專(zhuān)利名稱(chēng)：外用的酮康唑組合物的制作方法
Mykosen 23(8)，426-439(1980)報(bào)道了在曲安奈德存在下酮康唑的活性。
WO 92/18133公開(kāi)了含殺真菌劑和甾族化合物的用作為漱口劑的液體水溶液。
長(zhǎng)期以來(lái)人們應(yīng)用以糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的組合物治療皮膚炎癥。另一方面人們已證明，酮康唑組合物治療真菌的感染是有效的。但是，皮膚病一般的特征在于，炎癥和真菌感染并存，因?yàn)槠つw的炎癥過(guò)程造成了致病微生物生長(zhǎng)和增殖的條件。因此僅用具有抗炎或抗真菌的單個(gè)藥物治療通常不能勝任治療各種皮膚疾病。
直到現(xiàn)在，由于在酮康唑存在下甾族化合物的不穩(wěn)定，因此妨礙了含酮康唑和糖皮質(zhì)激素二者配方的制備。關(guān)于17-酯甾族化合物與咪唑類(lèi)抗真菌劑組合的穩(wěn)定性問(wèn)題是已知的，例如可從US-5,002,938中了解。
本發(fā)明提供了物理化學(xué)上穩(wěn)定的可用于治療各種致病菌引起的皮膚疾病的組合物，該組合物含有酮康唑和丙酮縮糖皮質(zhì)激素兩者在一個(gè)配方中。
本發(fā)明涉及含有酮康唑、丙酮縮糖皮質(zhì)激素和皮膚學(xué)上適用的載體的外用組合物，其特征在于pH在2.5以上和6以下；所述組合物的配制；以及應(yīng)用所述組合物治療皮膚炎癥和/或真菌感染。有關(guān)本標(biāo)題組合物其特征在于它具有抗真菌和抗炎作用的雙重藥理學(xué)活性。出乎意外地發(fā)現(xiàn)，丙酮縮糖皮質(zhì)激素的抗炎活性(尤其是地奈德的活性)在酮康唑存在下增強(qiáng)。因此，本發(fā)明還涉及應(yīng)用酮康唑作為丙酮縮糖皮質(zhì)激素的抗炎活性增效劑。因此當(dāng)與具有類(lèi)似抗炎活性的一般組合物比較時(shí)，可以應(yīng)用較少量有效的甾族化合物，這樣很可能減少與外用的甾族化合物有關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。
此外，有關(guān)本標(biāo)題組合物良好的物理化學(xué)穩(wěn)定性從先有技術(shù)看來(lái)是出乎意外的。上面和下面所用的術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定的組合物”涉及到于30℃或低于30℃貯存6個(gè)月后其中地奈德含量降低12％以下，優(yōu)選10％以下，更優(yōu)選6％以下的組合物。
酮康唑是1-乙?；?4-[4-[2-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基]苯基]哌嗪的通用名稱(chēng)。這里所用的術(shù)語(yǔ)“酮康唑”包括酮康唑的游離堿形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式和互變異構(gòu)的形式。優(yōu)選的酮康唑化合物為游離堿形式的(±)-(順式)形式。
通過(guò)堿形式與合適的酸反應(yīng)可以得到酸加成鹽的形式。合適的酸包括例如，無(wú)機(jī)酸，如氫鹵酸例如氫氯酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機(jī)酸，例如乙酸，丙酸，羥乙酸，2-羥基丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸；丙二酸，丁二酸，(Z)-丁烯二酸，(E)-丁烯二酸，2-羥基丁二酸，2，3-二羥基丁二酸，2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，環(huán)已烷氨基磺酸，2-羥基苯甲酸，4-氨基-2-羥基苯甲酸等酸。上文所用術(shù)語(yǔ)“加成鹽”還包括能夠形成的酮康唑化合物以及酮康唑鹽的溶劑化物。所述溶劑化物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所述溶劑化物的實(shí)例有例如水合物，乙醇化物等。
