專利名稱：一種加巴噴丁片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及ー種加巴噴丁片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
加巴噴丁片質(zhì)量標準收載于美國藥典32版(USP32)中，在歐美國家上市并廣泛使用，國內(nèi)也有加巴噴丁片上市。本品原為癲癇治療藥品，単一用藥適用于患單純或復(fù)雜型部分性發(fā)作的成人及12歲以上的兒童(包括新診斷患者)的治療，可伴有或不伴有繼發(fā)性全身性發(fā)作；聯(lián)合用藥患有部分性發(fā)作伴有或不伴有繼發(fā)性全身性發(fā)作的3歲及3歲以上的兒童及成人。后來發(fā)現(xiàn)加巴噴丁對各種神經(jīng)痛有確切療效，現(xiàn)該產(chǎn)品已成為治療神經(jīng)痛的標準藥品。加巴噴丁片由輝瑞公司首先上市，處方除活性成份外，輔料由玉米淀粉、羥丙纖維 素、泊洛沙姆、共聚維酮、硬脂酸鎂組成，其中加巴噴丁含量約75%，共聚維酮是干粘合劑，羥丙纖維素溶解于こ醇中作為濕法制粒粘合劑，為增加片子的成型性和物理強度，故加入了較多粘合剤，但使溶出速度降低。國內(nèi)上市產(chǎn)品加巴噴丁片，產(chǎn)品加巴噴丁含量約為62%，體外溶出速度也較慢。美國專利US6，294，198B1公開了ー種高含量的加巴噴丁片的處方和制備方法，其片子含加巴噴丁 76%以上，該專利認為加巴噴丁原料以晶體形式存在是高含量片劑成型性差的主要原因，故采用噴霧涂抹法制備顆粒，主要目的是提高片子的物理強度，不失為一種較為理想的制備方法，但要使用噴霧制粒設(shè)備，設(shè)備要求高，更重要的是根據(jù)美國藥典規(guī)定，加巴噴丁片在45分鐘內(nèi)溶出大于80%即可，而專利因為要增加片子強度，使用了較大量的纖維素并使藥物粒子包埋于高分子材料中，故無法對產(chǎn)品溶出提出更高要求；另外，原料粒度對產(chǎn)品物理性質(zhì)的改變在該專利中也未進行研究。中國專利公開了(公開號CN1720025A) —種濕法制粒方法，其主要特征在于部分粘合劑以固體形式先加至藥粉中，再用剩下的粘合劑制粒液體，進行制粒壓片，雖解決了濕法制粒部分問題，但其所用輔料較多，成品中加巴噴丁含量也較低，藥物體外溶出也不十分理想，其方法本質(zhì)上與多次濕法制粒無差異(只是先把部分粘合劑干法加入)；中國專利公開了(公開號CN1321083A)一種加巴噴丁包衣顆粒的制備方法及其應(yīng)用，涉及用該公開專利方法制粒壓片的加巴噴丁片，雖然有非常好的體外溶出度，但最大的不足片劑中藥物含量過少，且應(yīng)用輔料過多(大于45%)，使用非常不便，不符合現(xiàn)代藥劑“三小”、“三方便”的要求，也可能造成藥物的穩(wěn)定性改變。因加巴噴丁安全性好、藥物使用劑量大(最大日用量可達2. 4g)，如產(chǎn)品中輔料太多，勢必造成患者耐受性變差；又根據(jù)文獻報導(dǎo)，加巴噴丁在腸外溶出較腸內(nèi)溶出吸收更加理想。故提供ー種加巴噴丁含量高、物理強度好、體外溶出快(O. 06N鹽酸)、制備簡易的加巴噴丁片是很有必要的。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺點和不足，本發(fā)明的目的首先在于提供一種可以用普通濕法制粒方法制備、加巴噴丁含量高、物理強度好、溶出快速的加巴噴丁片劑，第二個目的是提供所述加巴噴丁片劑的制備方法。具體說來，發(fā)明人提供如下的技術(shù)方案
ー種加巴噴丁片劑，主要由下述重量百分比的原料經(jīng)濕法制粒得到
加巴噴丁>80.0%，
低取代羥丙基纖維素4. 0% 17. 0%，
粘合劑O. 5% 2. 5%,
穩(wěn)定劑O. 1% I. 5%,
潤滑劑O. 5% I. 5%。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的ー種加巴噴丁片劑，其中，所述的加巴噴丁的粉末粒度符合以下要求粒度小于80 μ m不少于50%，粒度小于120 μ m不少于80%。研究發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁原料的粒度對產(chǎn)品成型性和物理強度有明顯影響，但加巴噴丁粉碎后難以過篩，現(xiàn)有技術(shù)的做法是一般不對原料進行粉碎，直接用結(jié)晶作為原料使用，這樣ー來，片子成型性變差，故一般要増加粘合劑或包衣原料的方法增強片子強度，從而使溶出速度減緩。本發(fā)明ー個重要特征是對原料粒度進行嚴格控制。加巴噴丁原料粉碎后難以過篩，是眾多公開信息中直接采用藥物結(jié)晶的原因。本發(fā)明原料經(jīng)過粉碎，但不過篩，并規(guī)定原料的粒度范圍(由エ藝控制)，省去了過篩的麻煩，又使原料的粒徑得以控制。原料可用機械粉碎的方法進行原料前處理，粉碎方式可以是剪切、研磨等方式，粉末粒度符合以下要求粒度小于80 μ m不少于50%，粒度小于120 μ m不少于80% ;更優(yōu)選為粒度小于80 μ m不少于60%，粒度小于120 μ m不少于90%。本發(fā)明另ー個重要特征是采用新型輔料低取代羥丙基纖維素，并在原料配方中起多種功能。低取代羥丙基纖維素(L-HPC)在水和有機溶劑中不溶，但在水中可溶脹，且與溶液PH無多大關(guān)系，是其突出特點。