專利名稱：性功能障礙的治療的制作方法
本申請要求1996年8月22日提交的美國臨時(shí)申請系列號(hào)60/023,425的優(yōu)先權(quán)。
本發(fā)明廣泛地提供一種方法來誘導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管舒張，平滑肌松弛，特別是與性功能，例如陰莖勃起(penile erection)、陰蒂充血和勃起有關(guān)的方面。本發(fā)明特別提供利用特定種類的同功酶選擇性蛋白激酶C(PKC)抑制劑來治療性功能障礙，例如糖尿病男性陽萎和女性喚醒、性欲高潮障礙。
據(jù)報(bào)道，糖尿病男性陽痿的數(shù)字已高達(dá)50％。推測，糖尿病的神經(jīng)病學(xué)并發(fā)癥和血管并發(fā)癥引起相關(guān)的勃起功能障礙。糖尿病動(dòng)物模型以及人的研究揭示了在海綿體(corpus cavernosum)內(nèi)陰莖動(dòng)脈的病理學(xué)改變，自主神經(jīng)的形態(tài)學(xué)改變和神經(jīng)遞質(zhì)的消耗。
海綿體平滑肌血管舒張和松弛引起陰莖勃起。充滿腔隙的小動(dòng)脈的舒張和這些腔隙周圍海綿體平滑肌的松弛導(dǎo)致身體充血。腔隙相對(duì)包圍海綿體的被膜伸展引起被膜下小靜脈受壓，限制血液流動(dòng)并導(dǎo)致腔內(nèi)壓升高到接近平均系統(tǒng)動(dòng)脈血壓值。因此認(rèn)為，損傷血管舒張和海綿體平滑肌松弛的機(jī)理可導(dǎo)致陽痿。
通過釋放膽堿能和非腎上腺素能、非膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)以及使腔隙起皺并釋放內(nèi)皮產(chǎn)生的松弛因子的血管內(nèi)皮可局部控制陰莖平滑肌的松弛。交感神經(jīng)通過α-腎上腺素能機(jī)理引起陰莖平滑肌收縮并調(diào)節(jié)勃起陰莖的消腫。
除了性腺機(jī)能減退的男性外，用雄性激素內(nèi)科治療產(chǎn)生的好處不比空白多。手術(shù)治療可用于治療與主動(dòng)脈梗塞相關(guān)的能力下降；然而，如果不經(jīng)心將支配陰莖的自主神經(jīng)損傷，那么主動(dòng)脈手術(shù)后，能力將喪失而不是改善。如果進(jìn)行動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)或者如果在移植術(shù)過程中，在髂骨外動(dòng)脈起端上方重建遠(yuǎn)端，那么可將該并發(fā)癥減到最小。早期，外科通過分流術(shù)方法緩解陰莖異常勃起，如海綿體(corporaspongiosum)分流術(shù)可抑制隨后的陽萎。
另一種改善難治療病人如患糖尿病型神經(jīng)病病人能力的手術(shù)治療是植入一陰莖假體，即在鈍的硅化橡膠柱內(nèi)部植入。然而，這不能引起完全勃起，該方法僅僅抑制性交過程中陰莖的彎曲。此外，在某些組，并發(fā)癥率高。或者，已設(shè)計(jì)出一種可膨脹的假體裝置，植入陰莖體的一側(cè)。然后，將一相連的物質(zhì)貯備器放到精囊周圍的空間并將泵安置在陰囊中。依靠這些泵，可使陰莖在適宜的時(shí)間幾乎完全勃起并在性交后松弛。
象人們知道的那樣，目前可利用的治療陽痿特別是治療糖尿病男性陽痿的方法不是完全令人滿意的。在該領(lǐng)域中仍需要開發(fā)一種改善的方法來治療陽痿特別是糖尿病男性陽痿。
女性的性活動(dòng)可分成幾個(gè)廣泛的區(qū)域欲望、喚醒和性欲高潮。研究表明，超過63％的女性在性活動(dòng)喚醒或性欲高潮階段顯示功能障礙(Frank E等，1978.N Engl J Med 299111)。性障礙如交媾困難和陰道痙攣減少女性性活動(dòng)的喚醒階段。陰蒂響應(yīng)能力受損導(dǎo)致性欲高潮障礙。女性性功能障礙的數(shù)字隨年齡增加而增加(Goldstein M和Teng N.1991.Clin Geriatr Med 741；Thirlaway K等，1996.Quality of Life Res 581；Slob A等，1990.J Sex Martial Ther1659)。冠心病的血管危險(xiǎn)因子也增加絕經(jīng)后女性性功能障礙的可能性(Sadeghi-Nejad H等，1996.J Urol 155677A)。
