專利名稱：新型2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1 ]庚烷衍生物，發(fā)現(xiàn)它是單胺受體和轉(zhuǎn)運蛋白的有效調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明的化合物因其藥理特性而可以用于治療涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的各種疾病或紊亂、涉及平滑肌收縮的疾病或紊亂、內(nèi)分泌疾病或紊亂、涉及神經(jīng)變性的疾病或紊亂、涉及炎癥的疾病或紊亂、疼痛和因終止濫用化學物質(zhì)而引起的戒斷癥狀。
背景技術：
幾種CNS疾患實際上可以歸因于膽堿能缺陷、多巴胺能缺陷、腎上腺素能缺陷或5-羥色胺能缺陷。
WO00/34284中公開了被單環(huán)雜環(huán)芳基N-取代的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物。據(jù)報導WO00/34284中的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物對煙堿性受體具有親和性。尚未公開含有雙環(huán)取代基的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物且尚未報導它們對單胺受體或相應轉(zhuǎn)運蛋白的作用。
WO00/44755中公開了用作煙堿性乙酰膽堿受體配體的二氮雜二環(huán)衍生物，包括噻吩并吡啶基衍生物、呋喃并吡啶基(furo-pyridinyl)衍生物、2，3-二氮雜萘基衍生物和喹啉基衍生物。尚未報導它們對單胺受體或相應轉(zhuǎn)運蛋白的作用。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及單胺受體、特別是5-羥色胺受體(5-HTR)、多巴胺受體(DAR)和去甲腎上腺素受體(NER)的調(diào)節(jié)劑并涉及用于5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)的生物胺轉(zhuǎn)運蛋白的調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明的化合物因其藥理特性而可以用于治療涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的各種疾病或紊亂、涉及平滑肌收縮的疾病或紊亂、內(nèi)分泌疾病或紊亂、涉及神經(jīng)變性的疾病或紊亂、涉及炎癥的疾病或紊亂、疼痛和因終止濫用化學物質(zhì)而引起的戒斷癥狀。
因此，本發(fā)明在第一個方面中提供了由通式I代表的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物、其任何對映體或任何對映體混合物或其可藥用鹽 其中R1代表氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基或芳烷基；且R2代表雙環(huán)碳環(huán)基或雙環(huán)雜環(huán)基，該碳環(huán)基或雜環(huán)基未被取代或被選自下列基團的取代基取代一次或多次烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基環(huán)烷基、環(huán)烷氧基烷氧基、環(huán)烷基烷基、羥基烷氧基、鏈烯基、烷氧基鏈烯基、炔基、烷氧基炔基、鏈烯氧基、炔氧基、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、烷硒基、鏈烯硒基、炔硒基、亞甲二氧基、三氟甲磺酰氧基、鹵素、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、氨基、硝基、肟、烷基肟、?；炕蛲ㄊ?(CO)R3、-COOR3、-O(CO)R3、-CONR2R3、-NH-CO2R2、-NHCO-R2或-OCO-NR2R3的基團；其中R2和R3彼此獨立地代表氫或烷基。
本發(fā)明在另一個方面中提供了包括治療有效量的本發(fā)明的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物、其任何對映體或任何對映體混合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明在第三個方面中涉及本發(fā)明的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物在治療、預防或緩解對單胺受體調(diào)節(jié)劑的作用有反應的疾病或紊亂或病癥中的用途。
本發(fā)明在另一個方面中提供了治療、預防或緩解包括人在內(nèi)的活動物體的疾病、紊亂或病癥的方法，所述的疾病、紊亂或病癥對單胺受體調(diào)節(jié)劑的作用有反應，該方法包括對有需要的包括人在內(nèi)的活動物體給予治療有效量的本發(fā)明所述的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物的步驟。
本領域技術人員可以通過下面的詳細描述和實施例顯而易見地得出本發(fā)明的其它目的。