從US-4,335,125中可以得知酮康唑、它的制備方法和藥理學(xué)性質(zhì)。酮康唑是具有廣譜抗真菌和酵母菌活性的咪唑類(lèi)抗真菌藥物，例如可以抗假絲酵母屬，芽生菌皮炎，粗球孢子菌，微莢膜新隱球酵母，莢膜組織孢漿菌，Paracoccidioides brasi liensis，粃糠狀鱗斑霉，曲霉屬，申氏孢子絲菌，對(duì)大部分皮膚真菌包括絮狀表皮癬菌，狗小孢霉，發(fā)癬菌屬和一些細(xì)菌包括詭譎丹毒絲菌，溶血性葡萄球菌(Staphylococcus hemolyticus)和釀膿鏈球菌。
術(shù)語(yǔ)“丙酮縮糖皮質(zhì)激素”是指在甾族化合物骨架的16和17位上有2-丙酮的環(huán)狀縮醛存在的糖皮質(zhì)激素。丙酮縮糖皮質(zhì)激素的實(shí)例有地奈德，氟氯奈德，氟輕松，氟輕松醋酸酯，氟氫縮松，福英可他，哈西奈德，曲安奈德等。優(yōu)選的甾族化合物是地奈德。
下面組合物中各個(gè)成分的量是根據(jù)配方的總重量，以占配方總重量的重量百分?jǐn)?shù)表示。同樣，比例是指重量/重量比。
在本發(fā)明組合物中酮康唑的濃度可為0.5～5％，優(yōu)選1-3％，最好約2％。在本發(fā)明組合物中甾族化合物的量為0.01～0.1％，優(yōu)選0.04～0.06％，最好約0.05％。一般來(lái)講，酮康唑的量與甾族化合物的量其比例約為5∶1～500∶1，最好約40∶1。
本發(fā)明組合物可以為多種形式，例如液體形式如在水，醇或油介質(zhì)中的溶液劑、乳劑、凝膠劑或混懸液劑，例如花露水、裹布劑(packs)、洗劑、皮膚乳劑或乳狀洗劑和洗頭香波；或半液體制劑，例如霜?jiǎng)?、水凝膠、凝膠劑、糊劑、軟膏、敷藥膏、酊劑等；或固體制劑，例如粉劑。較好的載體是水包油型乳劑，尤其是含有礦物油，特別是含有石蠟油更好。可將液體制劑方便地包裝在任一適合局部給藥的器具中，例如裝在細(xì)嘴瓶、液體容器中、或也可作為噴霧劑，或者用惰性的壓縮氣體如氮或二氧化碳作為推進(jìn)劑，或者另一方法是應(yīng)用一泵提供氣溶膠劑。固體制劑可以粉末噴吹到皮膚上或直接用一膜粘著在皮膚上。另外，還可將固體制劑例如顆粒劑，片劑或粉劑溶于浴池內(nèi)。半液體制劑可以包裝在合適的、本技術(shù)領(lǐng)域已知的容器(如塑料容器、玻璃容器或陶瓷罐、管裝物如涂PVC的鋁管)內(nèi)。
除了有效成分之外，有關(guān)本標(biāo)題組合物還包括皮膚病學(xué)上適用的載體。所述載體包括一種或多種成分，當(dāng)將它們施于皮膚時(shí)，它們既無(wú)明顯的抗真菌活性也無(wú)抗炎活性，并且是可以耐受的。
尤其是本發(fā)明組合物還可以含有各種添加劑如，抗氧化劑、增稠劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、緩沖系統(tǒng)、防腐劑、螯合劑等?？寡趸瘎┑膶?shí)例包括生育酚，丁基羥基苯甲醚，丁基羥基甲苯，抗壞血酸棕櫚酸酯，抗壞血酸油酸酯，烷基棓酸酯等等。優(yōu)選應(yīng)用丁基羥基苯甲醚作為抗氧化劑，其濃度為0.001～0.1％，為0.002～0.01％較好，最好為0.005％。適宜的增稠劑可以是例如親脂試劑如1-十八醇，1-十六醇，單硬脂酸甘油酯，蜂蠟等；或親水試劑例如纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉；聚乙二醇；幾丁質(zhì)及其衍生物；聚羥體；粘土；天然樹(shù)膠；淀粉衍生物等。優(yōu)選1-十八醇和1-十六醇各自的應(yīng)用量為0.25～10％，各自為4％最好。