女性性功能障礙可引起內(nèi)皮依賴性血管舒張和平滑肌松弛受損，它們反過來導(dǎo)致與性活動(dòng)相關(guān)的血管依賴性受損。在性喚醒過程中，陰道血流增加反過來導(dǎo)致陰道延長和陰道液增加。在喚醒過程中，陰蒂血流增加導(dǎo)致陰蒂充血和勃起。在女性性活動(dòng)喚醒階段，這些血管依賴性受損可導(dǎo)致陰道潤滑作用受損和/或陰道充血減少。這些血管異?？蓳p傷性活動(dòng)的喚醒和/或性欲高潮階段。
臨床前新西蘭雌性兔動(dòng)脈粥樣硬化模型證明了，動(dòng)脈粥樣硬化性損害減少骨盆神經(jīng)刺激的陰道充血和陰蒂勃起(Park K等，1997.Int JImpot Res 927)。因此，抑制或逆轉(zhuǎn)與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙相關(guān)的血管功能障礙如動(dòng)脈粥樣硬化的藥理學(xué)試劑可改善陰道和陰蒂對(duì)性喚醒的反應(yīng)。該治療化合物反過來可減少與性活動(dòng)喚醒和性欲高潮降低相關(guān)的性功能障礙。另外，在同時(shí)共存欲望降低的女性中，減輕性活動(dòng)喚醒和性欲高潮階段的異?？稍鰪?qiáng)參加性活動(dòng)的欲望。
本發(fā)明的目的是提供一種來引起與性活動(dòng)相關(guān)的平滑肌松弛的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供一種方法來引起與性活動(dòng)相關(guān)的血管舒張。
本發(fā)明的另一目的是提供一種方法來治療男性性功能障礙。
本發(fā)明的另一目的是提供一種方法來治療女性性功能障礙。
通過一種或多種下列實(shí)施方案來提供本發(fā)明這些目的和其它目的。
在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種引起與性活動(dòng)相關(guān)的平滑肌松弛的方法，它包括給予需要該種治療的病人治療有效量的特定種類的蛋白激酶C抑制劑。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，提供了一種引起與性活動(dòng)相關(guān)的血管舒張的方法，它包括給予需要該種治療的病人治療有效量的特定種類的蛋白激酶C抑制劑。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，提供了一種治療男性性功能障礙的方法，它包括給予需要該種治療的病人治療有效量的特定種類的蛋白激酶C抑制劑。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，提供了一種治療女性性功能障礙的方法，它包括給予需要該種治療的女性病人治療有效量的特定種類的蛋白激酶C抑制劑。
本發(fā)明確定了治療人類性功能障礙有效的化合物。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，利用特定種類的蛋白激酶C抑制劑，即蛋白激酶C的β-同功酶抑制劑，特別是PKC的β-同功酶選擇性抑制劑可誘導(dǎo)血管舒張，平滑肌松弛，特別是與性活動(dòng)相關(guān)的功能。因此，該化合物可在治療上用于治療性功能障礙，例如勃起損傷，糖尿病男性陽痿和女性喚醒和性欲高潮障礙。
優(yōu)選地，本發(fā)明方法利用那些有效地抑制β-同功酶的蛋白激酶C抑制劑。在先有領(lǐng)域中，一組適宜的化合物通常描述為二-吲哚基馬來酰亞胺或大環(huán)二-吲哚基馬來酰亞胺。先有領(lǐng)域中已充分認(rèn)識(shí)的二-吲哚基馬來酰亞胺包括美國專利5,621,098，5,552,396，5,545,636，5,481,003，5,491,242和5,057,614中所描述的那些化合物，所有這些文獻(xiàn)引入本文供參考。特別地，由式I化合物代表大環(huán)二-吲哚基馬來酰亞胺。在美國專利5,552,396中公開了這些化合物及其制備方法，將其引入本文供參考。將治療有效量的這些化合物給予人以便誘導(dǎo)與血管舒張和平滑肌松弛相關(guān)的性活動(dòng)，或者治療性功能障礙。也可以將這些化合物作為預(yù)防劑給予可能患上述疾病的病人。
