專利名稱：改進(jìn)的抗微生物涂層植入物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改進(jìn)的植入物。更具體講，本發(fā)明涉及具改進(jìn)抗感染性能的藥物釋放植入物。按本發(fā)明所施加的涂層，在植入物的機(jī)械包裝過程中能更好地保留于植入物的表面，以發(fā)揮預(yù)防感染效能，否則在植入之后會(huì)發(fā)生感染。
在美國專利4，191，741號中描述了用受控釋放的植入物對反芻動(dòng)物給以雌二醇藥物。在這些植入物的植入過程中，衛(wèi)生條件一般都不夠好，將引起感染而導(dǎo)致植入物損失。在英國專利申請2，136，688號中描述了在植入物表面上使用抗生素或殺菌劑層或涂層以減少感染并改進(jìn)植入物保留效果。此種抗生素涂層便于在非無菌條件下于胃腸外施用植入物;對于植入針、動(dòng)物體上的植入部位以及植入器械的清洗要求都減至最低，甚至可免去。
已知可將抗微生物劑于植入物表面包覆或涂成一層以防止在植入的部位發(fā)生感染。但于實(shí)行此種技術(shù)時(shí)遭遇到某些困難。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，表面施涂的抗微生物劑易于因?qū)τ谥踩胛锏臋C(jī)械操作，例如當(dāng)自動(dòng)式包裝操作時(shí)，而從植入物表面錯(cuò)動(dòng)位置。失掉這種抗微生物劑涂層就使抗感染能力大大下降。曾經(jīng)采用的對策是耗費(fèi)大量勞力的再涂層步驟以及對經(jīng)抗微生物劑涂層的植入物采用手工方式包裝，用以保證在植入手術(shù)時(shí)還具有有效的抗微生物涂層。即使在植入物制造和(或)包裝時(shí)十分小心地操作，也難于控制涂層不均勻性。
使植入物上的抗微生物劑涂層有更高均勻性和對植入物有更強(qiáng)粘附力，即可實(shí)現(xiàn)植入物的制造與包裝達(dá)到更高效率，同時(shí)使植入部位具更高抗感染能力。在本技術(shù)領(lǐng)域中所需要的是改進(jìn)的植入物涂層方法，用以在植入物表面得到更均勻和更耐久的抗微生物劑涂層，要在制造、搬運(yùn)和貯存中具有良好穩(wěn)定性，要能在植入時(shí)直接提供抗微生物劑，并且對植入物的功能沒有干擾。
按照本發(fā)明，應(yīng)用一種流動(dòng)性聚硅氧烷(下稱硅油)來促進(jìn)抗微生物劑在植入物上的均勻粘附。本發(fā)明對于抗感染植入物的生產(chǎn)和使用都帶來許多優(yōu)越性，能使植入物的制造和加工操作達(dá)到更高效率。所粘附的抗微生劑涂層不容易從植入物表面震搖脫落，使得植入物能經(jīng)受住自動(dòng)式包裝操作的更苛刻條件，可免去再涂粉或再涂層步驟。采用本發(fā)明的方法后，可使抗微生物劑施用量更高并且更為穩(wěn)定一致，從而使得制造過程中所需品質(zhì)控制和(或)分析的時(shí)間較少。其他優(yōu)越性包括改進(jìn)植入物的外觀和涂層的穩(wěn)定一致性。并且抗微生物劑涂層的施涂不受原料正常變化的影響。
本發(fā)明的依據(jù)是發(fā)現(xiàn)可將一種硅油旋涂于植入物的外表面，用以改進(jìn)其后所施涂的抗微生物主行粘附性。該種硅油與植入物表面有很高親和性，并且分散于植入物表面形成一薄層。這層膜就在其后施涂抗微生物劑時(shí)起到基質(zhì)狀載體的作用，所用抗微生物劑一般是采取薄膜粘附粉末或涂粉形式?？刮⑸飫┰诮佑|到硅油層時(shí)被部分潤濕，于是留在植入物的表面。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是將一種粘附抗微生物劑涂層施涂于植入物，該植入物包含在一種硅氧烷聚合物基質(zhì)中的一種組成代謝劑，其中該基質(zhì)的作用是供持續(xù)地釋放該組成代謝劑。該硅油對于植入物的安全和效能沒有不利作用。按本發(fā)明施加了涂層之后，組成代謝劑從植入物向外擴(kuò)散的速率基本不變。