合適的濕潤(rùn)劑的實(shí)例是脫水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物，如縮聚山梨醇油酸酯八十(＝吐溫80)，縮聚山梨醇油酸酯二十(二吐溫20)，十二烷硫酸酯鈉，二辛基硫代琥珀酸鈉等。合適的乳化劑是例如陰離子、陽(yáng)離子或更優(yōu)選為非離子的乳化劑，例如蔗糖酯；葡萄糖酯；聚氧乙基化的脂肪族酯；聚氧乙基化的脂肪族醇醚；丙三醇酯如單硬脂酸丙三醇酯；脫水山梨糖醇酯如單棕櫚酸脫水山梨糖醇酯(司盤(pán)40)，單硬脂酸脫水山梨糖醇酯(司盤(pán)60)；脫水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物如縮聚山梨醇油酸酯四十(＝吐溫40)，縮聚山梨醇油酸酯六十(＝吐溫60)等，優(yōu)選分別以2％和1.5％的量加入司盤(pán)60和吐溫60。另外，可按司盤(pán)60和吐溫60類(lèi)似的濃度應(yīng)用司盤(pán)40和吐溫40。緩沖系統(tǒng)包括合適量的酸如磷酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸，或優(yōu)選為檸檬酸與堿，尤其是氫氧化鈉或磷酸氫二鈉的混合物。所述緩沖系統(tǒng)應(yīng)保持組合物的pH為2.5以上和6以下，優(yōu)選在3～5范圍內(nèi)，更優(yōu)選在3.5～4.5范圍。本發(fā)明組合物中可以應(yīng)用的防止由微生物引起變質(zhì)的防腐劑包括苯甲酸、山梨酸、羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥苯甲酸丙酯，imidazolidinyl ureum衍生物，如Germall 115和Germall II，甲醛和甲醛供體，苯氧基乙醇，芐醇，季化合物，如benzylalkonium chloride等。通過(guò)加入1，2-丙二醇可以提高上述防腐劑的活性，1，2-丙二醇還具有濕潤(rùn)劑的作用。最好分別按約0.2％和10％的量應(yīng)用苯甲酸和1，2-丙二醇。適合的螯合劑為例如EDTA等等。有選擇地將著色劑例如Allura Red AC(6-羥基-5-(6-甲氧基-4-磺基-間-甲苯基偶氮基)萘-2-磺酸二鈉)、角黃素(β，β-胡羅卜素-4，4′-二酮)、Sunset Yellow FCF(6-羥基-5-(4-磺基苯基偶氮基)萘-2-磺酸二鈉)等加到組合物中。另外，該組合物可含有香精或其他的試劑，以便產(chǎn)生特別的香味，和/或一種或幾種顏料如氧化鋅、高嶺土、氧化鐵等。
根據(jù)組合物的總重量，優(yōu)選的組合物包括以下物質(zhì)(按重量計(jì))(a)0.5-5％酮康唑；(b)0.01-0.1％地奈德；
(c)0.5-20％增稠劑；(d)0.5-10％乳化劑；(e)0.001-0.1％抗氧化劑；(f)0.05-0.5％濕潤(rùn)劑；(g)緩沖劑，保持組合物的pH在2.5以上和6以下，(h)足夠的皮膚病學(xué)上選用的防腐劑以防止組合物降解；(i)0.5-50％皮膚病學(xué)上適用的油；和(j)水。
其中尤其好的是下述組合物，其中；酮康唑的量為1-3％；地奈德的量為0.04-0.06％；增稠劑的量為5-10％；乳化劑的量為1-5％；抗氧化劑的量為0.002-0.01％；和濕潤(rùn)劑的量為0.05-0.2％。
根據(jù)組合物的總重量，更優(yōu)選的組合物大致包括如下物質(zhì)(按重量計(jì))(a)2％酮康唑；(b)0.05％地奈德；(c)4％1-十八醇和4％1-十六醇；(d)2％司盤(pán)60和1.5％吐溫60；(e)0.005％丁基羥基苯甲醚；(f)0.1％吐溫80；(g)2.4％檸檬酸和2.5％磷酸氫二鈉；
(h)0.2％苯甲酸和10％1，2-丙二醇；(i)1％石蠟油；(j)水；和(k)0.00005％ Allura Red AC。