在本發(fā)明方法中所使用的優(yōu)選的化合物為式(I)化合物或其可藥用鹽，前體藥物或酯
其中W為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亞烷基、取代的亞烷基、C2-C6亞烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-雜環(huán)-、-雜環(huán)-(CH2)mO-、-稠合的雙環(huán)-、-稠合的二環(huán)-(CH2)mO-、-NR3-、-NOR3-、-CONH-、或-NHCO-；X和Y獨(dú)立地為C1-C4亞烷基、取代的亞烷基、或者X、Y、和W-起合并形成-(CH2)n-AA-；R1為氫或不超過4個(gè)取代或未取代的取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵代烷基、硝基、-NR4R5-或-NHCO(C1-C4烷基)；R2為氫、CH3CO-、-NH2或羥基；R3為氫、-(CH2)m芳基、-C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C＝NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2-(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；R4和R5獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、苯基、芐基或與它們所連接的氮一起形成飽和的或不飽和的5或6元環(huán)；AA為氨基酸殘基；m獨(dú)立地為0，1，2，或3；并且n獨(dú)立地為2，3，4或5。
在本發(fā)明中所使用的更優(yōu)選的化合物由式I表示，其中-X-W-Y部分包含4-8個(gè)原子，所述原子可以是取代的或未取代的。更優(yōu)選地，-X-W-Y部分包含6個(gè)原子。
其它在本發(fā)明中所使用的優(yōu)選的化合物為那些式I化合物，其中R1和R2為氫；并且W為取代的亞烷基、-O-、-S-、-CONH-、-NHCO-或-NR3-。在本發(fā)明中所使用的特別優(yōu)選的化合物為式Ia化合物或其可藥用鹽，前體藥物或酯
其中Z為-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4為羥基、-SH、C1-C4烷基、-(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5為氫或C1-C4烷基；R6為氫、C1-C4烷基或芐基；p為0，1，或2；并且m獨(dú)立地為2或3。最優(yōu)選的式Ia化合物為下列化合物或其可藥用鹽、前體藥物或酯，其中Z為CH2；并且R4為-NH2、-NH(CF3)或-N(CH3)2。
其它在本發(fā)明方法中所使用的優(yōu)選的化合物為這樣的化合物或其可藥用鹽，前體藥物或酯，其中在式I中的W為-O-，Y為取代的亞烷基，并且X為亞烷基。這些優(yōu)選的化合物為式Ib化合物或其可藥用鹽、前體藥物或酯
其中Z為-(CH2)p-；R4為-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6獨(dú)立地為H或C1-C4烷基；p為0，1，或2；并且m獨(dú)立地為2或3。最優(yōu)選的式Ib化合物為那些化合物，其中p為1；并且R5和R6為甲基。
因?yàn)樗鼈兒瑝A性部分，所以，式I、Ia和Ib化合物也可以以其可藥用酸加成鹽的形式存在。通常用于形成該鹽的酸包括無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸以及有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對(duì)溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、枸櫞酸、苯甲酸、乙酸和相關(guān)的無機(jī)和有機(jī)酸。因此，該可藥用鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏鱗酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、2-丁炔-1，4-二酸鹽、3-己炔-2，5-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽、馬尿酸鹽、β-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。特別地，使用鹽酸和甲磺酸鹽。
