和胃腸外給藥的S(+)-異丁苯丙酸配合物的每日劑量為50-1200mg，一般為100-800mg，更好為200-600mg，一次或分幾次給藥。
對(duì)于該配合物的局部給藥，按照醫(yī)囑，相應(yīng)的每日劑量為10-200mg，一般為20-100mg。
按照本發(fā)明，本發(fā)明的配合物也可按德國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)DE4015794.6中所述用于藥物制劑。這種各向同性溶液可用下列方法步驟制備a)在攪拌下將載體加熱至熔點(diǎn)以上直到出現(xiàn)各向同性透明液體為止;
b)在熔點(diǎn)溫度下測(cè)定導(dǎo)電性和粘度以確保各向同性透明液體已出現(xiàn);
c)測(cè)定折射率;
d)一面觀察摩爾份數(shù)，一面調(diào)整藥物活性物質(zhì)的所需濃度，37℃時(shí)摩爾份數(shù)必須位于0.001-0.67;
e)在不斷攪拌下，將藥物活性物質(zhì)加到溶劑中;
f)攪拌混合物直到藥物活性物質(zhì)溶解并獲得透明溶液為止;
g)測(cè)定微分折射率增量〔(△n/△C)T/p＝常數(shù)〕以確定單分子溶液和/或h)通過(guò)測(cè)定紫外范圍內(nèi)的摩爾消光系數(shù)和得到吸收光譜檢驗(yàn)藥物活性物質(zhì)在溶液中的天然構(gòu)象和單分子性并用旋光測(cè)定法檢測(cè)手性構(gòu)型，和/或i)測(cè)定不透明度以確保溶液均勻和/或k)測(cè)定比電導(dǎo)率〔(Ω)T，V＝常數(shù)〕以控制各向同性溶液中的離子濃度;
l)冷卻清澈的溶液并制成蓋侖氏制劑;
m)將溶液進(jìn)一步冷卻至室溫直到溶液固化為止。
在下文中，參照反應(yīng)物乳酸的實(shí)施例可進(jìn)一步詳細(xì)解釋本發(fā)明(R，S)-乳酸在室溫下為液體(Fp∶16.8℃)，而對(duì)映體形式，即D(-)和L(+)-乳酸是固體物質(zhì)(Fp∶53-54℃)。乳酸的對(duì)映體微溶于水，乙醇和乙醚，不是吸濕性D，L-乳酸?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)D(-)和L(+)-乳酸均可與S(+)-異丁苯丙酸形成1∶1的分子配合物，其既可為固態(tài)也可為液體(水溶液)。通過(guò)制備一種D(-)或L(+)-乳酸的水溶液，在35℃與相應(yīng)化學(xué)計(jì)量量，摩爾比為1∶1的D(-)或L(+)-乳酸和S(+)-異丁苯丙酸一起加熱攪拌，再冷卻至20℃，以形成配合物。當(dāng)進(jìn)一步冷卻至0-4℃時(shí)，出現(xiàn)片狀結(jié)晶，過(guò)濾后，在20℃，真空下，在干燥槍中干燥，其熔點(diǎn)為63-65℃。這些制劑的最佳旋光性如下〔α〕20550+27℃(＝1.5，CHCl3)，L(+)-乳酸×S(+)-異丁苯丙酸配合物;
〔α〕20550+25℃(＝2.5，H2O)，D(-)-乳酸×S(+)-異丁苯丙酸配合物。
經(jīng)用無(wú)水乙醇使L(+)-乳酸S(+)-異丁苯丙酸配合物重結(jié)晶，產(chǎn)生其它(多晶型的)晶形，根據(jù)粉末類(lèi)型(Guinier法)，這些晶形的晶胞大小也不同于可用水溶液或50%(V/V)水-醇溶液獲得的晶體。由水一醇溶液得到的晶體熔點(diǎn)為58-60℃，根據(jù)重量分析和DSC測(cè)定，其含有一分子水成為水合物，該水合物可合并到晶格中。當(dāng)用甲醇/乙酸乙酯(50%，V/V)結(jié)晶時(shí)，得到了其它多晶型。
根據(jù)X射線結(jié)構(gòu)分析研究表明，在這種情況下氫橋鍵配合物也存在于S(+)-異丁基苯丙酸的羧基和乳酸的對(duì)映體形式的羧基之間。根據(jù)文獻(xiàn)中的詳細(xì)記載和本發(fā)明人自己做的電導(dǎo)測(cè)量，乳酸的pKa為3.55-3.88，而測(cè)得的羥基的pKa為9.5，在此pH值下，乳酸是不穩(wěn)定的。這意味著在給定的生產(chǎn)條件下，考慮到S(+)-異丁苯丙酸和乳酸的pKa值，及α-氨基酸的作用，又涉及到形成此配合物的羧酸根-羧基間的氫橋鍵。然而NMR和結(jié)晶化學(xué)的研究還表明，隨著不同的結(jié)晶條件，另外在全部乳酸羥基和S(+)-異丁苯丙酸的羧基之間還有氫橋鍵。在這兩種情況下，在S(+)-異丁苯丙酸和乳酸對(duì)映體之間又都沒(méi)有象鹽的鍵或離子對(duì)鍵。同樣在醇溶液中用化學(xué)計(jì)量反應(yīng)得到S(+)-異丁苯丙酸和乳酸外消旋體(D，L)之間的晶形化合物。這些由S(+)-異丁苯丙酸和(D，L)乳酸組成的化合物的熔點(diǎn)為28℃;〔α〕20550＝+51°(95%，EtoH)，顯示出在本文開(kāi)始就純的乳酸對(duì)映體所解釋的同樣的結(jié)構(gòu)要素。
