專利名稱：維生素d類似物的新晶形的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在結(jié)晶懸液制劑的生產(chǎn)中有優(yōu)越技術(shù)特征并具有優(yōu)越的穩(wěn)定性能的Calcipotriol水合物—一種Calcipotriol的新晶形。
國(guó)際申請(qǐng)NO.PCT/DK86/00081，申請(qǐng)日為1986年7月14日，公開號(hào)為WO87/00834，描述了Calcipotriol(INN)(Calcipotriene(US-AN)，(1α，3β，5Z、7E、22E、24S)—24—環(huán)丙基—9，10—開環(huán)膽甾—5，7—10(19)，22—四烯—1，3，24—三醇)。
Calcipotriol具有優(yōu)異的生物活性形象，已證明如在局部治療牛皮癬中非常有用。
由于Calcipotriol在某些溶液中穩(wěn)定性差，其在某些劑型，特別是霜?jiǎng)┖湍z中，優(yōu)選使用結(jié)晶懸液。
為了制備適當(dāng)?shù)慕Y(jié)晶懸液制劑，必須能夠控制結(jié)晶大小，該參數(shù)對(duì)于得到化合物從制劑中可重復(fù)地釋放是很重要的。結(jié)晶的整體藥物在制成最終懸浮液制劑前，一般進(jìn)行微粒化或進(jìn)行濕碾磨加工，以減小結(jié)晶大小。
對(duì)于Calcipotriol，已使用了濕球碾磨加工。當(dāng)用WO87/00834中描述的無水晶形進(jìn)行此加工時(shí)，已證明在技術(shù)上是困難的。這些結(jié)晶不易濕潤(rùn)，在碾磨過程中，它們產(chǎn)生穩(wěn)定的泡沫，這給得到適當(dāng)?shù)男《坏念w粒大小帶來了困難。
現(xiàn)令人驚異地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用在此以前未知的Calcipotriol晶形，即Calcipotriol水合物，代替已知的無水晶形時(shí)，可以避免這些技術(shù)困難。此水合物在技術(shù)上優(yōu)于無水物；它易于濕潤(rùn)，可順利地進(jìn)行濕球碾磨加工。
該新產(chǎn)品是Calcipotriol的單水合物，結(jié)晶完美、穩(wěn)定，特別適用于現(xiàn)代治療中。
穩(wěn)定性研究表明Calcipotriol水合物令人驚異地穩(wěn)定，這由40℃的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)證明。
在此溫度下，無水形式的Calcipotriol顯示相當(dāng)程度的分解，在貯存12個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)30％以上的分解。
相反，本發(fā)明的化合物—Calcipotriol水合物—在40℃貯存12個(gè)月后沒有顯示分解。
Calcipotriol單水合物可通過將結(jié)晶或非結(jié)晶Calcipotriol溶解在有機(jī)溶劑如乙酸乙酯或丙酮中，然后加入水和任選地加入非極性溶劑如己烷來制備。
Calcipotriol單水合物應(yīng)形成局部使用的部分藥物制劑，如霜?jiǎng)④浉?、溶液、洗液或凝膠?；钚猿煞值臐舛纫话銓?—100μg/g。
這些制劑每天可施用一次或多次。
根據(jù)本發(fā)明制得的制劑包括活性化合物以及藥學(xué)上可接受的載體和任選的其它治療成分。載體必須是“可接受的”，意即與制劑的其它成分相容，而不使其接受性變差。
適于局部施用的制劑包括液體或半液體制劑，如搽劑、洗劑、敷劑，水包油或油包水乳劑如霜?jiǎng)?、軟膏、糊劑或凝膠；或溶液或懸液。
除了上述提到的成分以外，本發(fā)明的制劑還包括一種或多種添加成分，如稀釋劑、緩沖液、表面活性劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑如羥基苯甲酸甲酯(包括抗氧化劑)、乳化劑等。
在下列非限定性實(shí)施例中將進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例1將Calcipotriol(2.5g)溶解在50—80℃的乙酸乙酯中，過濾。該溶液用水飽和，自發(fā)冷卻至室溫后，沉淀出了產(chǎn)物。將形成的漿液冷卻至0—10℃，過濾。將濾出的產(chǎn)物真空干燥，得到Calcipotriol水合物(2.35g)。
lR光譜(KBr)該水合物的特征峰分別為1455(m)、1442(m)、1330(W)、1290(m)、1210(m)、1085(m)、907(m)、895(m)和573(W)cm-1。