除了可藥用鹽外，也可以存在其它鹽。它們可在化合物的純化中、在其它鹽的制備中、或在化合物或中間體的鑒定和定性中作為中間體。
式I、Ia和Ib化合物的可藥用鹽也可以各種溶劑化物如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等的溶劑化物的形式存在。也可以制備該溶劑化物的混合物。該溶劑化物的來源可以是結(jié)晶的溶劑、在制備或結(jié)晶的溶劑中固有的或外來的。
應(yīng)理解可以存在式I、Ia和Ib化合物的各種立體異構(gòu)體形式；例如，W可以在取代的亞烷基部分中包含手征性碳原子。通常將化合物制備成外消旋體并且常規(guī)地可以以該形式使用。或者，如果需要，可通過常規(guī)技術(shù)分離或合成兩個(gè)獨(dú)立的對(duì)映異構(gòu)體。該外消旋體和各獨(dú)立的對(duì)映異構(gòu)體及其混合物形成本發(fā)明方法中所使用的化合物部分。
在本發(fā)明中所使用的化合物也包括式I、Ia和Ib化合物的前體藥物。前體藥物是通過化學(xué)方法修飾和在其作用部位通過生物學(xué)方法滅活的藥物，而且，可通過一種或多種酶或其它體內(nèi)方法將其降解或修飾成母體生物活性形式?；蛟S，該前體藥物具有與母體不同的藥動(dòng)學(xué)特性，能夠更容易地跨粘膜上皮吸收，具有更好的鹽形成或溶解性，和/或改善的系統(tǒng)穩(wěn)定性(例如血漿半衰期增加)。典型地，該化學(xué)修物飾包括1)、可通過酯酶或脂酶裂開的酯或酰胺；2)、可通過特異性或非特異性蛋白酶識(shí)別的肽；或3)、通過膜選擇前體藥物形式或修飾的前體藥物修飾在作用部位蓄積的衍生物；或者上述1-3的任何組合。例如，在H.Bundaard，Design of Prodrug.(1985)中描述了選擇和制備適宜的前體藥物衍生物的常規(guī)方法。
Davis等在美國專利5,057,614中描述了各種二-吲哚-N-馬來酰亞胺衍生物的合成并且先前確定的美國專利5,552,396和Faul等在EP申請0 657 411 A1中描述了適用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物的合成，所有這些引入本文供參考。
一個(gè)在本發(fā)明方法中使用的特別優(yōu)選的蛋白激酶-β抑制劑為上述美國專利5,552,396實(shí)施例5g中所描述的化合物((S)-3，4-[N，N’-1，1’-((2”-乙氧基)-3(0)-4-(N，N-二甲基氨基)-丁烷)-二-(3，3’-吲哚基)]-1(H)-吡咯-2，5-二酮鹽酸鹽)。該化合物是有效的蛋白激酶C抑制劑。與其它激酶相比其選擇蛋白激酶C并且是高度同功酶選擇性的，即它對(duì)β-1和β-2同功酶是選擇性的。該化合物的其它鹽也應(yīng)該是有利的，特別是甲磺酸鹽?？赏ㄟ^在非反應(yīng)性有機(jī)溶劑，優(yōu)選有機(jī)溶劑/水混合物，并且最優(yōu)選水-丙酮中，將式II化合物
與甲磺酸反應(yīng)來制備優(yōu)選的甲磺酸鹽。也可以使用其它溶劑如甲醇、丙酮、乙酸乙酯及其混合物。溶劑與水的比例不重要并且通常通過試劑的溶解性來確定。優(yōu)選的溶劑與水的比例通常為0.1∶1-100∶1，該比例為溶劑與水的體積比。優(yōu)選該比例為1∶1-20∶1并且最優(yōu)選5∶1-10∶1。最佳比例依賴于所選擇的溶劑并且優(yōu)選是丙酮，該溶劑與水的比例為9∶1。