說(shuō)明有關(guān)S(+)-異丁苯丙酸和L(+)-乳酸配合物的例子的藥物動(dòng)力學(xué)特性和藥效性能與由S(+)-異丁苯丙酸和α-氨基酸或氨基糖組成的配合物的這些特性相近急效時(shí)間tmax為20分鐘，高AUC為50毫克/毫升·小時(shí)，而作比較用的游離酸的含150毫克S(+)-異丁苯丙酸同樣活性物質(zhì)的值僅為40毫克/毫升·小時(shí)，tmax為2小時(shí)。從這些藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果可明顯看出，本文公開(kāi)的藥物制劑比游離酸形式的S(+)-異丁苯丙酸優(yōu)異。
實(shí)施例1制備S(+)-異丁苯丙酸-L-(+)-乳酸配合物在20℃、攪拌下，將100克(1.11摩爾)L(+)-乳酸溶于250毫升水中。在不斷攪拌下加入226.8克(1.1摩爾)S(+)-異丁苯丙酸，在10分鐘內(nèi)將溶液逐漸加熱至35-40℃。當(dāng)使用0.001MNa2HPO4/NaH2PO4緩沖溶液時(shí)，溶液的pH值不應(yīng)超過(guò)6.0。對(duì)這一簡(jiǎn)單的水溶液(pH為5.5-6.0)，應(yīng)確保pH值不降至4.0以下，必要時(shí)可用稀NaOH再滴定至原來(lái)的pH值5.5-6.0。溫度應(yīng)嚴(yán)格控制在35-40℃以確保不發(fā)生分離。約30分鐘后，得到透明溶液，冷卻至0-4℃，便形成配合物的結(jié)晶。
另一種方法是，可將透明溶液冷至至20℃，濃縮至約120毫升，此間形成細(xì)的白色沉淀物(無(wú)定形)，它可用1G4玻璃過(guò)濾器濾出。
將由此得到的物料在20-25℃的干燥槍內(nèi)在真空下干燥過(guò)夜。產(chǎn)率理論值的85-90%?？稍?0%(V/V)的乙醇水溶液中或50/50(V/V)的乙醇/乙酸乙酯中進(jìn)行重結(jié)晶。從純有機(jī)溶劑中重結(jié)晶的物料或干粉的Fp∶63-65℃，〔α〕20550＝+27℃(C＝1.5，CHCl3);從乙醇水溶液(50%V/V)得到的結(jié)晶的Fp∶58-60℃(分解)和〔α〕20550＝+21℃(C＝1.5，CHCl3)。
實(shí)施例2制備S(+)-異丁苯丙酸-D-(-)乳酸配合物采用實(shí)施例1的程序。從水或乙醇-乙酸乙酯(50%V/V)中得到的配合物的熔點(diǎn)Fp∶63℃，〔α〕20550＝+2.5℃(C＝2.5，在水中)。
實(shí)施例3制備S(+)-異丁苯丙酸D，L-乳酸配合物在室溫、攪拌下，將50克(D，L)-乳酸(0.55摩爾)溶于200毫升水中。在不斷攪拌下，加入113.4克S(+)-異丁苯丙酸，在10分鐘內(nèi)加熱溶液至30℃。約半小時(shí)后溶解完全，可將反應(yīng)混合物冷卻至20℃，并用實(shí)施例1的方法制備。產(chǎn)率理論值的90%。Fp＝28℃，〔α〕20550＝+51℃(95%，乙醇)。
實(shí)施例4藥物配方可特別由下列成分組成
S(+)-異丁笨丙酸，L(+)-乳酸 215.5mg硬脂酸鎂，粉末NF 5.0mgporidoul USP 20.0mg羥丙甲基纖維素USP 6CPS 4.0mg二氧化鈦 USP 1.5mgTah USP，純化的 0.5mg羥丙甲基纖維素 LF，NFL0.3%SiO24.0mg實(shí)施例5S(+)異丁苯丙酸，L(+)-乳酸 307.0mg硬脂酸鎂，粉末NF 10.0mg羥丙甲基纖維素 USP 6CPS 5.0mgTah，USP 1.0mg羥丙甲基纖維素 LF，NFL0.3% 5.0mgProvidone USP 10.0mg二氧化鈦 2.0mg實(shí)施例6注射用藥物配方可特別由下列組分構(gòu)成S(+)-異丁苯丙酸，L(+)-乳酸配合物 28.7mg相當(dāng)20.0mgS(+)-異丁苯丙酸的Man- 20.0mgnite注射用水加至 1.0ml
