專利名稱：手性2,5-二氫吡咯衍生物及其合成方法和生物活性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種手性2，5-二氫吡咯衍生物及其合成方法和生物活性，具體是涉及一種2，2- 二乙氧甲酰基-4-?；?5-芳基或烷基取代的2，5- 二氫吡咯化合物及其合成方法和生物活性，屬于有機化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
2,5- 二氫吡咯類化合物具有多種生物活性，許多文獻(xiàn)公開報道了各種2，5- 二氫吡咯類化合物的生物活性，例如文獻(xiàn)Journal of Medicinal Chemistry 1998,41,3477 道了 2，5-二氫吡咯衍生物可用作抗氧化劑，能夠?qū)Σ溉閯游锛?xì)胞的多種氧化損傷提供細(xì)胞保護(hù)；文獻(xiàn) Journal of the American Chemical Society 2002，124，121；35 和世界專利 WO 2006-US2582320060630等報道和公開了該類化合物能選擇性地抑制胺氧化酶從而治療相關(guān)的疾??；文獻(xiàn) European Journal ofMedicinal Chemistry 1979，14，189 報道了 2， 5-二氫吡咯衍生物具有抗炎活性；文獻(xiàn) Journal of Medicinal Chemistry 1987，30，2144 還記載了該類化合物具有抗腫瘤活性。2，5-二氫吡咯衍生物在生命科學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景，同時由于藥物分子中起生物活性作用的往往是消旋體中的一種對映異構(gòu)體，人們迫切地需要發(fā)展高效的合成該類化合物的方法，尤其是合成手性的2，5-二氫吡咯衍生物的方法。但是，文獻(xiàn)中報道的合成手性2，5_ 二氫吡咯衍生物的方法非常有限，主要有通過光學(xué)純的乙烯基環(huán)氧化物的胺解/關(guān)環(huán)的烯烴復(fù)分解反應(yīng)(Synlett 2002,731)和以光學(xué)純的羥基酰胺為原料的連續(xù)的 Wittig-Horner/ 分子內(nèi)邁克爾加成 / 逆 Diels-Alder 反應(yīng)(Tetrahedron 1996，52，6943) 這兩種方法。但這些方法都是用光學(xué)純的起始原料和多步反應(yīng)來構(gòu)建手性的2，5-二氫吡咯骨架，存在手性原料不經(jīng)濟(jì)易得、操作繁瑣等局限性。目前，手性磷酸催化的不對稱多組分反應(yīng)已經(jīng)成為構(gòu)建手性含氮雜環(huán)化合物的一種簡便高效的方法，而利用該方法來構(gòu)建手性2，5- 二氫吡咯環(huán)的研究在國內(nèi)外都是一片空白。因此，合成手性的結(jié)構(gòu)新穎的2，5- 二氫吡咯衍生物以及發(fā)展其高效的不對稱催化合成方法，對發(fā)現(xiàn)具有重要生物活性的藥物先導(dǎo)化合物是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種手性2，5- 二氫吡咯類化合物——2，2- 二乙氧甲?；?4-?；?5-芳基-2，5- 二氫吡咯或2，2- 二乙氧甲?；?4-?；?5-烷基-2，5- 二氫吡咯及其制備方法和生物活性，以填補現(xiàn)有技術(shù)的空白，滿足相關(guān)領(lǐng)域的需要。在一個方面中，本發(fā)明提供一種手性2，5_ 二氫吡咯衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如下式所
示
權(quán)利要求
1.手性2，5-二氫吡咯衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式如下式所示
2.權(quán)利要求1所述的手性2，5- 二氫吡咯衍生物，其選自下列化合物(R)-^ι-乙酰基-5-(4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙?；?5-(3-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙?；?5-(2-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙酰基-5-(4-氟苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙酰基-5-(4-溴苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙?；?5-(4-氰基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙?；?5-(2-溴苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙酰基-5-(4-甲磺?；交?-IH-吡咯-2，2 (5H)-二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙?；?5-苯基-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙?；?5-(2-萘基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙酰基-5-(3,4- 二氯苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙?；?5-(4-甲基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-4-乙?；?5-(4-甲氧基苯基)-IH-吡咯_2，2 (5H)-二羧酸二乙酯 (R)-4-乙?；?5-(3-甲氧基苯基)-IH-吡咯_2，2 (5H)-二羧酸二乙酯 (R) -4-乙?；?5- (2-噻吩基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4-乙?；?5- (2-呋喃基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4-乙?；?5- (4-甲氧苯乙烯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^I-乙?；?5--環(huán)己基-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二.乙酯(R)-^I-苯甲酰基--5-(4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2(5H)_二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲酰基--5-(3-硝基苯基)_IH-吡咯-2，2(5H)_二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲酰基--5-(2-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2(5H)_二羧酸二乙酯(R) -4-苯甲?；?5- (4-溴苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲?；?5-(4-氰基苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲酰基-5-苯基-IH-吡略-2，2(5H)-二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲酰基-5-(2-萘基)-IH-吡咯-2，2 (5H)-二羧酸二乙酷(R)-^I-苯甲?；?5-(4-甲氧苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲?；?5-(3-甲氧苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲?；?5-(4-甲基苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯(R) -4-苯甲?；?5- (3,4- 二氯苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4-苯甲?；?5- (2-噻吩基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4-苯甲?；?5-異丙基-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4- (4-氟苯甲?；?-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4- (2-萘甲?；?-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4- (4-甲氧基苯甲?；?-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4-(噻吩-2-甲?；?-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4- (4-氟苯甲?；?-5- (4-甲氧基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4- (2-萘甲酰基)-5- (4-甲氧基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R)-4-(4-甲氧基苯甲?；?-5- -甲氧基苯基)-1Η-吡咯_2，2 (5H)_ 二羧酸二乙酯 (R)-4-(噻吩-2-甲?；?-5-甲氧基苯基)-IH-吡咯_2，2 (5H)-二羧酸二乙酯。