一方面，根據(jù)由于它的粗糙結(jié)構(gòu)與藥粉和顆粒間有較大的鑲嵌作用，使粘結(jié)カ增強，故可作為成型劑，使片子易成型，且外觀光潔漂亮；另一方面，由于粉末有很大的表面積和孔隙度，故加速了吸濕程度，増加了溶脹性，是ー種優(yōu)良的崩解齊U，可快速使片子崩解，從而加速藥物溶出。本發(fā)明配方含低取低羥丙基纖維素為4% 17%,優(yōu)選為6. 0% 11%。所述的低取代羥丙基纖維素，含羥丙基為7. 0% 16. 0%，優(yōu)選含羥丙基為10. 0% 14. 0%。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的ー種加巴噴丁片劑，其中，所述的粘合劑可溶解于こ醇中，選自聚維酮及其衍生物或纖維素衍生物。粘合劑用量為O. 5% 2.5%，優(yōu)選為I. 0% 2. 0%。所述的聚維酮及其衍生物包括聚維酮K15、聚維酮K25、聚維酮K30、聚維酮K60、聚維酮K90、聚維酮K120及共聚維酮等，優(yōu)選為聚維酮K30 (K29/32);所述的纖維素衍生物包括こ基纖維素、羥丙基纖維素等，優(yōu)選為羥丙基纖維素，含羥丙基的量為53. 4% 77.8%，其粘度為1000cps 50000cps，優(yōu)選為4000cps 15000cps。比較兩類粘合劑，又以聚維酮及其衍生物為優(yōu)。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的ー種加巴噴丁片劑，其中，所述的穩(wěn)定劑為環(huán)氧こ烷類聚合物，包括泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧こ烯蓖麻油衍生物，優(yōu)選為泊洛沙姆，泊洛沙姆有多種型號產(chǎn)品可經(jīng)選用，如401、407、338、237、188、108等，優(yōu)選型號為:407 (F127)。穩(wěn)定劑用量為O. 1% 2. 5%，優(yōu)選為O. 5% I. 5%。聚氧こ烯蓖麻油衍生物包括甘油聚こニ醇蓖麻油、甘油聚こニ醇氫化蓖麻油(RH40、RH60)等。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的ー種加巴噴丁片劑，其中，所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、微粉硅膠等中的ー種或多種。用量為常規(guī)用量，為O. 5% 1.5%。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的ー種加巴噴丁片劑，其中，所述的加巴噴丁片劑在未包衣前的脆碎度不大于O. 5%。優(yōu)化配方中的脆碎度均不大于O. 2%。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的ー種加巴噴丁片劑，其中，所述的加巴噴丁片劑還包括胃溶性包衣材料，選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮等。更優(yōu)選為羥丙基纖維素。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的ー種加巴噴丁片劑，其中，所述的加巴噴丁溶出度為15分鐘溶出不小于85. 0%。本發(fā)明又ー個重要特征是所述的加巴噴丁片劑，15分鐘溶出不小于85. 0%，優(yōu)選為15分鐘溶出不小于90. 0%，更優(yōu)選為15分鐘溶出不小于95. 0%。
溶出度測定方法取本品，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部X C第二法，)以O(shè). 06mol/L鹽酸(51ml鹽酸稀釋至10L)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速每分鐘50轉(zhuǎn)，依法測定，取溶液適量，濾過，濾液作為供試品溶液。另取加巴噴丁對照品適量，加O. 06mol/L的鹽酸溶液并稀釋制成與供試品溶液濃度相當?shù)娜芤海鳛閷φ掌啡芤?。吸取上述對照品溶液和供試品溶液?0μ I 100 μ 1，按如下液相色譜條件進行測定
用八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以ΡΗ6. 9磷酸鹽緩沖液(取磷酸ニ氫鉀I. 2g加水至940ml，攪拌使溶解，用5mol/L氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)藥液pH至6. 9)-こ腈(940 :60)，流速為I. 2ml/min ;檢測波長為 210nm。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的ー種加巴噴丁片劑，其中，所述的加巴噴丁片劑在40°C、RH75%條件下放置3個月，以加巴噴丁計的內(nèi)酰胺含量小于O. 2%。本發(fā)明還提供了上述的ー種加巴噴丁片劑的制備方法，包括取粘合劑，加こ醇溶解，制成5% 25%的溶液；另取加巴噴丁，粉碎，使粒度符合要求，與穩(wěn)定劑和低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入粘合劑こ醇溶液制成軟材，過10目 20目，于45°C 60°C干燥，整粒，加入潤滑劑，混合均勻，壓片，或包薄膜衣，即得。本發(fā)明加巴噴丁片劑采用普通濕法制粒方法進行制備，エ藝簡單，成本低。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點