盡管其它比例，特別是其中甲磺酸過量的比例是有效的，但該反應(yīng)通常包括大約等摩爾量的兩種試劑。將甲磺酸加到反應(yīng)中的速度不重要并且可以快速加入(＜5分鐘)或用6小時(shí)或更長時(shí)間加入。該反應(yīng)在0℃-回流的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。將反應(yīng)混合物攪拌直至通過X-射線粉末衍射確定完全形成鹽，這需要5分鐘-12小時(shí)。
優(yōu)選并且容易地將本發(fā)明鹽制備成結(jié)晶的形式。當(dāng)干燥或暴露在20-60％相對(duì)濕度中時(shí)，可以很容易地將該鹽的三水合物轉(zhuǎn)化為一水合物。該鹽基本上是顯示確定熔點(diǎn)、雙折射和X-射線衍射圖形的結(jié)晶。通常該結(jié)晶具有少于10％的非晶形固體并且優(yōu)選具有少于5％并且最優(yōu)選少于1％的非晶形固體。
通過過濾或其它本領(lǐng)域已知的分離技術(shù)直接從反應(yīng)混合物中分離甲磺酸鹽，產(chǎn)率為50％-100％。如果需要，可使用重結(jié)晶或其它本領(lǐng)域已知的純化技術(shù)來進(jìn)一步純化該鹽。
申請人認(rèn)為，內(nèi)皮參與血管舒張和平滑肌松弛相關(guān)的性活動(dòng)。例如，在動(dòng)脈粥樣硬化病人中所見到的內(nèi)皮依賴性血管舒張受損可能引起與交媾困難相關(guān)的陰道干燥并且降低與性欲高潮功能受損相關(guān)的陰蒂勃起能力。PKC抑制劑，特別是PKC-β抑制劑可用于減弱或抑制與性活動(dòng)相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞機(jī)能不良并因此可在治療學(xué)上有效地誘導(dǎo)與性活動(dòng)相關(guān)的血管舒張和平滑肌松弛。
通過本發(fā)明確定的化合物可用于治療各種性功能障礙的臨床表現(xiàn)包括陰莖勃起受損，糖尿病男性陽痿，女性喚醒和性欲高潮障礙，例如交媾困難和陰道痙攣。也可以將該化合物作為預(yù)防劑給予具有性障礙危險(xiǎn)因素，例如糖尿病、血膽甾醇過多、高血壓和衰老的人。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道，本發(fā)明蛋白激酶C抑制劑的治療有效量為足以誘導(dǎo)與血管舒張和平滑肌松弛相關(guān)的性活動(dòng)的量或足以誘導(dǎo)陰莖勃起、喚醒或性欲高潮的量。該量特別依賴于治療劑中該化合物的濃度、病人的體重和應(yīng)用方法而改變。
通常，蛋白激酶C抑制劑作為治療劑給予的量將由主治醫(yī)師根據(jù)疾病的狀況確定。作為指導(dǎo)方針，當(dāng)確定適宜的劑量時(shí)，將考慮陽痿的程度、喚醒和性欲高潮受損的程度、性障礙延續(xù)時(shí)間、與其它疾病如糖尿病的關(guān)系、病人的體重和年齡、給藥方式等。作為要考慮的其它因素為病人血壓、吸煙習(xí)慣和全部血管狀況。
通常，適宜的劑量為在治療部位產(chǎn)生的蛋白激酶C抑制劑的濃度在0.5nM-200μM，通常在0.5nM-20μM，并且更常見在大約0.5nM-200nM范圍內(nèi)的劑量。預(yù)期，在很多狀況下，0.5nM-20nM的血漿濃度應(yīng)該是足夠的。
為了獲得這些治療濃度，可給予需要治療的病人大約0.001mg/天/kg體重-50.0mg/天/kg體重的蛋白激酶C抑制劑。通常，應(yīng)該需要不超過大約10.0mg/天/kg體重的蛋白激酶C抑制劑。如上所述，上述劑量可根據(jù)具體情況改變。
可通過在糖尿病嚙齒動(dòng)物模型中，測定PKC同功酶選擇性抑制劑對(duì)內(nèi)皮依賴性血管舒張的作用來評(píng)估本發(fā)明方法的治療作用。尤其，可測定式I化合物和優(yōu)選的式Ia和Ib化合物對(duì)乙酰膽堿誘導(dǎo)的糖尿病鼠主動(dòng)脈血管舒張的作用。乙酰膽堿誘導(dǎo)的糖尿病鼠主動(dòng)脈血管舒張的改善預(yù)示雌性鼠性活動(dòng)中內(nèi)皮依賴性血管舒張和糖尿病雄性鼠海綿體平滑肌的陽性反應(yīng)。也可以通過由飲食或糖尿病誘導(dǎo)的患動(dòng)脈粥樣硬化鼠或豬模型脈管系統(tǒng)的組織學(xué)外觀來確定本發(fā)明化合物對(duì)性活動(dòng)的作用。動(dòng)脈粥樣硬化性損傷的組織學(xué)外觀減少直接涉及本發(fā)明化合物對(duì)與性活動(dòng)相關(guān)的血管舒張和平滑肌松弛的有益作用。