為制備本發(fā)明的藥用組合物，將有效量的活性成分與皮膚病學(xué)上可接受的載體充分混合。最好獨(dú)立地制備載體組分，然后將活性成分加入。在另一個(gè)較好的方法中，制備有關(guān)本標(biāo)題的組合物包括以下步驟(1)將防腐劑與加熱到50℃～100℃，優(yōu)選70℃-90℃的部分水相混合；(2)加熱到65℃～90℃，優(yōu)選75℃～80℃使增稠劑、乳化劑、抗氧化劑和油相混合。
(3)使步驟(1)和(2)中制備的各相攪勻，并冷卻到50℃以下，優(yōu)選40℃以下；(4)將濕潤(rùn)劑、緩沖物質(zhì)和有選擇的著色劑溶解在其余部分的水相中，然后在攪拌下將活性成分混懸在其中；(5)使步驟(3)和(4)中制備的各相攪勻，并冷卻到室溫。
上述步驟最好在惰性氣流如氮或沒(méi)有氧的氬氣下進(jìn)行?？梢匀芜x地將酮康唑和/或皮質(zhì)類(lèi)固醇加到載體配方中，其方法是在真空下分別將粉末加到載體配方的容器中。另外，應(yīng)用活性成分的微粉化形式以增加藥物與皮膚的接觸面積是有利的。微粉化形式可通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域已知的微粉化技術(shù)，例如在合適的粉碎機(jī)中粉碎并用合適的篩子過(guò)篩而制得。此外，有關(guān)本標(biāo)題的組合物在降低的溫度下，優(yōu)選15℃以下，更優(yōu)選于4℃～8℃貯存是有利的。
另一方面，本發(fā)明涉及應(yīng)用上面敘述的組合物作為皮膚炎癥和/或真菌感染的局部治療。本發(fā)明組合物可以用于治療例如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、濕疹、皮脂溢性皮炎、擦爛、瘙癢、曬傷等。
本發(fā)明還涉及預(yù)防、減少或治療溫血?jiǎng)游?尤其是人)的皮膚炎癥和/或真菌感染的方法，該方法包括給所述溫血?jiǎng)游锏钠つw局部施用預(yù)防、減少或治療皮膚炎癥和/或真菌感染有效量的上面敘述的組合物。此外，本發(fā)明還涉及含有酮康唑和丙酮縮糖皮質(zhì)激素(尤其是地奈德)的產(chǎn)品，作為同時(shí)、單獨(dú)或按序應(yīng)用于抗炎和/或抗真菌治療的制劑。所述產(chǎn)品可以包括例如一小藥盒，該小藥盒包括含有酮康唑合適組合物的一包裝物，以及含有丙酮縮糖皮質(zhì)激素(尤其是地奈德)組合物的另一包裝物。所述產(chǎn)品有利于醫(yī)師選擇合并的抗真菌和抗炎癥治療，醫(yī)師可以選擇合適量的各個(gè)成分以及選擇用藥的順序和調(diào)節(jié)用藥的時(shí)間。
有關(guān)本標(biāo)題的組合物應(yīng)該局部用藥，涂于受感染的和最接近的周?chē)娣e。一般來(lái)講，本發(fā)明人預(yù)料有關(guān)本題目組合物治療的有效劑量為每天1-3次，用藥1-21天。已經(jīng)證明，根據(jù)治療對(duì)象的反應(yīng)和/或根據(jù)開(kāi)本發(fā)明組合物藥方的醫(yī)生評(píng)定，所述有效劑量可以減少或增加，因此，上面所述的有效劑量?jī)H是一指南而無(wú)意限制本發(fā)明的范圍或應(yīng)用。
提供下面的實(shí)施例，以便在各方面詳細(xì)敘述本發(fā)明的范圍，但不是限制本發(fā)明。實(shí)施例1F1 成分 量，mg/g霜?jiǎng)┩颠? 20
地奈德(微粉) 0.51，2-丙二醇1001-十八醇 401-十六醇 40司盤(pán)6020吐溫6015石蠟油 10吐溫801丁基羥基苯甲醚 0.05檸檬酸 2.372磷酸氫二鈉 2.476苯甲酸 2Allura Red AC 0.0005純化水 適量，加至1g方法(1)于氮?dú)饬飨略诩庸C(jī)械中，將100mg 1，2-丙二醇和680mg純化水加熱至約70℃。
(2)在另一容器中，將113mg純化水加熱至90℃～100℃，并在攪拌下使2mg苯甲酸溶解其中。
(3)于氮?dú)饬飨聦⒑糠?1)和(2)攪拌均勻。
(4)于氮?dú)饬飨略诹硪蝗萜髦校瑢?0mg 1-十八醇、40mg1-十六醇、20mg司盤(pán)60、15mg吐溫60、10mg石蠟油和0.05mg丁基羥基苯甲醚一起于75℃攪拌15分鐘。