本發(fā)明的詳細公開內(nèi)容2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物本發(fā)明在第一個方面中提供了由通式I代表的新型2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物或其任何對映體或任何對映體混合物或其可藥用鹽 其中R1代表氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基或芳烷基；且R2代表雙環(huán)碳環(huán)基或雙環(huán)雜環(huán)基，該碳環(huán)基或雜環(huán)基未被取代或被選自下列基團的取代基取代一次或多次烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基環(huán)烷基、環(huán)烷氧基烷氧基、環(huán)烷基烷基、羥基烷氧基、鏈烯基、烷氧基鏈烯基、炔基、烷氧基炔基、鏈烯氧基、炔氧基、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、烷硒基、鏈烯硒基、炔硒基、亞甲二氧基、三氟甲磺酰氧基、鹵素、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、氨基、硝基、肟、烷基肟、?；炕蛲ㄊ?(CO)R3、-COOR3、-O(CO)R3、-CONR2R3、-NH-CO2R2、-NHCO-R2或-OCO-NR2R3的基團；其中R2和R3彼此獨立地代表氫或烷基；然而，條件是R2不代表噻吩并吡啶基衍生物、呋喃并吡啶基(furo-pyridinyl)衍生物、2，3-二氮雜萘基衍生物和喹啉基衍生物。
在一個優(yōu)選的實施方案中，R1代表氫或烷基，優(yōu)選C1-4烷基，更優(yōu)選甲基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述的雙環(huán)碳環(huán)基是茚基或萘基。
在第三個優(yōu)選的實施方案中，所述的雙環(huán)雜環(huán)基僅含有5-和/或6-元環(huán)。
在第四個優(yōu)選的實施方案中，所述的雙環(huán)雜環(huán)基是苯并咪唑基，特別是2、5或6-苯并咪唑基；苯并[b]呋喃基，特別是2、5或6-苯并咪唑基；苯并噻唑基，特別是5或6-苯并噻唑基；苯并[b]噻吩基，特別是2、5或6-苯并[b]噻吩基；噌啉基，特別是6或7-噌啉基；1H-吲唑基，特別是1H-吲唑-2、5或6-基；吲哚基，特別是2、5或6-吲哚基；異吲哚基，特別是2、5或6-異吲哚基；3H-吲哚基，特別是3H-吲哚-2、5或6-基；二氫吲哚基，特別是2、5或6-二氫吲哚基；中氮茚基，特別是2、5或6-中氮茚基；1，8-二氮雜萘基，特別是1，8-二氮雜萘-2、3、6或7-基；嘌呤基，特別是2或8-嘌呤基；蝶啶基，特別是2、6或7-蝶啶基；喹啉基，特別是2、6或7-喹啉基；異喹啉基，特別是3、6或7-異喹啉基；喹唑啉基，特別是2、6或7-喹唑啉基；4H-喹嗪基，特別是4H-喹嗪-2、3、7或8-基；或喹喔啉基，特別是2或6-喹喔啉基。
在第五個優(yōu)選的實施方案中，所述的雙環(huán)雜環(huán)基是喹啉基或苯并噻唑基。
在第六個優(yōu)選的實施方案中，所述的雙環(huán)雜環(huán)基未被取代或被選自下列基團的取代基取代一次或兩次烷基、鹵素、-CF3、-CN、氨基、硝基和-NHCO-R2，其中R2代表氫或烷基。
在第七個優(yōu)選的實施方案中，所述的雙環(huán)雜環(huán)基未被取代或被選自下列基團的取代基取代一次或兩次鹵素、-CF3、-CN、氨基和硝基。
在最優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物是2-(2-喹啉基)-(1S，4S)-(+)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷；2-(2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-(+)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷；2-(6-硝基-2-喹啉基)-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷；2-(6-硝基-2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷；2-(6-氨基-2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷；2-(6-乙?；被?2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷；2-(2-苯并噻唑基)-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷；或2-(2-苯并噻唑基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷；其任何對映體或任何對映體混合物或其可藥用鹽。
本文描述的實施方案中的兩種或多種的任何可能的組合均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
取代基的定義在本發(fā)明的上下文中，鹵素代表氟、氯、溴或碘。
在本發(fā)明的上下文中，烷基指的是一價飽和的直鏈或支鏈烴鏈。該烴鏈優(yōu)選含有1-18個碳原子(C1-18-烷基)；更優(yōu)選1-6個碳原子(C1-6-烷基；低級烷基)，包括戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基和異己基。在一個優(yōu)選的實施方案中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，烷基代表C1-3-烷基，它特別可以是甲基、乙基、丙基或異丙基。
在本發(fā)明的上下文中，鏈烯基指的是含有一個或多個雙鍵的碳鏈，包括二烯類、三烯類和多烯類。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的鏈烯基包含2-8個碳原子(C2-8-鏈烯基)，更優(yōu)選2-6個碳原子(C2-6-鏈烯基)，包括至少一個雙鍵。在最優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的鏈烯基是乙烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；1-、2-或3-丁烯基或1，3-丁烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基或1，3-己烯基或1，3，5-己烯基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛烯基或1，3-辛烯基或1，3，5-辛烯基或1，3，5，7-辛烯基。