可通過夜間陰莖腫脹研究測定勃起的程度和次數(shù)來測定本發(fā)明化合物對(duì)患糖尿病陽痿男性勃起功能的治療作用。另外，可通過測定觀看色情電視男性陰莖的腫脹來測定本發(fā)明化合物對(duì)勃起功能的作用。
可通過測定喚醒過程中陰道的血流進(jìn)行臨床試驗(yàn)來研究本發(fā)明化合物對(duì)女性性障礙作用?？赏ㄟ^性障礙、糖尿病或存在動(dòng)脈粥樣硬化多危險(xiǎn)因素的病人進(jìn)行該臨床研究?？稍谛詥拘堰^程中，通過光體積描記器或利用氧-溫度電極測定陰道血流。在喚醒過程中陰道血流增加提示這些人的血管和性活動(dòng)得到改善。一份病人報(bào)道其性活動(dòng)的有效調(diào)查表可直接用于測定本發(fā)明化合物在治療和/或預(yù)防女性性功能障礙方面的臨床應(yīng)用。
優(yōu)選地，在給藥前，將式I化合物及其優(yōu)選的式Ia和Ib化合物配制成制劑。通過已知的方法，利用公知的和容易獲得的賦形劑來制備適宜的藥用制劑。在本發(fā)明方法適用的組合物的制備中，通常，將活性組分與載體混合，或用載體稀釋，或包封在可以以膠囊、小藥囊、紙和其它容器形式存在的載體中。當(dāng)載體用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，用作活性組分的載體、賦形劑或介質(zhì)。因此，該組合物可以以片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)、軟的和硬的明膠膠囊劑、栓劑、無菌注射溶液和無菌包裝的粉劑的形式存在，用于口服或局部應(yīng)用。
一些適宜的載體、賦形劑和稀釋劑包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲基和丙基酯、滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油。另外，制劑中可包括潤滑劑、濕潤劑、乳化和懸浮劑、防腐劑、甜味劑和調(diào)味劑?？梢詫⒈景l(fā)明組合物配制成給藥后快速、持續(xù)或延遲釋放活性組分的制劑。優(yōu)選地，將本發(fā)明組合物配制成單位劑量形式，各劑量包含大約0.05mg-大約3g，通常大約5-15mg的活性組分。然而，已知，所給予的治療劑量將由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)情況決定，所述情況包括所治療疾病的嚴(yán)重性、所給予的化合物和給藥途徑。因此，上述劑量范圍不以任何方式限定本發(fā)明。術(shù)語“單位劑量形式”是指通過物理方法完全分離的單位，它適用于作為人或其它哺乳動(dòng)物單位劑量，各單位中含預(yù)先測定產(chǎn)生所需治療作用量的活性物質(zhì)和適宜的藥用載體。
除了上述制劑外，大多數(shù)制劑可通過口服給予，在本發(fā)明方法中所使用的化合物也可以局部給予。局部制劑包括軟膏、霜?jiǎng)┖湍z。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用將本發(fā)明化合物通過陰莖海綿體內(nèi)注射直接作用于平滑肌的方法。
通常，利用(1)油狀基質(zhì)，即含固定油或烴如白凡士林或礦物油的基質(zhì)，或(2)吸收基質(zhì)，即含無水物質(zhì)或可吸收水物質(zhì)如無水羊毛脂的基質(zhì)來制備軟膏劑。通常，在油狀或吸收基質(zhì)形成后，將活性組分(化合物)加到可獲得所需濃度的基質(zhì)量中。
霜?jiǎng)┦怯?水乳劑。它們包括典型地含固定油、烴等如蠟、凡士林、礦物油等的油相(內(nèi)相)和含水和任何水溶性物質(zhì)如添加的鹽的水相(連續(xù)相)。利用乳化劑，例如表面活性劑如十二烷基硫酸鈉；親水膠體如阿拉伯膠樣粘土，鋁硅酸鎂鹽等來穩(wěn)定兩相。通常，基于乳化形成，以獲得所需濃度的量加入活性組分(化合物)。
凝膠包含選自油狀基質(zhì)、水或乳劑-懸浮液基質(zhì)的基質(zhì)。向基質(zhì)中加入膠凝劑，該凝膠劑在基質(zhì)中形成一種新基質(zhì)來增加其粘度。凝膠劑的實(shí)例為羥丙基纖維素、丙烯酸聚合物等。通常，在加入凝膠劑前，將活性組分以所需濃度加到該制劑中。