本發(fā)明采用的加巴噴丁原料經(jīng)過粉碎，片劑成型性好、物理強度好，并可采用普通的濕法制粒方法就可制備，制備簡易，具有成本低的特點。本發(fā)明加巴噴丁片劑具有非常好的體外溶出度，片劑中加巴噴丁藥物含量高，應(yīng)用輔料少，使用非常方便，符合現(xiàn)代藥劑“三小”、“三方便”的要求。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例，更具體地說明本發(fā)明的內(nèi)容。應(yīng)當理解，本發(fā)明的實施并不局限于下面的實施例，對本發(fā)明所做的任何形式上的變通和/或改變都將落入本發(fā)明保護范圍。在本發(fā)明中，若非特指，所有的份、百分比均為重量単位，所有的設(shè)備和原料等均可從市場購得或是本行業(yè)常用的。下述實施例中的方法，如無特別說明，均為本領(lǐng)域的常規(guī)方法。
對照例
以國外上市加巴噴丁片劑作為對照例(Pfizer)。根據(jù)片重和規(guī)格計算，國外產(chǎn)品加巴噴丁含量為75%。
權(quán)利要求
1.ー種加巴噴丁片劑，其特征在于主要由下述重量百分比的原料經(jīng)濕法制粒得到 加巴噴丁>80.0%， 低取代羥丙基纖維素4. 0% 17. 0%， 粘合劑O. 5% 2. 5%, 穩(wěn)定劑O. 1% I. 5%, 潤滑劑O. 5% I. 5%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種加巴噴丁片劑，其特征在于，所述的加巴噴丁的粉末粒度符合以下要求粒度小于80 μ m不少于50%，粒度小于120 μ m不少于80%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種加巴噴丁片劑，其特征在于，所述的粘合劑可溶解于こ醇中，選自聚維酮及其衍生物或纖維素衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種加巴噴丁片劑，其特征在于，所述的穩(wěn)定劑為環(huán)氧こ烷類聚合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種加巴噴丁片劑，其特征在于，所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、微粉硅膠中的ー種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種加巴噴丁片劑，其特征在于，所述的加巴噴丁片劑在未包衣前的脆碎度不大于O. 5%。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種加巴噴丁片劑，其特征在于，所述的加巴噴丁片劑還包括胃溶性包衣材料，選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種加巴噴丁片劑，其特征在于，所述的加巴噴丁溶出度為15分鐘溶出不小于85. 0%。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種加巴噴丁片劑，其特征在于，所述的加巴噴丁片劑在40°C、RH75%條件下放置3個月，以加巴噴丁計的內(nèi)酰胺含量小于O. 2%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之一所述的ー種加巴噴丁片劑的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括取粘合劑，加こ醇溶解，制成5% 25%的溶液；另取加巴噴丁，粉碎，使粒度符合要求，與穩(wěn)定劑和低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入粘合劑こ醇溶液制成軟材，過10目 20目，于45°C 65°C干燥，整粒，加入潤滑劑，混合均勻，壓片，或包薄膜衣，即得。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種加巴噴丁片劑，主要由下述重量百分比的原料經(jīng)濕法制粒得到加巴噴丁≥80.0%，低取代羥丙基纖維素4.0%～17.0%，粘合劑0.5%～2.5%，穩(wěn)定劑0.1%～2.5%，潤滑劑0.5%～1.5%。本發(fā)明還提供了所述加巴噴丁片劑的制備方法。本發(fā)明采用的加巴噴丁原料經(jīng)過粉碎，成型性好，物理強度好，采用普通的濕法制粒方法就可制備，制備簡易，具有成本低的特點。本發(fā)明加巴噴丁片劑具有非常好的體外溶出度，片劑中加巴噴丁藥物含量高，應(yīng)用輔料少，使用非常方便，符合現(xiàn)代藥劑“三小”、“三方便”的要求；采用普通濕法制粒，制備簡易，具有成本低的特點。
文檔編號A61P25/08GK102688216SQ20121011027
公開日2012年9月26日 申請日期2012年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月16日
發(fā)明者何有鳳, 俞波, 宋小葉, 戴微微, 曲艷玲, 楊理鎮(zhèn), 王建芳 申請人:杭州天誠藥業(yè)有限公司