本發(fā)明經(jīng)改進(jìn)的植入物涂層包括與植入物表面接觸的一層硅油，以及與該硅油接觸的抗微生物劑。在本發(fā)明中對植入物本身特性的要求并不嚴(yán)格，但這種經(jīng)改進(jìn)的涂層特別適用于具有生物適合性的硅氧烷聚合物所形成表面的植入物。可以設(shè)定該植入物為多種不同結(jié)構(gòu)中的任一種，并可用于修復(fù)目的，或作為持續(xù)釋放生物活性化合物的貯存體或基質(zhì)。它們可以完全由硅氧烷聚合物制成，例用采用擠型、模制和/或機(jī)加工制成，或者可以由本技術(shù)領(lǐng)域準(zhǔn)用的具有生物適合性植入物材料或復(fù)合材料制成植入物芯，再施加硅氧烷聚合物覆層而制成。
適用于植入物結(jié)構(gòu)的代表性硅氧烷聚合物有聚二苯基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷(dimethicone)、聚苯基甲基硅氧烷、聚三氟丙基甲基硅氧烷、與聚環(huán)氧乙烷共聚的聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷與聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物，以及它們的混合物。
按1980年3月4日頒發(fā)的美國專利4，191，741號所披露而制成的植入物可為按本發(fā)明進(jìn)行涂層的優(yōu)選植入物，其披露的內(nèi)容作為本發(fā)明的參考資料。該專利中所述的植入物是準(zhǔn)備用于對反動(dòng)物進(jìn)行組成代謝劑的受控釋放給藥?？捎蛇@種植入物釋放的組成代謝劑實(shí)例有雌二醇、組成代謝雌二醇衍生物，包括二丙酸雌二醇酯、苯甲酸雌二醇酯、戊酸雌二醇酯等等、乙酸t(yī)renbolone酯以及某些間苯二酚內(nèi)酯，包括玉米赤霉醇和玉米赤霉烯酮。
按本發(fā)明經(jīng)改進(jìn)的抗微生物劑涂層施涂于植入物表面的方法是首先施涂硅油，形成一層與植入物表面接觸的薄膜，然后將帶有該薄膜的植入物表面與抗微生物劑接觸。該抗微生物劑最好是呈薄膜粘附粉末或涂粉形式。該層硅油薄膜對于植入物表面和抗微生物劑都有很高親和性，并作為一種流動(dòng)性基質(zhì)把抗微生物劑潤濕并有效地粘附于植入物表面。該種硅油能為本發(fā)明的抗微生物劑涂層提供均勻粘附基礎(chǔ)的效能，是來自于對植入物表面和其本身抗微生物劑的有極高親和性。
已發(fā)現(xiàn)二甲基硅油和硫化二甲基硅油體系特別適用于本發(fā)明，用于形成涂層。此種流動(dòng)性物質(zhì)與制造該植入物優(yōu)選使用的硅氧烷聚合物是化學(xué)等效物質(zhì)。因此該種流動(dòng)性物質(zhì)既不會(huì)干擾或影響植入物的安全性或效能，也不會(huì)影響該抗微生物劑在植入部位的發(fā)揮效用。
概言之，二甲基硅油為低揮發(fā)性液體，所具粘度使之能于室溫在植入物表面形成薄的硅油涂層。在數(shù)種市售的硅油中，優(yōu)選的是Dow Corning
公司所售名為360 Medical Fluid的高稠度醫(yī)藥級流動(dòng)性產(chǎn)品。Dow Corning
360 Medical Fluid可供的粘度范圍在(77°F測定)20至12500厘沲。優(yōu)選的硅油粘度范圍為約200-500厘沲。一種粘度約350厘沲的硅油已得到極優(yōu)結(jié)果。具有如此高粘度的硅油于室溫的揮發(fā)性很低，并很容易遍鋪于植入物表面，形成與植入物表面接觸的很薄液膜。
可采用本技術(shù)領(lǐng)域公認(rèn)的涂布技術(shù)，例如浸涂或噴涂將植入物涂以二甲基硅油。使用一種涂布盤，在一次中涂布若干個(gè)相同的植入物是很方便的。硅油在植入物表面的涂量為每cm2植入物表面涂上約0.1-0.6mg。優(yōu)選的涂布量取決于所涂液體的粘度和植入物表面的特性和狀況。當(dāng)硅油的粘度為350厘左右時(shí)，植入物表面的涂布量為每cm2約0.2-0.5mg。在使用涂布盤的情況下，可將硅油加到一批植入物上，例如一批尺寸一致的圓柱形植入物上，并且能很快在植入物表面鋪展并覆蓋一層硅油薄膜。