實(shí)施例7由摩爾比為1∶1的S(+)-異丁苯丙酸和L(+)-或D(-)-乳酸組成的配合物可從乳酸對(duì)映體的鹽中制得。
根據(jù)下面的方法，可得到幾乎定量的極純的這些配合物。
在20℃攪拌下，將100克(1.04摩爾)L(-)乳酸鋰溶于100毫升乙醇(96%分析純)和100毫升水(離子水)的混合物中。在不斷攪拌下，緩慢加入214.5克(1.04摩爾)S(+)-異丁苯丙酸，確保反應(yīng)混合物的pH值不升至高于5.5，必要時(shí)可加入0.01NHCL。溶液加熱至30℃保持1小時(shí)，然后與150毫升乙酸乙酯混合，鋰鹽析出，配合物在酯相，然后濃縮。以后的程序按照實(shí)施例1進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.氫橋鍵配合物，該配合物含有化學(xué)計(jì)量為1∶1的S(+)-苯基鏈烷酸和α-羥基鏈烷酸，其中配位鍵建立在羧酸根-羧基羧相互作用的基礎(chǔ)上，其質(zhì)子轉(zhuǎn)換形式如下其中R1COOH表示S(+)-苯基鏈烷酸，R2-COOH表示α-羥基鏈烷酸，S(+)-苯基鏈烷酸的羧基的PKα值為3.5-3.9，α-羥基鏈烷酸的羧基的PKα值為1.8-2.9。
2.權(quán)利要求1的配合物，其特征在于α-羥基鏈烷酸的通式為
其中X為OHZ為H，OH，NH2A為鍵或含C1-C10的亞烷基鏈，如果需要的話為氨基或1-6個(gè)羥基。
3.上述權(quán)利要求中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的配合物，其特征在于α-羥基鏈烷酸的羧基的pKa值為1.9-2.5。
4.上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的配合物，其特征在于它們含有乳酸的對(duì)映體。
5.上述權(quán)利要求中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的配合物，其特征在于將S(+)-異丁苯丙酸或S(+)-萘普生用作S(+)-苯基鏈烷酸。
6.上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的配合物，其特征在于它們由S(+)-苯基鏈烷酸(S(+)-異丁苯丙酸較好)和α-羥基鏈烷酸(D型α-羥基鏈烷酸較好)組成。
7.制備上述權(quán)利要求中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的配合物的方法，其特征在于采用下列步驟a.用從水介質(zhì)(僅僅是水)或20℃時(shí)的pH值為5.5-7.5的弱緩沖水溶液制備配合物的方法，先制備緩沖水溶液，例如20℃時(shí)pH值為6.0-7.5的0.01M-0.001M-K2HPO4/KH2PO4的緩沖溶液，然后在不斷攪拌下加入等當(dāng)量的S(+)-苯基鏈烷酸;b.在不斷攪拌下將溶液加熱到40℃(水浴)直至得到清澈透明溶液(通常需20分鐘以后)，而且將S(+)-苯基鏈烷酸全部加到溶液中;c.然后，加入20℃的稀磷酸(H2PO4)將溶液的pH值調(diào)至5.5-6.0，再在不斷攪拌下加入等當(dāng)量(相當(dāng)量)的α-羥基鏈烷酸;d.20分鐘后終止配合物形成過(guò)程，冷卻至0-4℃后，配合物以結(jié)晶形式析出，并可用燒結(jié)玻璃漏斗或玻璃過(guò)濾器(1G4)從母液中分離出來(lái);e.代替步驟d的方法，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中(水浴溫度25-30℃)在水噴射真空條件下可將透明溶液減至原體積的一半，于是形成無(wú)色(無(wú)定形)沉淀，用1G4玻璃過(guò)濾器濾出，然后可在水/乙醇(70/30體積/體積)或100%乙酸乙酯中重結(jié)晶。