在本發(fā)明的上下文中，炔基指的是含有一個或多個三鍵的碳鏈，包括二炔類、三炔類和多炔類。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的炔基包含2-8個碳原子(C2-8-炔基)，更優(yōu)選2-6個碳原子(C2-6-炔基)，包括至少一個三鍵。在本發(fā)明的最優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的炔基是乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基或1，3-丁炔基；1-、2-、3-、4-戊炔基或1，3-戊炔基；1-、2-、3-、4-或5-己炔基或1，3-己炔基或1，3，5-己炔基；1-、2-、3-、4-、5-或6-庚炔基或1，3-庚炔基或1，3，5-庚炔基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛炔基或1，3-辛炔基或1，3，5-辛炔基或1，3，5，7-辛炔基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基指的是優(yōu)選含有3-7個碳原子的環(huán)狀烷基(C3-7-環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基-烷基指的是如上所定義的環(huán)烷基，該環(huán)烷基取代在也如上述所定義的烷基上。本發(fā)明優(yōu)選的環(huán)烷基-烷基的實例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)丙基乙基。
在本發(fā)明的上下文中，烷氧基指的是″烷基-O-″基團，其中烷基如上述所定義；鏈烯氧基指的是″鏈烯基-O-″基團，其中鏈烯基如上述所定義；炔氧基指的是″炔基-O-″基團，其中炔基如上述所定義；烷氧基烷基指的是″烷基-O-烷基″基團，其中烷基如上述所定義；烷氧基鏈烯基指的是″烷基-O-鏈烯基″基團，其中烷基和鏈烯基如上述所定義；烷氧基炔基指的是″烷基-O-炔基″基團，其中烷基和炔基如上述所定義；環(huán)烷氧基指的是″環(huán)烷基-O-″基團，其中環(huán)烷基如上述所定義；烷氧基環(huán)烷基指的是″烷基-O-環(huán)烷基-″基團，其中烷基和環(huán)烷基如上述所定義；且環(huán)烷氧基烷氧基指的是″環(huán)烷基-O-烷基-O-″基團，其中烷基和環(huán)烷基如上述所定義。
在本發(fā)明的上下文中，烷硫基指的是″烷基-S-″基團(硫代烷氧基)，其中烷基如上述所定義；鏈烯硫基指的是″鏈烯基-S-″基團，其中鏈烯基如上述所定義；且炔硫基指的是″炔基-S-″基團，其中炔基如上述所定義。
在本發(fā)明的上下文中，烷硒基指的是″烷基-Se-″基團，其中烷基如上述所定義；鏈烯硒基指的是″鏈烯基-Se-″基團，其中鏈烯基如上述所定義；且炔硒基指的是″炔基-Se-″基團，其中炔基如上述所定義。
在本發(fā)明的上下文中，烷基肟基團指的是″C＝N-O-烷基″基團，其中烷基如上述所定義；且?；炕鶊F指的是″C＝N-O-COOH″基團或″C＝N-O-CO-烷基″基團，其中烷基如上述所定義。
在本發(fā)明的上下文中，氨基可以是伯(-NH2)、仲(-NH-烷基)或叔(-N(烷基)2)氨基，即它可以被如上述所定義的烷基取代一次或兩次。
在本發(fā)明的上下文中，芳基指的是單環(huán)或多環(huán)芳烴基。本發(fā)明優(yōu)選芳基的實例包括苯基、茚基、萘基、薁基、芴基和蒽基。
在本發(fā)明的上下文中，芳烷基指的是如上述所定義的芳基，該芳基連到也如上述所定義的烷基。本發(fā)明優(yōu)選的芳烷基的實例包括芐基。
在本發(fā)明的上下文中，雙環(huán)碳環(huán)基是僅以碳作為環(huán)原子的雙環(huán)化合物。該環(huán)的結構可以特別是芳香的(即芳基)或飽和或部分飽和的。本發(fā)明優(yōu)選的雙環(huán)碳環(huán)基包括5-和6-元雙環(huán)碳環(huán)基。本發(fā)明最優(yōu)選的雙環(huán)碳環(huán)基是芳香雙環(huán)基團且包括2，3-二氫化茚基、萘基、薁基。
在本發(fā)明的上下文中，雙環(huán)雜環(huán)基是在其環(huán)結構中帶有一個或多個雜原子的雙環(huán)化合物。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。該環(huán)結構可以特別是芳香的(即雜芳基)或飽和或部分飽和的。本發(fā)明優(yōu)選的雙環(huán)雜環(huán)基包括5-和6-元雙環(huán)雜環(huán)基。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，所述的雙環(huán)雜環(huán)基是苯并咪唑基，特別是2、5或6-苯并咪唑基；苯并[b]呋喃基，特別是2、5或6-苯并咪唑基；苯并噻唑基，特別是5或6-苯并噻唑基；苯并[b]噻吩基，特別是2、5或6-苯并[b]噻吩基；
噌啉基，特別是6或7-噌啉基；1H-吲唑基，特別是1H-吲唑-2、5或6-基；吲哚基，特別是2、5或6-吲哚基；異吲哚基，特別是2、5或6-異吲哚基；3H-吲哚基，特別是3H-吲哚-2、5或6-基；二氫吲哚基，特別是2、5或6-二氫吲哚基；中氮茚基，特別是2、5或6-中氮茚基；1，8-二氮雜萘基，特別是1，8-二氮雜萘-2、3、6或7-基；嘌呤基，特別是2或8-嘌呤基；蝶啶基，特別是2、6或7-蝶啶基；喹啉基，特別是2、6或7-喹啉基；異喹啉基，特別是3、6或7-異喹啉基；喹唑啉基，特別是2、6或7-喹唑啉基；4H-喹嗪基，特別是4H-喹嗪-2、3、7或8-基；或喹喔啉基，特別是2或6-喹喔啉基。
可藥用鹽可以將本發(fā)明的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物制成適合于所述給藥用的任何形式。合適的形式包括藥學上(即生理上)可接受的鹽和本發(fā)明化學化合物的前藥或藥物前體形成。