3.制備根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的手性2，5- 二氫吡咯衍生物的方法，其特征在于，包括如下步驟將式2所示的炔酮與式3所示的醛、式4所示的2-氨基丙二酸二乙酯以及3人分子篩在式1所示的手性磷酸催化下，在有機溶劑中發(fā)生1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-40 80°C，反應(yīng)時間為12 84小時(優(yōu)選的反應(yīng)溫度為-20 50°C，優(yōu)選的反應(yīng)時間為M 72小時，更優(yōu)選的反應(yīng)溫度為-10 30°C，更優(yōu)選的反應(yīng)時間為30 48小時)，然后從反應(yīng)體系中分離出式5所示的目標(biāo)產(chǎn)物——手性2，2- 二乙氧甲?；?4-?；?5-芳基-2， 5- 二氫吡咯類化合物或2，2- 二乙氧甲?；?4-?；?5-烷基-2，5- 二氫吡咯類化合物； 反應(yīng)通式如下
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，炔酮、醛與2-氨基丙二酸二乙酯的摩爾比為10 2 1 1 4 40 1為烷基時)或5 2 1 1 5 5伙為芳基或取代芳基或雜芳基或取代雜芳基時)，優(yōu)選的摩爾比為5 1.2 1 1.2 1 KR1為烷基時)或2.5 2 1 1 4 4(R1為芳基或取代芳基或雜芳基或取代雜芳基時)；更優(yōu)選的摩爾比為5 1.2 1 (R1為烷基時)或2. 5 2 1 (R1為芳基或取代芳基或雜芳基或取代雜芳基時)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，手性磷酸催化劑的用量為2-氨基丙二酸二乙酯的10 !35mol%。
6.權(quán)利要求1或2所述的手性2，5-二氫吡咯衍生物用于制備治療乳腺癌藥物的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述手性2，5-二氫吡咯衍生物為5aa (R 5ab (R 5ac (R 5af (R 5ao (R 5cd(R 5al(R 5ca(R 5aq (R 5bb (R 5bc(R-4-乙?；?5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-乙酰基-5- (3-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-乙?；?5- (2-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-乙酰基-5- (4-氰基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-乙?；?5- (2-噻吩基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-(噻吩-2-甲?；?-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-乙?；?5-(4-甲基苯基)-IH-吡咯_2，2 (5H)-二羧酸二乙酯-4- (4-氟苯甲?；?-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-乙?；?5-(4-甲氧苯乙烯基)-IH-吡咯_2，2 (5H)-二羧酸二乙酯-4-苯甲酰基-5- (3-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯或-4-苯甲酰基-5- (2-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯。
8.—種藥物，其用于治療乳腺癌，所述藥物包含權(quán)利要求1或2所述的手性2，5- 二氫吡咯衍生物作為活性成分。
9.權(quán)利要求8所述的藥物，其中所述手性2，5-二氫吡咯衍生物為5aa (R) 一ι-乙?；?5--(4-硝基苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯5ab (R) -ζι-乙?；?5-(3-硝基苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯5ac (R)ι-乙?；?5--(2-硝基苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯5af (R) -ζι-乙?；?5--(4-氰基苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯5ao (R) -4-乙?；?5- (2-噻吩基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯5cd (R) -4-(噻吩-2-甲?；?-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯5al (R) -4-乙?；?5- (4-甲基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯5ca (R) -4- (4-氟苯甲酰基)_5_ (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯5aq (R) ~4~乙酰基_5_ (4-甲氧苯乙烯基)-IH-吡咯_2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯5bb (R) -4-苯甲?；?5- (3-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯或5bc (R) -4-苯甲?；?5- (2-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如下結(jié)構(gòu)的新化合物，手性2，2-二乙氧甲?；?4-?；?5-芳基或烷基取代的2，5-二氫吡咯，和制備該化合物的方法及對MCF7乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒活性。本發(fā)明所述的手性2，5-二氫吡咯衍生物，為一種潛在的生物活性分子骨架，初步的活性測試顯示該類化合物對MCF7乳腺癌細(xì)胞具有一定的細(xì)胞毒活性。本發(fā)明的制備方法，是一類有機小分子催化下的不對稱多組分反應(yīng)，從非手性的原料出發(fā)一步構(gòu)建出手性的2，5-二氫吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)，操作簡便、反應(yīng)條件溫和、原料經(jīng)濟(jì)易得，且制備得到的2，5-二氫吡咯衍生物光學(xué)純度高(ee值高達(dá)＞99％)。本發(fā)明制備得到的手性2，5-二氫吡咯衍生物，有望在不對稱合成以及醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。
文檔編號A61K31/4025GK102351769SQ20111022367
公開日2012年2月15日 申請日期2011年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月5日
發(fā)明者石楓, 陶忠林, 龔流柱 申請人:中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)