專利名稱：基于具有象牙烯寧核的生物堿的刺激大腦活動的新組合物，及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及刺激大腦活動的一種新組合物，它以某些具有象牙烯寧核的生物堿與具有黃嘌呤結(jié)構(gòu)的化合物一起使用時所顯示的強(qiáng)作用為基礎(chǔ)。
先有技術(shù)一般而言，具有eburnano核的生物堿是公眾熟知的外周血管舒張劑(US4,400,514；ES549,105)，它們起大腦充氧劑(oxigenadores)的作用[Drug.Res.126，10a，1947-1989(1976)]和作為記憶激活劑[Drug.Res.，26，10a，1947-1950(1976)；Eur.J.Clin.Pharmacol.，28 567-571(1985)；Drug.Rer.Res.，14,191-193(1988)；Inter.Clin.Psychopharmaco-logy，2,325-331(1987)]。此外，象牙酮寧加成鹽也是已知的，它們具有類似的或具有較大改進(jìn)的性質(zhì)，還能溶于水溶液，可以由它們開始制備可飲用溶液。一個可能提到的例子是去水高長春胺檸檬酸鹽[EP 0154756]，一種大腦充氧劑和血管擴(kuò)張劑，它具有比它的原料堿去水高長春胺更高的生物利用率和更低的毒性。
就黃嘌呤而言，最廣為公知的是可可堿，它是一種強(qiáng)心藥[A.Lelo等人，Brit.J.Clin.Pharmacol.，22,177(1986)]。另一種令人感興趣的黃嘌呤堿是propentofilina，它是外周和腦血管舒張劑[K.Nagata等人，Artznelmittel-Forsch，35,1034(1985)]，及腺苷抑制劑[B.B.Fredholm等人，Acta Pharmacol.Toxicol.，58,187，(1986)]，還是認(rèn)知激活劑[I.Hindmarch，Z.Subhan，Ibid，5,379(1985)]等等。茶堿是一種強(qiáng)心興奮劑和肌肉弛緩劑[J.L.Cohen，Analytical Profiles of Drug Substances，Uol.4，K.Florey，Ed.Academic Press New York，P.466-493(1975)]。最后，咖啡因是最為公眾熟知的興奮劑，可從茶和咖啡中提煉。
發(fā)明說明已知某些植物的提取物或調(diào)制品，例如咖啡、茶、可可及產(chǎn)自朝鮮和滿洲的不同種人參，如白參或紅參、例如公知的西伯利亞人參(Eleoterococus senticosus)的提取物或調(diào)制品，或甚至將同一植物以其天然發(fā)現(xiàn)的形式或與其它精加工產(chǎn)品研末口服，均有其獨特的滋補(bǔ)和興奮效果，這種效果表現(xiàn)為身體狀態(tài)的總的增益；同時還伴有類似的對腦力活動的興奮作用，由研究中的植物而定，這一類或多或少強(qiáng)調(diào)所產(chǎn)生的保持良好身體狀態(tài)和/或精神警敏的某些感覺，同時伴有由植物種類決定的更大或更相關(guān)的作用。
依賴于提取物的濃度或所使用植物的種類，事實上是依賴于在植物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的活性物質(zhì)的數(shù)量和富集量，可在較短或較長時間內(nèi)達(dá)到對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)不同作用期限及作用強(qiáng)度的刺激效果。