可藥用加成鹽的實例包括但不限于無毒性的無機和有機酸的加成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸衍生的鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。這類鹽可以通過本領域中眾所周知和有所記載的步驟形成。
本發(fā)明的化學化合物的金屬鹽包括堿金屬鹽，諸如含有羧基的本發(fā)明化學化合物的鈉鹽。
立體異構體本發(fā)明的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物可以以(+)和(-)形式以及外消旋形式(±)存在。這些異構體的外消旋物和各個異構體本身屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
可以通過已知方法和技術將外消旋形式拆解成旋光對映體。非對映體的鹽的一種分離方式是通過使用旋光酸來進行且通過用堿處理釋放旋光胺化合物。將外消旋物拆解成旋光對映體的另一種方法基于光活性基質(zhì)的色譜法。由此可以例如通過對例如d-或l-型(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽進行分級結晶而將本發(fā)明的外消旋化合物拆解成其旋光對映體。
通過使本發(fā)明的化學化合物與諸如來源于(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)莰烷酸這樣的旋光活化的羧酸反應而形成非對映的酰胺類，或使本發(fā)明的化學化合物與旋光氯甲酸酯等反應而形成非對映的氨基甲酸酯，也可以將本發(fā)明的化學化合物進行拆解。
拆解旋光異構體的其它方法在本領域中是公知的。這類方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在《對映體、外消旋物和拆分》(″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″)，John Wiley and Sons，New York(1981)中所述的那些方法。
也可以由旋光原料制備旋光化合物。
制備方法可以通過化學合成中的常用方法，例如實驗實施例中所述的那些方法來制備本發(fā)明的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物。用于本申請中所述方法的原料是已知的或易于由商購化學品經(jīng)常規(guī)方法制備。
還可以使用常規(guī)方法將本發(fā)明的一種化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種化合物。
可以通過常規(guī)技術、例如通過提取、結晶、蒸餾、層析等來分離本文所述的反應終產(chǎn)物。
生物活性發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物是單胺受體和轉(zhuǎn)運蛋白的有效調(diào)節(jié)劑。
在本發(fā)明的上下文中，術語″單胺受體調(diào)節(jié)劑″包括與單胺受體、特別是5-羥色胺受體、多巴胺受體和/或去甲腎上腺素受體結合的化合物以及與用于5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和/或去甲腎上腺素(NE)的生物胺轉(zhuǎn)運蛋白結合的化合物。
本發(fā)明的化合物因其藥理特性而可以用于治療與CNS、PNS相關的各種疾病、與平滑肌收縮相關的疾病或紊亂、內(nèi)分泌紊亂、與神經(jīng)變性相關的疾病、與炎癥相關的疾病、疼痛和因終止濫用化學物質(zhì)而引起的戒斷癥狀。
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于治療涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、紊亂或病癥。這類疾病或紊亂包括焦慮；認知障礙；學習能力缺失；記憶缺失和功能障礙；阿爾茨海默?。蛔⒁饬θ毕?；注意渙散多動癥；帕金森?。缓嗤㈩D舞蹈?。患∥s性側索硬化癥；圖雷特綜合征；抑郁癥；躁狂癥；躁狂抑郁癥；精神分裂癥；強迫觀念與行為癥(OCD)；驚恐性障礙；進食障礙疾患，諸如神經(jīng)型厭食、貪食癥和肥胖；發(fā)作性睡??；痛覺；AIDS-癡呆；老年性癡呆；外周神經(jīng)病(periferic neuropathy)；孤獨癥；誦讀困難；遲發(fā)性運動障礙；運動過度；癲癇；貪食癥；外傷后綜合征；社會恐怖癥；睡眠障礙；假性癡呆；甘塞綜合征；月經(jīng)前期綜合征；后黃體期綜合征(late lutealphase syndrome)；慢性疲勞綜合征；啞癥；拔毛癖；和時差。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于治療與平滑肌收縮相關的疾病、紊亂或病癥，包括驚攣性疾患、心絞痛、早產(chǎn)、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發(fā)性運動障礙、運動過度、早泄和勃起困難。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于治療內(nèi)分泌紊亂，諸如甲狀腺毒癥、嗜鉻細胞瘤、高血壓和心律失常。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于治療神經(jīng)變性疾病，包括短暫缺氧和誘發(fā)的神經(jīng)變性。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于治療炎癥性疾病、紊亂或病癥，包括炎癥性皮膚病，諸如痤瘡和酒渣鼻；Chron′s??；炎性腸??；潰瘍性結腸炎；和腹瀉。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于治療急性、慢性或復發(fā)性的輕度、中度乃至重度疼痛以及偏頭痛導致的疼痛、術后疼痛和假肢痛。
在本文的上下文中，″治療″包括治療、防止、預防和緩解戒斷癥狀和戒癮以及導致自愿減少攝入成癮物質(zhì)的治療。