8.含有前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的配合物和可任意選擇的生理上相容的填料或載體的藥物制劑。
9.權(quán)利要求8的藥物制劑以具有抗炎、解熱、抗微生物和鎮(zhèn)痛效果的苯基鏈烷酸為基礎(chǔ)，其中含有活性物質(zhì)配合物，配合物中包括苯基鏈烷酸和α-羥基鏈烷酸和其它可能常用的生理上相容的助劑物質(zhì)，其特征在于活性物質(zhì)配合物由S(+)-苯基鏈烷酸和α-羥基鏈烷酸組成。
10.權(quán)利要求8或9的藥物制劑，以具有抗炎、解熱、抗微生物和鎮(zhèn)痛效果的異丁苯丙酸或萘普生為基礎(chǔ)，其中含有活性物質(zhì)配合物，配合物中包括異丁苯丙酸或萘普生和α-羥基鏈烷酸和可能的其它常用的生理上相容的助劑，其特征在于活性物質(zhì)配合物由S(+)-異丁苯丙酸或S(+)-萘普生和α-羥基鏈烷酸組成，配合物的量為組合物重量的0.1-90%(W/W)。
11.權(quán)利要求8至10中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于它含有50至80毫克S(+)-異丁苯丙酸或S(+)-萘普生，含100至600毫克較好，含100至300毫克更好。
12.權(quán)利要求8至11中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物制劑，該制劑由一種或多種活性物質(zhì)配合物和水溶性載體-特別是聚乙二醇-組成，它在20-80℃固化，并且是水溶性的，其特征在于它是各向同性溶液a.活性物質(zhì)以單分子形式或作為離子溶于載體中;b.活性物質(zhì)以天然構(gòu)象和/或其生物活性手性(對(duì)映體)構(gòu)象存在;c.活性物質(zhì)在37℃的摩爾份數(shù)為0.001至0.67;d.在體溫下，載體是熔融的均相和各向同性的;e.在室溫，由載體和活性物質(zhì)組成的各向同性溶液固化;f.固化的溶液是晶形或非晶形，且含有晶形的活性物質(zhì)或可使活性物質(zhì)結(jié)晶出來(lái);g.單分子溶液或離子型溶液具有滲透壓并可導(dǎo)致摩爾冰點(diǎn)降低;h.溶解在聚合物電解質(zhì)中的活性物質(zhì)具有隨溫度變化的擴(kuò)散系數(shù)和比電導(dǎo)率。
13.權(quán)利要求8至12中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物制劑，其特征在于適于口服或腸胃外給藥的劑量為每日50-1200毫克，通常為每日100-800毫克，優(yōu)選的是每日200至600毫克S(+)-異丁苯丙酸，適于本發(fā)明配合物局部給藥的劑量為每日10-200毫克。
14.上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的配合物，其特征在于S(+)-苯基鏈烷酸有下列的結(jié)構(gòu)
其中R為低級(jí)烷基，Ar為在芳香體系中最多含有12個(gè)碳原子的單環(huán)、多環(huán)或鄰位稠合的多環(huán)芳基，如苯基，二苯基、和萘基，其中這些芳基上的取代基包括一個(gè)或多個(gè)鹵原子、C1-C4烷基、芐基、羥基、C1-C2烷氧基、苯氧基和苯甲酰基。
15.權(quán)利要求14的配合物，其特征在于取代的芳基為4-異丁基-苯基、3-苯氧基-苯基、2-氟-4-二苯基、4′-氟-4-二苯基、6-甲氧基-2-萘基、5-氯-6-甲氧基-2-萘基和5-溴-6-甲氧基-萘基、4-氯-苯基、4-二氟-甲氧基-苯基、6-羥基-2-萘基和5-溴-6-羥基-2-萘基。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有S(+)-異丁苯丙酸的配合物，制備這些配合物的方法和含有這些配合物的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1061405SQ9111074
公開(kāi)日1992年5月27日 申請(qǐng)日期1991年11月15日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月15日
發(fā)明者漢·哈·帕拉迪斯 申請(qǐng)人:麥迪斯-譜特化學(xué)藥品制造兩合股份公司