(5)然后，于氮?dú)饬飨?，將含水部?3)和含油部分(4)攪拌均勻，并于攪拌下使混合物冷至約35℃。
(6)在一獨(dú)立的容器中，將53mg純化水用氮?dú)鉀_洗30分鐘。然后于攪拌和氮?dú)饬飨聦?mg吐溫80、2.476mg磷酸氫二鈉、2.372mg檸檬酸和0.0005mg Allura Red AC溶于其中。在攪拌和氮?dú)饬飨略賹?0mg酮康唑微粉和0.5mg地奈德微粉混懸在其中。
(7)最后，在氮?dú)饬飨聦⒑谢钚猿煞值暮糠?6)加到載體乳劑(5)中。于攪拌和氮?dú)饬髦袑⒌玫降娜閯├鋮s至約20℃。
按類(lèi)似的方法可以制備F2成分量，mg/g霜?jiǎng)┩颠? 20地奈德(微粉) 0.5251，2-丙二醇 1001-十八醇 401-十六醇 40司盤(pán)6020吐溫6015石蠟油 10吐溫801丁基羥基苯甲醚 0.05檸檬酸 2.372磷酸氫二鈉 2.476苯甲酸2Allura Red AC 0.0005純化水 適量，加至1g
F3成分 量，mg/g霜?jiǎng)┩颠?0地奈德(微粉) 0.551，2-丙二醇 1001-十八醇 401-十六醇 40司盤(pán)6020吐溫6015石蠟油10吐溫801丁基羥基苯甲醚 0.05檸檬酸 2.372磷酸氫二鈉 2.476苯甲酸 2Allura Red AC 0.0005純化水 適量，加至1gF4成分 量，mg/g霜?jiǎng)┩颠?0地奈德0.5礦物油101-十八醇 751-十六醇 50丁基羥基苯甲醚 0.05對(duì)羥苯甲酸甲酯 1.8
對(duì)羥苯甲酸丙酯 0.2檸檬酸 2.6磷酸氫二鉀 2.2吐溫801司盤(pán)6020吐溫60151，2-丙二醇 100氫氧化鈉 適量，加至pH4.5純化水 適量，加至1gF5成分量，mg/g霜?jiǎng)┩颠?0地奈德 0.51，2-丙二醇 1001-十八醇 751-十六醇 50丁基羥基苯甲醚 0.05對(duì)羥苯甲酸甲酯 1.8對(duì)羥苯甲酸丙酯 0.2檸檬酸 2.47磷酸氫二鈉 3.33吐溫801司盤(pán)6020吐溫6015石蠟油10
純化水 適量，加至1gF6成分 量，mg/g霜?jiǎng)┩颠? 20地奈德 0.51，2-丙二醇1001-十八醇751-十六醇50丁基羥基苯甲醚 0.05對(duì)羥苯甲酸甲酯 1.8對(duì)羥苯甲酸丙酯 0.2檸檬酸 1.06磷酸氫二鈉 1.87吐溫801司盤(pán)6020吐溫6015石蠟油 10純化水 適量，加至1g成分 量，mg/g霜?jiǎng)┩颠? 20地奈德 0.51，2-丙二醇 1001-十八醇 751-十六醇 50丁基羥基苯甲醚 0.05
對(duì)羥苯甲酸甲酯 1.8對(duì)羥苯甲酸丙酯 0.2檸檬酸 0.91磷酸氫二鈉 2.07吐溫801司盤(pán)6020吐溫6015石蠟油 10純化水 適量，加至1g實(shí)施例2下表總結(jié)了幾種酮康唑-地奈德霜?jiǎng)┖褪袌?chǎng)上買(mǎi)來(lái)的地奈德(0.1％)組合物Sterax于直到30℃貯存，直到6個(gè)月過(guò)程中測(cè)得的地奈德濃度的降低(％)。
很清楚，在任一所試驗(yàn)的環(huán)境下，pH低于6的組合物地奈德濃度的降低小于12％。
權(quán)利要求
1.含有酮康唑、地奈德類(lèi)型的糖皮質(zhì)激素作為活性成分以及皮膚病學(xué)上適用載體的外用藥用組合物，其特征在于pH在2.5以上和6以下。
2.權(quán)利要求1所述組合物，其中糖皮質(zhì)激素為地奈德。
3.權(quán)利要求1所述的組合物，pH為3～5。
4.為水包油型乳劑的權(quán)利要求1所述組合物。
5.權(quán)利要求1所述組合物，其中酮康唑和地奈德的用量比例為5∶1～500∶1。
6.權(quán)利要求1所述組合物，其中皮膚用的載體包括水、皮膚病學(xué)上適用的油以及保持組合物pH在2.5以上和6以下的緩沖劑。