然后將帶有硅油薄膜的植入物與同硅油薄膜有親和性的抗微生物劑接觸。該抗微生物劑較好是細(xì)粉或粉末狀，當(dāng)與帶有硅油膜的植入物表面接觸時(shí)，就被硅油膜部分地潤濕，從而有效地粘結(jié)到植入物表面。
為了給本發(fā)明規(guī)定范圍的目的，術(shù)語抗微生物劑應(yīng)包括抗生素、抗微生物劑、抗菌劑、殺菌劑等等。該種抗微生物劑涂層可以包括各種抗微生劑的組合物。本發(fā)明可用的典型抗生素包括氨基糖類，例如慶大霉素、卡那霉素、新霉素、巴龍霉素、鏈霉素或妥布霉素;橋環(huán)類抗菌素，如利福霉素或利福平;頭孢菌素，如先鋒菌素Ⅳ、先鋒霉素Ⅱ、先鋒霉素Ⅰ、defazolin、頭孢匹林、頭孢雷定或先鋒霉素Ⅲ;氯霉素;大環(huán)內(nèi)酯族，如紅霉素、太樂菌素、竹桃霉素或螺旋霉素;青霉素類，例如青霉素G和V、青霉素B、甲氧苯青霉素、苯唑青霉素、鄰氯青霉素、雙氯青霉素、氟氯青霉素、乙氧萘青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素或羧芐青霉素;磺胺類;四環(huán)素類，如四環(huán)素、土霉素、金震素、甲烯土霉素、去甲金霉素、吡甲四環(huán)素、強(qiáng)力霉素或二甲胺四環(huán)素;甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲基異噁唑;多肽，例如桿菌肽、多粘菌素、短桿菌素或萬古霉素;還有其他抗生素，例如潔霉素、氯潔霉素或放線壯觀素。優(yōu)選的抗生素是土霉素鹽酸鹽(OTC)。
本發(fā)明中可用的典型殺菌劑包括苯酚;甲酚;間苯二酚;取代的苯酚;醛類;苯甲酸;水楊酸;碘;各種碘遞體，例如聚乙烯吡咯酮碘;各種氯遞體，例如次氯酸鹽;過氧化物，例如過氧化氫和過氧化鋅;重金屬及其鹽，例如紅汞、硝酸銀、硫酸鋅;表面活性劑，如新潔爾滅;呋喃衍生物，例如呋喃西林;硫及硫代硫酸鹽;水楊酰苯胺;還有二苯脲。優(yōu)選的殺菌劑包括聚乙烯吡咯酮碘、碘、硝酸銀以及呋喃衍生物，例如呋喃西林。
本發(fā)明的涂層中抗生素或殺菌劑用量取決于所用抗生素或殺菌劑的特性，并在一定程度上取決于施涂的方法。例如，抗生素用量范圍約0.1-2.1mg/cm2，較好為約0.2-0.8mg/cm2。殺菌劑的典型用量，以聚乙烯吡咯酮碘為例，為約0.5-5.2mg/cm2，以呋喃西林為例，為約2.0-8.3微克/cm2。聚乙烯吡咯酮碘和呋喃西林的優(yōu)選用量分別為約0.5-1.0mg/cm2和約2.1-4.1微克/cm2。土霉素鹽酸鹽的有效用量范圍為約0.1-2.1mg/cm2，較好為約0.1-1.0mg/cm2，最好為0.14-0.5mg/cm2。
該抗生素或殺菌劑較好為顆?；蚍勰┬问?，粒徑范圍約325篩目(45微米)至約60篩目(250微米)，更好為約325篩目(45微米)至約200篩目(75微米)?？梢詫⑹惺鄣目股胤勰┠ニ?，使之達(dá)到所要求的粒度分布。
實(shí)例1使用市售商標(biāo)為COMPUDOSE 200的植入物以評價(jià)二甲基硅油為基礎(chǔ)的土霉素鹽酸鹽(OTC)涂層的施用效果。COMPUDOSE 200植入物的長度為3cm，直徑4.76mm。這個(gè)直徑中包括一個(gè)惰性的內(nèi)芯和含有約24mg活性成分-雌二醇的250微米涂層。其表面面積為4.84cm2，該植入物持續(xù)釋放雌二醇約200天。此種植入物為Eli Lilly公司一個(gè)分部-Elanco Products Company所出售。
評價(jià)結(jié)果匯總于表1。全部植入物均于一個(gè)涂層盤中用土霉素鹽酸鹽(OTC)涂粉，涂粉量為每個(gè)植入物2.5mg土霉素鹽酸鹽。預(yù)涂粉處理有如下不同試驗(yàn)1和2未用預(yù)處理;試驗(yàn)3用1%烘制二氧化硅(Aerosil )預(yù)處理;試驗(yàn)4-6用Dow Corning 360 Medical Fluid(粘度＝350厘，77°F)預(yù)處理。