以不同的形式，某些時候在藥中，普遍使用這些化合物，這一點已公知多年了。例如由于咖啡在某些個體中產(chǎn)生的失眠副作用，或由于巧克力對過于敏感的一些人產(chǎn)生的一定程度的神經(jīng)過敏的某些不希望產(chǎn)生的副作用也已廣為人知。
總之這些效果均被納入考慮之列，但它不能阻止這些產(chǎn)品的日常使用，勿庸置疑，這一觀點在全世界不同地區(qū)均會得到普遍的支持。
在某些國家，各種品種的咖啡的使用更為普遍，例如阿拉伯咖啡或粗壯咖啡，在其它國家則是茶，包括日本和中國的綠茶，及印度、歐洲或阿拉伯國家的無數(shù)品種的茶。
巧克力及可可植物的衍生制品在西方世界被廣泛地視作體力和精力的興奮劑。
有大量的科學(xué)文獻(xiàn)，包括化學(xué)、藥理學(xué)、藥學(xué)及傳統(tǒng)文獻(xiàn)，均可以例證前文所述的內(nèi)容，但我們避免提到這些文獻(xiàn)，因為這類參考文獻(xiàn)涉及極多的內(nèi)容。
我們相信對于具有下述功能的，可以以飲料形式服用的組合物有很大的需求，這種組合物對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有興奮效果，尤其能激發(fā)記憶和認(rèn)識活性，但較少具有日常消耗的常規(guī)飲料所具有的不良效果。也就是說，它可以增進(jìn)興奮效果，并減少不良效果。
與興奮效果有關(guān)的活性成分一般已被確定，已知由茶或咖啡產(chǎn)生的精神警敏和良好狀態(tài)的主要激活劑是咖啡因，可可堿則與可可和巧克力衍生物的作用效果有關(guān)。
這些作用已被歸因于黃嘌呤堿，進(jìn)一步說是茶堿，它與咖啡因和可可堿非常相近，是堿性黃嘌呤結(jié)構(gòu)中的一類，具有相近的性質(zhì)。
此外，已經(jīng)知道這些合成化合物性能與天然提取物的大部分性能相同，而且在某些情況下，其施用時劑量化(dosificando)更為簡單。
服用不同形式人參所產(chǎn)生的使人精力充沛這一現(xiàn)象的原因人參糖苷(gisenosidos)也已被查明。
甚至可以說有一個重要的科學(xué)資源庫，它可以解釋和敘述合成或從自然中發(fā)現(xiàn)的活性要素及其藥物學(xué)活性。
另一方面，具有象牙酮寧結(jié)構(gòu)的生物堿的性能是已知的，這歸因于它們對大腦循環(huán)、對于大腦血液通道中腦血管阻力及增加大腦新陳代謝活性的令人感興趣的效果，這一點可通過神經(jīng)細(xì)胞的葡萄糖消耗，以及對大腦缺氧的更好耐受性來定量表示。相應(yīng)于這一類的用于治療的生物堿的例子有去水高長春胺、長春胺、溴長春胺，象牙酮寧或vincamone，它們對于治療腦血管紊亂中的認(rèn)知功能衰退非常有效，高齡人群易患此病。
在給不同年齡的健康志愿者口服摻有帶上述象牙烯寧核的化合物的傳統(tǒng)飲料后，收到了意想不到的效果?？赏ㄟ^使用各組分的不同相對濃度取得上述效果并使其達(dá)到最佳，也就是說，使所用的黃嘌呤堿及咖啡，茶和可可的象牙烯寧核衍生物的濃度分出梯度，或者是在使用茶堿為組分之一時將其劑量化(dosificando)或者是劑量化天然人參糖苷的濃度，或在使用不同人參提取物時劑量化eleteorocous senticosus的活性物質(zhì)濃度。
使用每種組分的不同濃度或不同相對含量均可取得這一顯著的和意想不到的有力協(xié)同效果，而且這樣還可以得到對于個體需要的最佳濃度的可能匹配，它可以以精神警敏反應(yīng)為標(biāo)準(zhǔn)，或以認(rèn)知能力的增加為標(biāo)準(zhǔn)，也可以以不需要效果的消失或降低為標(biāo)準(zhǔn)。
同樣，按照本發(fā)明可以獲得在一段較短或較長時間內(nèi)產(chǎn)生效果的組合物，而且可以以合理的方法，以飲料的形式使用這些組合物，在短、適中或長時間內(nèi)，按照需要和對組合物的個體敏感度選擇最佳效果來激發(fā)體力和精力的活性和活力。