7.權(quán)利要求1所述組合物，其中皮膚用載體包括增稠劑、乳化劑、抗氧化劑和濕潤(rùn)劑。
8.權(quán)利要求1所述組合物，該組合物約含有(a)0.5-5％酮康唑；(b)0.01-0.1％地奈德；(c)0.5-20％增稠劑；(d)0.5-10％乳化劑；(e)0.001-0.1％抗氧化劑；(f)0.05-0.5％濕潤(rùn)劑；(g)保持組合物的pH在2.5以上和6以下的緩沖劑；(h)足夠量的皮膚病學(xué)上適用的防腐劑，以防止組合物降解；(i)0.5-50％皮膚病學(xué)上適用的油；以及(j)水
9.權(quán)利要求8所述組合物，其中酮康唑的量為1-3％；地奈德的量為0.04-0.06％；增稠劑的量為5-10％；乳化劑的量為1-5％；抗氧化劑的量為0.002-0.01％；濕潤(rùn)劑的量為0.05-0.2％。
10.權(quán)利要求1所述組合物，該組合物約含有(a)2％酮康唑；(b)0.05％地奈德；(c)4％1-十八醇和4％1-十六醇；(d)2％司盤(pán)60和1.5％吐溫60；(e)0.005％丁基羥基苯甲醚；(f)0.1％吐溫80；(g)2.4％檸檬酸和2.5％磷酸氫二鈉；(h)0.2％苯甲酸和10％1，2-丙二醇；(i)1％石蠟油；(j)水；以及(k)0.00005％Allura Red AC。
11.制備權(quán)利要求1～10中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述組合物的方法，其特征在于，將治療上有效量的酮康唑與丙酮縮糖皮質(zhì)激素與皮膚病學(xué)上適用的載體充分地混合。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，(1)將防腐劑與加熱到50℃-100℃，優(yōu)選70℃～90℃的部分水相混合；(2)加熱到65℃～90℃時(shí)，優(yōu)選75℃-80℃將增稠劑、乳化劑、抗氧化劑和油相混合；(3)使步驟(1)和(2)中制備的各相攪勻，并冷卻到50℃以下，優(yōu)選40℃以下；(4)將濕潤(rùn)劑、緩沖物質(zhì)和有任意選擇的著色劑溶解在其余部分的水相中，然后在攪拌下將活性成分混懸在其中；(5)將步驟(3)和(4)中制備的各相攪勻，并冷卻到環(huán)境溫度。
13.通過(guò)權(quán)利要求11或12中任何一項(xiàng)方法得到的產(chǎn)品。
14.應(yīng)用酮康唑制備使丙酮縮糖皮質(zhì)激素的抗炎活性增高的藥物。
15.含有酮康唑和丙酮縮糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)品，該產(chǎn)品作為制劑同時(shí)、單獨(dú)或按序應(yīng)用于抗炎和/或抗真菌治療。
16.權(quán)利要求15所述產(chǎn)品，該產(chǎn)品由一藥盒組成，該藥盒包括含有酮康唑組合物的包裝物和含有丙酮縮糖皮質(zhì)激素組合物的另一包裝物。
17.權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)所述的用作為藥物的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有酮康唑、丙酮縮糖皮質(zhì)激素和皮膚病學(xué)上適用載體的pH在2.5以上和6以下的外用藥用組合物，以及制備該組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/495GK1116824SQ94190982
公開(kāi)日1996年2月14日 申請(qǐng)日期1994年1月12日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月21日
發(fā)明者M·K·J·法蘭西斯, A·J·沃特斯, G·F·M·J·考文貝赫 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司