表1土霉素鹽酸鹽(OTC)保留結(jié)果試驗(yàn)預(yù)涂粉處理OTC涂層，平均值肉眼觀察 mg OTC/植入物 SD21 無 OTC涂層 -1-1不平均2無OTC涂層0.80.19不平均31%烘制二氧OTC涂層0.80.41化硅不平均42mg/植入物OTC涂層1.60.15噴涂硅油極平均52mg/植入物OTC涂層2.70.19噴涂硅油極平均62mg/植入物OTC涂層1.80.31噴涂硅油極平均(加入到空盤)隨后加入植入物1-表示無數(shù)值報(bào)告2-與平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差以上結(jié)果明確地顯示出，在用抗生素涂粉之前將植入物用成膜硅油預(yù)處理具有優(yōu)越性。它不僅能提高抗生素在植入物表面的總保留率，同時(shí)也提高一批經(jīng)涂層植入物的涂層均勻性。此外，用肉眼檢查看到具有均勻涂層;另外還表明，當(dāng)在自動(dòng)包裝設(shè)備上應(yīng)用振動(dòng)杯狀植入物排齊并分裝到每一個(gè)包裝內(nèi)腔的操作過程中，仍能保留它們的均勻涂層。
實(shí)例2按本發(fā)明的方法將三批COMPUDOSE
200植入物涂層(每一批約26000件植入物)。處理的方法包括將植入物置于涂布盤或涂粉盤中，加入50g二甲基硅油(dimethicone)(每個(gè)植入物2mg二甲基硅油)，然后加入65g土霉素鹽酸鹽，然后翻滾混合，直至植入物的外表已經(jīng)均勻涂層為止。從這三批的每一批中隨機(jī)選出植入物進(jìn)行包裝并送去評價(jià)。所得結(jié)果匯總于表2中。
表2土霉素鹽酸鹽(OTC)在COMPUDOSE
200植入物上的保留情況mg OTC/植入物1批號11.64批號21.61批號31.5210個(gè)植入物的平均值
權(quán)利要求
1.用于受控釋放組成代謝劑的一種植入物，所述植入物包括一種硅氧烷聚合物基質(zhì)，在所述聚合物基質(zhì)中的一種組成代謝劑，以及一種抗微生物劑涂層，其中該涂層包括一種流動(dòng)性聚硅氧烷(硅油)和與所述硅油相接觸的一種抗微生物劑。
2.按權(quán)利要求1的一種植入物，其中該組成代謝是雌二醇。
3.按權(quán)利要求1的一種植入物，其中該抗微生物劑是土霉素鹽酸鹽。
4.按權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的一種植入物，其中該硅氧烷聚合物基質(zhì)和組成代謝劑形成涂層而包圍在一種具生物配合性惰性內(nèi)芯之外。
5.按權(quán)利要求4的一種植入物，其中該組成代謝劑是雌二醇。
6.按權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的一種植入物，其中該硅油的粘度為約200-約500厘。
7.按權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的一種植入物，其中該硅油是與所述硅氧烷聚合物植入物基質(zhì)的表面相接觸，并且該抗微生物劑是與所述的硅油相接觸。
8.制備受控釋放組成代謝劑的植入物的一種方法，包括用一種抗微生物劑涂層物去涂布含有組成代謝劑的硅氧烷聚合物基質(zhì)，其中該涂層物包括一種硅油和與該硅油相接觸的抗微生物劑。
9.按權(quán)利要求8的一種方法，包括在該硅氧烷聚合物基質(zhì)表面施涂一種硅油以形成與該表面接觸的硅油膜，然后使載有該種膜的表面與一種抗微生物劑接觸，成為粘附于液膜上的粉末形式。
全文摘要
在植入物表面施涂抗微生物劑的均勻粘附涂層，包括在植入物表面涂以硅油薄膜，然后使帶有硅油膜的表面與抗微生物劑接觸，成為薄膜粘附形式。形成具耐久性的抗微生物劑涂層。涂層后的植入物可以采用機(jī)械化設(shè)備進(jìn)行包裝，而不會(huì)給該抗微生物劑帶來顯著損耗。
文檔編號A61K9/22GK1031650SQ8810634
公開日1989年3月15日 申請日期1988年8月26日 優(yōu)先權(quán)日1987年8月31日
發(fā)明者何塞·L·迪萊昂, 托馬斯·哈里·費(fèi)格森, 小丹尼爾·史圖爾特·斯金納 申請人:伊萊利利公司