為了試圖解釋這些可在短期內(nèi)，也可以在中期和長期內(nèi)發(fā)生的作用，已提出了數(shù)種假說，通常都集中在與神經(jīng)細(xì)胞的生物化學(xué)有關(guān)的基本知識方面。
我們將以簡法的方式舉出與發(fā)生的協(xié)同效應(yīng)有關(guān)的一些事實及其可能的解釋。
例如，已知去水高長春胺降低或抑制磷酸二酯酶PDE，同樣茶堿也有較低程度這樣的作用，其它如咖啡因或可可堿的黃嘌呤也能做到這一點。
腺苷環(huán)化酶作用于腺苷酸單磷酸酯(AMP)，產(chǎn)生環(huán)狀腺苷單磷酸酯(cAMP)，它通過PDE的作用再次釋放出AMP(參見法國專利8017165，公開號2469180)。因此，如果茶堿抑制了磷酸二酯酶(PDE)的作用，并因此抑制了cAMP的形成，且去水高長春胺也能做到這一點，則在大腦活性的總體激活方面存在值得考慮和使用的令人感興趣的協(xié)同效果?？赏ㄟ^在文獻(xiàn)(Biochem.Biophyo.Acta 302，50/1973，等)中描述的測定動物組織勻漿，如鼠大腦的方法進(jìn)行非常有效的測定，可以完美地把各種濃度的提純酶(PDE)-底物的cAMP的抑制效果制表和測定，這種抑制效果可以定量地表示。若將去水高長春胺加至不同濃度PDE的不同溶液中就可以觀察到它是如何發(fā)揮作用的，它可以令人驚奇地表現(xiàn)出對相關(guān)底物上PDE酶活性的明顯抑制?？傊?，可以利用這一最佳協(xié)同效果，因為隨著cAMP的消耗，AMP的量增加，因而可輸入來自更多ATP的能量。這些ATP是非環(huán)狀A(yù)MP的更高利用率產(chǎn)生的結(jié)果。隨后這種能量輸入會使細(xì)胞，特別是神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的代謝過程明顯加快，同時伴有葡萄糖消耗的相應(yīng)增加、動用脂肪生化過程的引發(fā)和可利用葡萄糖的利用。由于所需能量的更高利用率，促使、激活或完成這些過程，確切說是在大腦中的這些過程的能量來源是非常有限的，其原因在于任何情況之下，對可代謝多糖的攝取都是受控于一套非常精密的機(jī)制，故此源于可代謝多糖的能量也是非常有限的。
按這一方式生成的ATP是大腦生化過程中有效的能量來源。
在其它eburnanos中，去水高長春胺也能提高大腦中的去甲腎上腺素和多巴胺水平。
我們準(zhǔn)確激活那些具體負(fù)責(zé)大腦生化過程的傳遞介質(zhì)，并將其與細(xì)胞氧的更多攝取相聯(lián)系，該細(xì)胞氧由去水高長春胺的已經(jīng)被證實的抗缺氧作用提供，可以獲得通過實驗可測得的數(shù)據(jù)，例如被釋放的大腦5-羥色胺(5HT)濃度的增長，以及它的代謝產(chǎn)物5-羥基吲哚乙酸(5HIAA)的明顯增加。在服用2-4小時后該效果達(dá)到最大值。
口服后，黃嘌呤堿和eburnano型生物堿，例如去水高長春胺檸檬酸鹽如上述的協(xié)同使用通常會使神經(jīng)遞質(zhì)的濃度和ATP的增加，這使得可主觀和客觀計量的腦代謝發(fā)生有效的改變。
應(yīng)當(dāng)記住已經(jīng)證明了如去水高長春胺、茶堿和罌票堿的化合物抑制PDE，而去甲腎上腺素激發(fā)腺苷環(huán)化酶(ADC)，并在其后影響AMP的濃度。
可以說通過抑制PDE或激發(fā)腺苷環(huán)化酶(ADC)的功能獲得類似的效果，它們與下述的AMP運(yùn)用或制動有關(guān)AMP→cAMP→AMP，和類似的AMP→ATP→能量+AMP→ATP等等。