藥物組合物本發(fā)明在另一個方面中提供了包括治療有效量的本發(fā)明2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物的新型藥物組合物。
盡管可以以未加工的化學化合物的形式給予本發(fā)明的化學化合物用于治療，但是優(yōu)選地將生理上可接受的鹽形式的活性組分與一種或多種佐劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其它常用藥物助劑一起導入藥物組合物。
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了包括2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物以及一種或多種可藥用載體和任選的本領域中已知和使用的其它治療和/或預防組分的藥物組合物。所述的載體必須是″可接受的″，其含義是與制劑中的其它組分相容且對其接受者而言是無害的。
可以通過適合所需療法的任何常規(guī)途徑給予本發(fā)明的藥物組合物。優(yōu)選的給藥途徑包括口服給藥，特別是以片劑、膠囊劑、糖衣丸、粉末劑或液體制劑形式給藥；和非腸道給藥，特別是以皮膚、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射形式給藥。本領域技術人員可以通過使用適于所需制劑的標準方法和常規(guī)技術來制備本發(fā)明的藥物組合物。如果需要，可以使用適于使活性組分得到持續(xù)釋放的組合物。
有關配制方法和給藥的其它詳細描述可以在最新版的《Remington氏藥物科學》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(Maack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。
實際劑量取決于所治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度并屬于臨床醫(yī)師判斷的范圍，且可以通過根據(jù)本發(fā)明的特定情況滴定所述劑量以產(chǎn)生所需治療作用而改變。然而，目前預計含有約0.1-約500mg、優(yōu)選約1-約100mg、最優(yōu)選約1-約10mg活性組分/單劑量的藥物組合物適合于治療。
可以將所述的活性組分每天一次或分幾次給予。在某些情況中，以低至靜脈內(nèi)0.1μg/kg和口服1μg/kg的劑量可獲得令人滿意的效果。目前將該劑量范圍的上限考慮約為靜脈內(nèi)10mg/kg和口服100mg/kg。優(yōu)選的范圍是靜脈內(nèi)約0.1μg/kg-約10mg/kg/天和口服約1μg/kg-約100mg/kg/天。
治療方法本發(fā)明的化合物因其藥理特性而可以用于治療多種疾病或病癥與CNS相關的疾病、與PNS相關的疾病、與平滑肌收縮相關的疾病、內(nèi)分泌紊亂、與神經(jīng)變性相關的疾病、與炎癥相關的疾病、疼痛和因終止濫用化學物質(zhì)而引起的戒斷癥狀。
本發(fā)明在另一個方面中提供了治療、預防或緩解包括人在內(nèi)的活動物體的疾病或紊亂或病癥的方法，所述的疾病或紊亂對單胺受體調(diào)節(jié)劑的作用有反應，該方法包括對有這種需要的包括人在內(nèi)的活動物體給予治療有效量的本發(fā)明2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物的步驟。
在本發(fā)明的上下文中，術語″治療″包括治療、防止、預防或緩解；且術語″疾病″包括病、疾病、紊亂和與所述疾病相關的病癥。
目前預計合適的劑量在約0.1-約500毫克活性組分/天、更優(yōu)選約10-約70毫克活性組分/天的范圍內(nèi)，每天給藥一次或兩次，這通常取決于確切的給藥方式、給藥的劑型、給藥所針對的適應癥、所涉及的治療對象和所涉及治療對象的體重以及主管臨床醫(yī)師或獸醫(yī)的優(yōu)先選擇和經(jīng)驗。
實施例參照下面的實施例來進一步解釋本發(fā)明，但它們并非旨在以任何方式限定所要求保護的本發(fā)明的范圍。
實施例1一般概述涉及空氣敏感性試劑或中間體在內(nèi)的全部反應均在氮氣和無水溶劑中進行。將硫酸鎂用作操作步驟中的干燥劑并在減壓條件下蒸發(fā)溶劑。
2-(2-喹啉基)-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷富馬酸鹽(化合物1)將鈉(0.87g；37.9mmol)、甲醇(70ml)和(1S，4S)-(+)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷二氫溴酸鹽(3.94g；15.2mmol)的混合物在回流狀態(tài)下攪拌1小時。將該混合物蒸發(fā)至干。向該混合物中加入2-氯喹啉(2.48g；15.2mmol)和二噁烷(70ml)。在100℃下將該混合物攪拌2.5小時。蒸發(fā)溶劑。加入氫氧化鈉水溶液(1M；50ml)，隨后用乙醚(3×50ml)提取。使用二氯甲烷、甲醇和濃氨水(89∶10∶1)進行硅膠層析而得到游離堿形式的標題化合物。產(chǎn)率為0.89g(26％)。通過添加用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)而得到相應的鹽。Mp 170.8℃2-(2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷(化合物2)將2-(2-喹啉基)-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷(0.39g；1.73mmol)、甲醛(2ml；37％)和甲酸(2ml)的混合物在回流狀態(tài)下攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑。加入氫氧化鈉水溶液(50ml；1M)，隨后用乙醚(3×50ml)提取。使用二氯甲烷、甲醇和濃氨水(89∶10∶1)進行硅膠層析而得到游離堿形式的標題化合物。產(chǎn)率為0.35g(85％)。