局部用藥制劑中所加入的化合物的量不是重要的；該化合物的濃度應(yīng)該在一個(gè)范圍內(nèi)，該范圍足以讓準(zhǔn)備應(yīng)用的制劑以將所需量化合物釋放到所需治療部位的量應(yīng)用到受影響的組織區(qū)域。
應(yīng)用到受影響組織的局部應(yīng)用制劑的常規(guī)量依賴于制劑中化合物的濃度。通常，該制劑將以獲得大約1-500μg化合物/cm2受影響組織的量應(yīng)用于受影響組織。優(yōu)選地，所應(yīng)用的化合物的量大約為30-300μg/cm2，更優(yōu)選大約為50-200μg/cm2，并且最優(yōu)選大約為60-100μg/cm2。
下列制劑的實(shí)例僅用于說明而不以任何方式限定本發(fā)明范圍。制劑1利用下列組分制備硬明膠膠囊量(mg/膠囊)活性劑 5干燥淀粉 200硬脂酸鎂 10總量 215mg將上述組分混合并以460mg的量填充到硬明膠膠囊中。制劑2利用下列組分制備片劑
量(mg/膠囊)活性劑 15微晶纖維素 10發(fā)煙二氧化硅 10硬脂酸 5總量 40mg將上述組分混合并壓片，每片重665mg。制劑3如下制備各含60mg活性組分的片劑量(mg/膠囊)活性劑 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％的水溶液) 4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉 1mg總量 150mg將上述組分、淀粉和纖維素通過45目美國篩并徹底混合。將聚乙烯吡咯烷酮的溶液與所得到的粉劑混合，然后通過14目美國篩。將由此得到的顆粒在50℃下干燥并通過18目美國篩。然后，將預(yù)先通過60目美國篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加到該顆粒中，混合后，將其在在壓片機(jī)上壓片，得到每片重150mg的片劑。
在上述說明書中已經(jīng)描述了本發(fā)明的原理、優(yōu)選的實(shí)施方案和作用方式。然而，本文中要保護(hù)的本發(fā)明不解釋為用于限定所公開的特定形式，因?yàn)樗鼈儗⒈豢醋魇怯脕碚f明而不是限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員可進(jìn)行改變，在不違背本發(fā)明精神情況下。
權(quán)利要求
1.誘導(dǎo)與性活動(dòng)相關(guān)的平滑肌松弛的方法，它包括給予需要該治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的蛋白激酶C的β同功酶抑制劑。
2.權(quán)利要求1方法，其中蛋白激酶C的β同功酶抑制劑為二-吲哚基馬來酰亞胺或大環(huán)的二-吲哚基馬來酰亞胺。
3.權(quán)利要求1方法，其中抑制劑是β-同功酶選擇性的并且其中該同功酶的選擇性選自β-1和β-2同功酶。
4.權(quán)利要求3方法，其中蛋白激酶C抑制劑為式(I)化合物或其可藥用鹽、前體藥物或酯
其中W為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亞烷基、取代的亞烷基、C2-C6亞烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-雜環(huán)-、-雜環(huán)-(CH2)mO-、-稠合的二環(huán)-、-稠合的二環(huán)-(CH2)mO-、-NR3-、-NOR3-、-CONH-，、或-NHCO-；X和Y獨(dú)立地為C1-C4亞烷基、取代的亞烷基、或者X、Y、和W-起合并形成-(CH2)n-AA-；R1為氫或不超過4個(gè)取代或未取代的取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵代烷基、硝基、-NR4R5-或-NHCO(C1-C4烷基)；R2為氫、CH3CO-、-NH2或羥基；R3為氫、-(CH2)m芳基、-C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C＝NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2-(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；R4和R5獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、苯基、芐基或與它們所連接的氮一起形成飽和的或不飽和的5或6元環(huán)；AA為氨基酸殘基；m獨(dú)立地為0，1，2，或3；并且n獨(dú)立地為2，3，4或5。