這些現(xiàn)象使我們推測它們增加了大腦中葡萄糖的消耗并激活了大腦代謝，感謝現(xiàn)代腦掃描技術(shù)，它使測定成為可能。腦掃描施用于飲用了本發(fā)明提供的飲料足夠長的時間之后的人群以及未作此處理的個體，測定其進(jìn)行的某些腦活動。
發(fā)明實施方案通過下述實施例的方式可以更好地理解本發(fā)明的方法，但并無限定之意。實施例1在適宜于操作的混合器中將100L以可樂豆為基本組分的軟飲料和3.2g去水高長春胺磷酸鹽進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕旌稀ｋS后使該混合物進(jìn)行充分溶解和均化。對含量進(jìn)行分析并進(jìn)行調(diào)節(jié)，使得每100mL飲料含3.2mg去水高長春胺，將其裝瓶。實施例2在適于操作的混合器內(nèi)，將200L檸檬軟飲料和50L含有7.75g去水高長春胺檸檬酸鹽的水溶液進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕旌稀⒃摶旌衔锍浞志?，然后分析含量并進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而使每125mL飲料含3.85mg去水高長春胺檸檬酸鹽。實施例3在適于操作的混合器中，將200L可可飲料和3.2g去水高長春胺硫酸鹽進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕旌稀Ｊ乖摶旌衔锍浞秩芙夂途?。隨后分析含量并進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而使每200mL可可飲料中含有3.2mg去水高長春胺硫酸鹽。實施例4在適于操作的混合-均化器中，將500kg干的粒狀或非粒狀咖啡提取物和250g去水高長春胺檸檬酸鹽適當(dāng)混合并獲得良好的均化。隨后將該混合物用密封的小袋包裝，或用密封的塑料容器和/或單獨劑量的鋁容器包裝，后者不含水份，且含有合適的單劑劑量，由此制得的產(chǎn)品每個凈重約5g，向其(內(nèi)容物)中加入約150～200mL水，得到的飲料有咖啡口味，其中還可加有糖、甜味劑或添加劑以改善口感。實施例5在適于操作的混合器中，將200kg水溶脫脂可可粉和35g去水高長春胺硫酸鹽混合及均化，由此制得的均化粉末可按照前述實施例所述的類似方法進(jìn)行包裝。將約20g的單劑與150～200mL熱或冷水混合，可得到巧克力口味的飲料，其中可加入糖或甜味劑。實施例6在適于操作的混合器中，將200g水溶脫脂可可粉提取物與150g長春胺alfacetoglutarato進(jìn)行混合和均化，得到均化混合物。將其在無水條件下用小袋密封包裝，每袋容量為約20g，可用一袋制得一杯可可飲料。實施例7在適于操作的混合器中，使100kg茶提取物及100g去水高長春胺檸檬酸鹽進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕旌?，所述茶葉提取物源自日本人常用的綠茶、或中國烏龍茶，或印度紅茶，或是市售供泡制的任何一種茶。隨后將其按上述實施例所述進(jìn)行包裝和使用，在成品飲料中最好使用水。實施例8在與前述實施例中使用的混合器類似的混合器中，將300g干的人參提取物和350g去水高長春胺檸檬酸鹽混合，隨后按照與實施例4、5和6中所述相類似的方法進(jìn)行包裝。實施例9在制備熔融可可的巧克力制造業(yè)中使用的那種乳化均化器中，使20kg濃可樂豆提取物和3g去水高長春胺磷酸鹽進(jìn)料并翻動，直至形成均化物。將該均化物用塑料容器包裝，它可以保存一年而不發(fā)生感官特性和化學(xué)性能方面的改變。該提取物可加入相當(dāng)于其體積約100倍的水進(jìn)行稀釋，也可以加甜或加入糖，制得可樂豆飲料，裝瓶時可充入碳酸氣。