2-(6-硝基-2-喹啉基)-5-叔丁氧基羰基-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]庚烷(中間體化合物)將2-氯-6-硝基喹啉[Lee BS，Lee BC，Jun J-G和Chi DY；《雜環(huán)》(Heterocycles)1998 48(12)2637-2641](2.1g；10mmol)、叔丁基-(1S，4S)-(-)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(2.0g；10mmol)和二噁烷(50ml)的混合物在回流狀態(tài)下攪拌20小時。蒸發(fā)溶劑。加入氫氧化鈉水溶液(50ml；1M)，隨后用乙醚(3×50ml)提取。使用二氯甲烷、甲醇和濃氨水(89∶10∶1)進行硅膠層析而得到游離堿形式的標題化合物。產(chǎn)率為1.6g(43％)。
2-(6-硝基-2-喹啉基)-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷富馬酸鹽(化合物3)將2-(6-硝基-2-喹啉基)-5-叔丁氧基羰基-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷(1.6g；4.3mmol)和三氟乙酸(5ml)攪拌3小時。蒸發(fā)該混合物并加入氫氧化鈉水溶液(50ml；10M)。用二氯甲烷(3×100ml)提取該混合物。通過添加用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)而得到相應的鹽。Mp 184.0-185.5℃。產(chǎn)率1.0g(86％)。
2-(6-硝基-2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷富馬酸鹽(化合物4)將2-(6-硝基-2-喹啉基)-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷(1.68g；6.2mmol)、甲酸(5ml)和甲醛(5ml)的混合物在回流狀態(tài)下攪拌1.5小時。蒸發(fā)該混合物。加入氫氧化鈉水溶液(50ml，1M)并用乙酸乙酯(3×100ml)提取該混合物。使用二氯甲烷、甲醇和濃氨水(89∶10∶1)進行硅膠層析而得到游離堿形式的標題化合物。通過添加用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)而得到相應的鹽。Mp 122.9-123.4℃。產(chǎn)率1.76g(71％)。
2-(6-氨基-2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷富馬酸鹽(化合物5)將2-(6-硝基-2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷(0.96g；3.4mmol)、鈀/碳(100mg；10％)和乙醇(80ml)在氫氣環(huán)境中攪拌2小時。將該混合物過濾而除去鈀殘余物。游離堿的產(chǎn)率0.79g(91％)。通過添加用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)而得到相應的鹽。Mp 85.2-87.9℃。
2-(6-乙?；被?2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷富馬酸鹽(化合物6)將2-(6-氨基-2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷(0.395g；1.6mmol)、乙酐(180μl；1.9mmol)和二氯甲烷(5ml)攪拌3小時。加入氫氧化鈉水溶液(30ml；1M)，隨后用二氯甲烷(2×50ml)提取。產(chǎn)率0.35g(74％)。通過添加用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)而得到相應的鹽。Mp 92.5-94.4℃。
2-(2-苯并噻唑基)-5-叔丁氧基羰基-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]庚烷(中間體化合物)將2-氯苯并噻唑(2.57g；15.1mmol)、叔丁基(1S，4S)-(-)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(2.0g；10.1mmol)和二噁烷(10ml)在回流狀態(tài)下攪拌19天。加入氫氧化鈉水溶液(50ml；1M)。用乙酸乙酯(2×50ml)提取該混合物。使用乙酸乙酯和石油醚的混合物(1∶3)進行硅膠層析而得到游離堿形式的標題化合物(油狀物)。產(chǎn)率1.7g(57％)。
2-(2-苯并噻唑基)-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷富馬酸鹽(化合物7)將2-(2-苯并噻唑基)-5-叔丁氧基羰基-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷(1.8g；5.4mmol)、三氟乙酸(4.2ml；54mmol)和二氯甲烷(20ml)攪拌過夜。加入氫氧化鈉水溶液(50ml；1M)。用二氯甲烷(3×50ml)提取該混合物。通過添加用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)而得到相應的鹽。Mp 177.8-194.3℃。
2-(苯并噻唑基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷富馬酸鹽(化合物8)將2-(2-苯并噻唑基)-(1S，4S)-2，5-二氨雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷(0.64g；2.77mmol)、甲酸(5ml)和甲醛(5ml)的混合物在回流狀態(tài)下攪拌24小時。加入氫氧化鈉水溶液(50ml；1M)并用二氯甲烷(3×50ml)提取該混合物。使用二氯甲烷、甲醇和濃氨水(89∶10∶1)進行硅膠層析而得到游離堿形式的標題化合物。產(chǎn)率0.19g(28％)。通過添加用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)而得到相應的鹽。Mp 170.8-181.0℃。