5.權(quán)利要求4方法，其中蛋白激酶C抑制劑為式(Ia)化合物或其可藥用鹽，前體藥物或酯
其中Z為-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4為羥基、-SH、C1-C4烷基、-(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5為氫或C1-C4烷基；R6為氫、C1-C4烷基或芐基；p為0，1，或2；并且m獨(dú)立地為2或3。
6.權(quán)利要求4方法，其中蛋白激酶C抑制劑為式(Ib)化合物或其可藥用鹽、前體藥物或酯
其中Z為-(CH2)p-；R4為-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R5獨(dú)立地為H或C1-C4烷基；p為0，1，或2；并且m獨(dú)立地為2或3。
7.權(quán)利要求4方法，其中蛋白激酶C抑制劑包含(S)-3，4-[N，N’-1，1’-((2”-乙氧基)-3(0)-4-(N，N-二甲基氨基)-丁烷)-二-(3，3’-吲哚基)]-1(H)-吡咯-2，5-二酮或其可藥用酸的鹽。
8.權(quán)利要求7方法，其中可藥用酸的鹽選自鹽酸鹽和甲磺酸鹽。
9.誘導(dǎo)與性活動(dòng)相關(guān)的血管擴(kuò)張的方法，它包括給予需要該治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的蛋白激酶C的β同功酶抑制劑。
10.治療男性性功能障礙的方法，它包括給予需要該治療的男性治療有效量的蛋白激酶C的β同功酶抑制劑。
11.權(quán)利要求10方法，其中所述男性性功能障礙為陰莖勃起受損。
12.權(quán)利要求10方法，其中所述男性為糖尿病患者。
13.治療女性性功能障礙的方法，它包括給予需要該治療的女性治療有效量的蛋白激酶C的β同功酶抑制劑。
14.權(quán)利要求13方法，其中所述性功能障礙選自交媾困難和陰道痙攣。
15.權(quán)利要求9方法，其中所述抑制劑為(S)-3，4-[N，N’-1，1’-((2”-乙氧基)-3(0)-4-(N，N-二甲基氨基)-丁烷)-二-(3，3’-吲哚基)]-1(H)-吡咯-2，5-二酮的甲磺酸鹽。
16.權(quán)利要求10方法，其中所述抑制劑為(S)-3，4-[N，N’-1，1’-((2”-乙氧基)-3(0)-4-(N，N-二甲基氨基)-丁烷)-二-(3，3’-吲哚基)]-1(H)-吡咯-2，5-二酮的甲磺酸鹽。
17.權(quán)利要求12方法，其中所述抑制劑為(S)-3，4-[N，N’-1，1’-((2”-乙氧基)-3(0)-4-(N，N-二甲基氨基)-丁烷)-二-(3，3’-吲哚基)]-1(H)-吡咯-2，5-二酮的甲磺酸鹽。
18.權(quán)利要求13方法，其中所述抑制劑為(S)-3，4-[N，N’-1，1’-((2”-乙氧基)-3(0)-4-(N，N-二甲基氨基)-丁烷)-二-(3，3’-吲哚基)]-1(H)-吡咯-2，5-二酮的甲磺酸鹽。
全文摘要
本文公開治療性功能障礙的方法,特別是應(yīng)用同功酶選擇性PKC抑制劑(S)－3,4－[N,N’－1,1’－((2”－乙氧基)－3”’(O)－4”’－(N,N－二甲基氨基)－丁烷)－二－(3,3’－吲哚基)]－1(H)－吡咯－2,5－二酮特別是其鹽酸鹽或甲磺酸鹽的方法。
文檔編號(hào)A61K31/40GK1241140SQ97198159
公開日2000年1月12日 申請日期1997年8月22日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月22日
發(fā)明者M·R·吉?jiǎng)谌? D·K·維斯, L·E·斯特拉姆 申請人:伊萊利利公司