實施例10將50kg人參粉末與35g去水高長春胺檸檬酸鹽在一均化器中進(jìn)行適當(dāng)混合。隨后將其用密封容器包裝，在一杯熱水中加入一茶匙該混合物即可制成飲料，隨后將其充分?jǐn)嚢枋狗勰┏浞秩芙?，為改善口感可加入甜味劑。實施?1使用與實施例4中所述相類似的方法，只是使用脫咖啡因的咖啡提取物。實施例12在適于操作的混合器中將200L奎寧水飲料和3.2g去水高長春胺鹽酸鹽適當(dāng)混合至其完全溶解。由此制得奎寧飲料。可向其中加入少量茶堿或其藥用鹽以增強(qiáng)效果。實施例13使用與前述實施例類似的方法，利用在西班牙一般被稱作“BITTER”的植物提取物制備帶有苦味的飲料。實施例14在攪拌釜中，將源自軟飲料市場中易于找到的可樂豆提取物的稀釋可樂豆提取物200L與2.5L Vinca minor的濃的純化提取物或與CriocerasLongiflorus(apocinaceas)的脫氫提取物一起加入。進(jìn)行攪拌，隨后加入水至生物堿的濃度被調(diào)節(jié)至15mg/100mL。通過使用這些生物堿的分析測定常用技術(shù)(即定量HPLC)很容易進(jìn)行測定。用此方法制得的溶液可用碳酐充碳酸氣并裝瓶，所用方法與軟飲料工業(yè)中常用方法類似，使用的容器可以是玻璃制的；或是內(nèi)涂塑料膜的鋁制的；或是tetrabrik型容器，它是內(nèi)涂塑料膜的特等紙板制成的；或者是在果汁業(yè)中使用的經(jīng)適當(dāng)處理的鍍錫容器。按照這一行業(yè)的法律規(guī)定，在于室溫下進(jìn)行了適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性試驗和加速老化之后，必須在容器上標(biāo)明產(chǎn)品截止日期。
所有上述實施例只是為了對本發(fā)明舉例說明，而無限定之意。對于所得飲料的穩(wěn)定性研究也已平行進(jìn)行，結(jié)果證明感官性能及產(chǎn)品、去水高長春胺加成鹽或eburnano提取物均在對各種類型飲料所限定的穩(wěn)定性范圍內(nèi)保持穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種刺激大腦的口服組合物，其特征在于該組合物含有由象牙烯寧型生物堿、黃嘌呤堿和植物提取物組成的一種混合物，含量為每100mL可樂豆飲料、檸檬飲料、可可飲料、人參飲料、奎寧水飲料、咖啡飲料或任何其它基于提取物的飲料中，含有0.5-10mg象牙烯寧型生物堿或生物堿提物；或者為每5.20g干的、半干的或濕的、粒狀、粉狀、流體、糊狀或半糊狀的咖啡、可樂豆、可可、茶、人參、檸檬、奎寧提取物或任何其它基于提取物的飲料中，含有0.5-30mg象牙烯寧型生物堿或生物堿提取物。
2.權(quán)利要求1的飲料，其特征在于新述象牙烯寧型生物堿具有下述結(jié)構(gòu)
其中R是H或-OH；或是在C-14和C-15之間是一個雙鍵，R′是-OH或CO2R″，R″含有1-6個碳原子，R是H或鹵素(如溴或氯)或硝基。
3.權(quán)利要求1和2的飲料，其特征在于象牙烯寧型的生物堿是去水高長春胺或其藥用加成鹽，其來自天然來源的植物提取物，或者是合成或半合成物。
4.權(quán)利要求1和2的飲料，其特征在于象牙烯寧型生物堿是長春胺或其可藥用加成鹽，其來自天然來源的植物提取物，或是合成或半合成物。
5.權(quán)利要求1-4的飲料，其特征在于所述的黃嘌呤具有下述結(jié)構(gòu)
其中R是H、CH3或(CH2)4-CO-CH3，R′是CH3或-CH2-CH2-CH3。
6.權(quán)利要求1-5的飲料，其特征在于加入組合物的黃嘌呤是咖啡因，它可以是來自天然來源，如從含有它的植物提取物中獲得，或來自合成或半合成。