實施例2生物活性在本實施例中，使用5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白/攝取試驗測定本發(fā)明化合物的生物活性。據(jù)推定神經(jīng)末梢上的5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白/攝取部位通過從突觸間隙除去5-羥色胺而起終止神經(jīng)元發(fā)信號的作用。在體外通過突觸小體攝取3H-5-羥色胺來測定5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白膜內(nèi)在蛋白質(zhì)的活性。
組織的制備在0-4℃下進行制備。將取自雄性Wistar大鼠(150-200g)的大腦皮層在100體積的含有1mM帕吉林的冰冷的0.32M蔗糖中并使用電機驅(qū)動的特氟隆研杵在玻璃勻漿容器中勻漿5-10秒。
單胺氧化酶活性受到帕吉林的抑制。
將勻漿以1000xg離心10分鐘。使所得上清液以27,000xg離心50分鐘并棄去上清液。將沉淀(P2)重新懸浮于pH7.2的氧合的(用96％O2∶4％CO2氣體平衡至少30分鐘)Krebs-Ringer溫育緩沖液(1000ml/g原組織)中，該緩沖液含有122mM NaCl、0.16mM EDTA、4.8mMKCl、12.7mM Na2HPO4、3.0mM NaH2PO4、1.2mM MgSO4、1mMCaCl2、10mM葡萄糖和1mM抗壞血酸。
測定將4.0ml等份組織懸液加入到100μl的測試溶液和100μl的3H-5-HT(1nM，終濃度)中、混合并在37℃下溫育30分鐘。使用5-羥色胺重攝取抑制劑西酞普蘭(1μM，終濃度；獲自H.Lundbeck，Denmark)測定非特異性攝取。
在溫育后，在抽吸條件下將樣品直接傾在Whatman GF/C玻璃纖維濾器上。用5ml冰冷的0.9％(w/v)NaCl溶液將濾器洗滌3次。
通過常規(guī)的液體閃爍計數(shù)測定濾器上放射性的量。將特異性攝取計算為總攝取與非特異性攝取之差。
結果在計算IC50前必須獲得對特異性結合的25-75％抑制。
將測定值呈現(xiàn)為IC50(抑制3H-5-HT的特異性結合達50％的測試物質(zhì)濃度(μM))，其按照下列等式計算 其中C0是對照試驗中的特異性結合且Cx是本測試試驗中的特異性結合(計算假定正常的質(zhì)量-作用動力學)。
將本實驗結果列在下面的表1中。
表15-羥色胺攝取

權利要求
1.由通式I代表的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物、其任何對映體或任何對映體混合物或其可藥用鹽 其中R1代表氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基或芳烷基；且R2代表雙環(huán)碳環(huán)基或雙環(huán)雜環(huán)基，該碳環(huán)基或雜環(huán)基未被取代或被選自下列基團的取代基取代一次或多次烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基環(huán)烷基、環(huán)烷氧基烷氧基、環(huán)烷基烷基、羥基烷氧基、鏈烯基、烷氧基鏈烯基、炔基、烷氧基炔基、鏈烯氧基、炔氧基、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、烷硒基、鏈烯硒基、炔硒基、亞甲二氧基、三氟甲磺酰氧基、鹵素、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、氨基、硝基、肟、烷基肟、?；炕蛲ㄊ?(CO)R3、-COOR3、-O(CO)R3、-CONR2R3、-NH-CO2R2、-NHCO-R2或-OCO-NR2R3的基團；其中R2和R3彼此獨立地代表氫或烷基。
2.權利要求1所述的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，其中R1代表氫或烷基。
3.權利要求1所述的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，其中所述的雙環(huán)碳環(huán)基是萘基或茚基。
4.權利要求1所述的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，其中所述的雙環(huán)雜環(huán)基僅含有5-和/或6-元環(huán)。
5.權利要求4所述的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，其中所述的雙環(huán)雜環(huán)基是苯并咪唑基，特別是2、5或6-苯并咪唑基；苯并[b]呋喃基，特別是2、5或6-苯并咪唑基；苯并噻唑基，特別是5或6-苯并噻唑基；苯并[b]噻吩基，特別是2、5或6-苯并[b]噻吩基；噌啉基，特別是6或7-噌啉基；1H-吲唑基，特別是1H-吲唑-2、5或6-基；吲哚基，特別是2、5或6-吲哚基；異吲哚基，特別是2、5或6-異吲哚基；3H-吲哚基，特別是3H-吲哚-2、5或6-基；二氫吲哚基，特別是2、5或6-二氫吲哚基；中氮茚基，特別是2、5或6-中氮茚基；1，8-二氮雜萘基，特別是1，8-二氮雜萘-2、3、6或7-基；嘌呤基，特別是2或8-嘌呤基；蝶啶基，特別是2、6或7-蝶啶基；喹啉基，特別是2、6或7-喹啉基；異喹啉基，特別是3、6或7-異喹啉基；喹唑啉基，特別是2、6或7-喹唑啉基；4H-喹嗪基，特別是4H-喹嗪-2、3、7或8-基；或喹喔啉基，特別是2或6-喹喔啉基。
6.權利要求5所述的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，其中所述的雙環(huán)雜環(huán)基是喹啉基或苯并噻唑基。