固態(tài)CPMAS(Cross Polarization angle Mugle Spinning)NMRCalcipotriol水合物的特征共振如下147.9，146.5，134.8，130.3，129.0，126.5，116.0，109.4，75.5，68.2，67.2，56.9，55.2，47.8，47.5，42.9，42.0，41.3，30.7，28.9，25.6，23.1，22.6，19.5，14.6，6.2和1.9ppm。
示差掃描量熱法(DSC)Perkin Elmer DSC7儀，20℃/分，約2mg樣品，該水合物在近117℃失水，在近169.7℃顯示熔化峰。
實(shí)施例2將Calcipotriol(22.7g)溶解在甲醇(200—250ml)中，過濾并真空濃縮，將殘余物于50—80℃溶解在乙酸乙酯中(200—250ml)，加入水(2ml)。向形成的溶液中加入Calcipotriol水合物晶種，自動(dòng)冷卻至室溫，產(chǎn)物沉淀。從滴液漏斗加入己烷(100ml)，冷卻形成的漿液至0—10℃，過濾。
濾出的產(chǎn)物用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物(200ml)洗滌，真空干燥，得到Calcipotriol水合物(19.7g)，表明與實(shí)施例1中所述產(chǎn)物相同。
實(shí)施例3將Calcipotriol(120mg)溶解在丙酮(2ml)中，加入水(1.5—3ml)。產(chǎn)物自動(dòng)結(jié)晶，將形成的漿液冷卻至0—10℃，過濾，將濾出的產(chǎn)物真空干燥，得到Calcipotriol水合物(100mg)，表明其與實(shí)施例1中所述產(chǎn)物相同。
實(shí)施例4霜?jiǎng)?0μg/gCalcipotriol水合物 50mgCetomacrogol 1000 30gCetostearylalcohol 60g氯代烯丙基六銨氯化物 0.5g丙二醇 30g磷酸氫二鈉 2g液體石蠟50g白軟石蠟 170g純水 加至1000g在75℃將Cetomacrogol 1000。Cetostearylalcohol、液體石蠟和白軟石蠟熔化。將丙二醇溶解在75℃水中，將此溶液與脂肪相混合。將此乳液均質(zhì)化，并冷卻至30℃。將Calcipotriol水合物在部分水相中碾磨，使顆粒大小大部分小于10μm，并懸浮在磷酸氫二鈉和氯代烯丙基六銨氯化物的水溶液中。將此懸液加到乳液中，將此霜?jiǎng)┨畛湓诠苤?。?shí)施例5凝膠50μg/gCalcipotriol水合物 52.2mg(相當(dāng)于50mg無水物)Carbomer7gCetomacrogol 1000 1g二氮戊環(huán)基脲2g二氯芐醇1g乙二胺四乙酸二鈉鹽0.5g氫氧化鈉 3.7g丙二醇 30g純水 加至1000g將Cetomacrogol、二氮戊環(huán)基脲、二氯芐醇、乙二胺四乙酸二鈉鹽和丙二醇溶解在水中。加入Carbomer，高速均化。攪拌下加入溶解在部分水中的氫氧化鈉。在一瓶水中用玻璃珠碾磨Calcipotriol水合物，直到得到小于10μm大小的顆粒。將此Calcipotriol水合物懸液加到凝膠中，混合30分鐘。將此凝膠裝入可折迭管中。
權(quán)利要求
1.Calcipotriol，(1α，3β，5Z，7E，22E，24S)—24—環(huán)丙基—9，10—開環(huán)膽甾—5，7，10(19)，22—四烯—1，3，24—三醇，單水合物。
2.含有權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其為霜?jiǎng)?br> 4.權(quán)利要求2的藥物組合物，其為凝膠。
5.權(quán)利要求2—4中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中活性成分的含量為1—100μg/g組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及Calcipotriol水合物，一種Calcipotriol的新晶形，具有優(yōu)越的技術(shù)性能和高穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K31/59GK1115979SQ9419081
公開日1996年1月31日 申請(qǐng)日期1994年1月7日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月15日
發(fā)明者E·T·漢森, N·S·拉特楚·安德森, L·H·靈博格 申請(qǐng)人:里奧藥物制品有限公司