7.權(quán)利要求1-5的飲料，其特征在于加入組合物中的黃嘌呤是可可堿，它可以是來自天然來源，如從含有它的植物提取物中獲得，或來自合成或半合成。
8.權(quán)利要求1-5的飲料，其特征在于加入組合物中的黃嘌呤是茶堿，它可以是來自天然來源，如從含有它的植物提取物中獲得，或來自合成或半合成。
9.權(quán)利要求1-8的飲料，其特征在于可將下述物質(zhì)溶于水中獲得，并可根據(jù)各自的口味充碳酸氣或不充；或是溶在食品業(yè)或軟飲料業(yè)中使用的無毒液體中，所述物質(zhì)指的是含有式I生物堿和式II黃嘌呤堿的粒狀或干粉狀提取物，或是流體提取物，該飲料以這些提取物為基本組分。
10.權(quán)利要求1-6和權(quán)利要求9的飲料，其特征在于所述提取物是咖啡提取物，它可以是可溶的或是可混合的，咖啡因含量是不定的，在那些脫咖啡因的提取物中甚至可以是低含量的。
11.權(quán)利要求1-6和權(quán)利要求9的飲料，其特征在于所述提取物是茶的提取物。
12.權(quán)利要求1-6的飲料，其特征在于所述提取物是可可提取物，而且是可溶及可混合的。
13.權(quán)利要求1-6的飲料，其特征在于所述提取物是人參根的提取物，而且是可溶和可混合的。
14.權(quán)利要求1-6的飲料，其特征在于所述提取物是馬黛茶草的提取物。
15.權(quán)利要求1-6的飲料，其特征在于所述提取物是可樂豆的提取物。
16.權(quán)利要求1-6的飲料，其特征在于所加入的液體是果汁或其替代物。
17.權(quán)利要求1-6的飲料，其特征在于所加入的液體是通常含有奎寧，一般被稱作“奎寧水”的軟飲料。
18.權(quán)利要求1-6的飲料，其特征在于所加入的液體是食品業(yè)中被稱作“苦味軟飲料”或“bitter”或“amaros”或“amarettos”的液體。
19.權(quán)利要求1-18的飲料，其特征在于它是濃縮形式的，含有與前述權(quán)利要求中所述相同的組分，只需溶于大量液體中即可制得，所述液體可以是水或任何其它在軟飲料業(yè)和食品業(yè)中慣常使用的無毒液體。
20.權(quán)利要求1-18的飲料，其特征在于它是稀釋形式，以較低含量含有前述權(quán)利要求中所述的相同組分。
21.權(quán)利要求1-20的飲料，其特征在于它含有不同比例的前述權(quán)利要求中提到的組分，它們可被分級，就其相對濃度而言，可以是每100mL飲料中含0.5mg-30mg象牙烯寧型生物堿。
全文摘要
本發(fā)明基于下述發(fā)現(xiàn)當(dāng)具有象牙烯寧核的某些生物堿與具有黃嘌呤結(jié)構(gòu)的化合物共同使用時，會產(chǎn)生強(qiáng)有力的作用。對于認(rèn)知能力有強(qiáng)有力的協(xié)同作用，因而大腦的活力在口服本發(fā)明組合物之后，于短期和長期內(nèi)一般會得到增強(qiáng)。本發(fā)明組合物含有0.5-10mg象牙烯寧型生物堿，或生物堿提取物/100mL可樂果飲料、檸檬、可可、人參、奎寧水、咖啡或以提取物為基本組分的其它飲料，含量為0.5-30mg象牙烯寧型生物堿或生物堿提取物/5.20g干的、半干的、或濕的咖啡、可樂果、可可、茶、人參、奎寧提取物或在飲料中使用的任意一種提取物。
文檔編號A61K31/522GK1155842SQ9619059
公開日1997年7月30日 申請日期1996年4月10日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月12日
發(fā)明者C·拉薩羅弗洛雷斯, P·卡爾沃拉薩羅, E·卡爾沃拉薩羅, M·T·曼里沙費(fèi)雷羅, F·卡爾沃蒙代洛 申請人:迪科斯有限公司