7.權利要求1-6中任一項所述的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，其中所述的雙環(huán)雜環(huán)基未被取代或被選自下列基團的取代基取代一次或兩次烷基、鹵素、-CF3、-CN、氨基、硝基和-NHCO-R2，其中R2代表氫或烷基。
8.權利要求1所述的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，它是2-(2-喹啉基)-(1S，4S)-(+)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷；2-(2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-(+)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷；2-(6-硝基-2-喹啉基)-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷；2-(6-硝基-2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷；2-(6-氨基-2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷；2-(6-乙?；被?2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]庚烷；2-(2-苯并噻唑基)-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷；或2-(2-苯并噻唑基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)-[2.2.1]-庚烷；其任何對映體或任何對映體混合物或其可藥用鹽。
9.藥物組合物，其包括治療有效量的權利要求1-8中任一項的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物、其任何對映體或任何對映體混合物或其可藥用鹽，以及至少一種可藥用載體或稀釋劑。
10.權利要求1-8中任一項的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物或權利要求9的藥物組合物在治療、預防或緩解對單胺受體調(diào)節(jié)劑的作用有反應的疾病或紊亂或病癥中的用途。
11.權利要求10的用途，其中所治療的疾病、紊亂或病癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或紊亂、因平滑肌收縮而導致或與其相關的疾病或紊亂、內(nèi)分泌紊亂、因神經(jīng)變性而導致或與其相關的疾病或紊亂、因炎癥而導致或與其相關的疾病或紊亂、疼痛或因終止濫用化學物質(zhì)而引起的戒斷癥狀。
12.權利要求10的用途，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或紊亂是焦慮；認知障礙；學習能力缺失；記憶缺失和功能障礙；阿爾茨海默?。蛔⒁饬θ毕?；注意渙散多動癥；帕金森??；亨廷頓舞蹈病；肌萎縮性側索硬化癥；圖雷特綜合征；抑郁癥；躁狂癥；躁狂抑郁癥；精神分裂癥；強迫觀念與行為癥(OCD)；驚恐性障礙；進食障礙疾患，諸如神經(jīng)性厭食、貪食癥和肥胖；發(fā)作性睡?。煌从X；AIDS-癡呆；老年性癡呆；外周神經(jīng)病；孤獨癥；誦讀困難；遲發(fā)性運動障礙；運動過度；癲癇；貪食癥；外傷后綜合征；社會恐怖癥；慢性疲勞綜合征；睡眠障礙；假性癡呆；甘塞綜合征；月經(jīng)前期綜合征；后黃體期綜合征；慢性疲勞綜合征；啞癥；拔毛癖；和時差。
13.權利要求10的用途，其中因平滑肌收縮而導致或與其相關的疾病或紊亂是驚攣性疾患、心絞痛、早產(chǎn)、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發(fā)性運動障礙、運動過度、早泄和勃起困難。
14.權利要求10的用途，其中所述的內(nèi)分泌疾患是甲狀腺毒癥、嗜鉻細胞瘤、高血壓和心律失常。
15.權利要求10的用途，其中所述的神經(jīng)變性疾病是短暫缺氧和誘發(fā)的神經(jīng)變性。
16.權利要求10的用途，其中所述的因炎癥導致或與其相關的疾病或紊亂是炎癥性皮膚病，諸如痤瘡和酒渣鼻；Chron′s病；炎性腸?。粷冃越Y腸炎；和腹瀉。
17.權利要求10的用途，其中所述的疼痛是急性、慢性或復發(fā)性的輕度、中度或重度疼痛；偏頭痛導致的疼痛；術后疼痛；或假肢痛。
18.治療、預防或緩解包括人在內(nèi)的活動物體的疾病或紊亂或病癥的方法，所述的疾病或紊亂對單胺受體調(diào)節(jié)劑的作用有反應，該方法包括對有這種需要的包括人在內(nèi)的這類活動物體施用治療有效量的權利要求1-8中任一項所述的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型2，5－二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，發(fā)現(xiàn)它是單胺受體和轉(zhuǎn)運蛋白的有效調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的化合物因其藥理特性而可以用于治療多種疾病或紊亂涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的各種疾病或紊亂、涉及平滑肌收縮的疾病或紊亂、內(nèi)分泌疾病或紊亂、涉及神經(jīng)變性的疾病或紊亂、涉及炎癥的疾病或紊亂、疼痛和因終止濫用化學物質(zhì)而引起的戒斷癥狀，本發(fā)明化合物由通式(I)代表，其中R
文檔編號A61P15/00GK1535273SQ02805077
公開日2004年10月6日 申請日期2002年2月28日 優(yōu)先權日2001年3月2日
發(fā)明者D·皮特斯, G·M·奧森, E·O·尼爾森, P·K·阿靈, T·D·約恩森, D 皮特斯, 奧森, 尼爾森, 約恩森, 阿靈 申請人:神經(jīng)研究公司