專利名稱：含有可吸收的聚氧雜酰胺的共混物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是1995年11月6日提交的專利申請(qǐng)流水號(hào)08/554,614的部分續(xù)申請(qǐng)，后者是1995年3月6日提交的專利申請(qǐng)流水號(hào)08/399,308，現(xiàn)為US專利5,464,929的部分續(xù)申請(qǐng)，這兩篇專利文獻(xiàn)被引入本文供參考，并且本發(fā)明涉及一種聚合物材料，和尤其涉及從聚氧雜酰胺制得的可吸收的產(chǎn)物及其與其它聚合物的共混物。
由于Carothers在二十世紀(jì)二十年代和三十年代的早期工作，芳族聚酯、尤其聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯已成為最有工業(yè)價(jià)值的聚酯類。這些聚合物的用途是與聚合物鏈中對(duì)亞苯基的剛性緊密相關(guān)的。對(duì)亞苯基在聚合鏈中的存在導(dǎo)致高熔點(diǎn)和良好的機(jī)械性能，尤其對(duì)于纖維、薄膜和一些模塑制品來(lái)說(shuō)。事實(shí)上聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯已成為許多日常消費(fèi)品如1升和2升軟飲料容器所選擇的聚合物。
幾種相關(guān)的聚酯樹(shù)脂已描述在US4,440,992，4,552,948和4,963,641中，其目的是通過(guò)用含有亞苯基的其它相應(yīng)的二羧酸替代對(duì)苯二甲酸來(lái)改進(jìn)對(duì)苯甲酸乙二醇酯的性能。這些聚合物一般經(jīng)設(shè)計(jì)后可減少芳族聚酯的透氣性。
還開(kāi)發(fā)用于特殊應(yīng)用的其它芳族聚酯類，如輻射穩(wěn)定的生物可吸收材料。US專利4,510,295，4,546,152和4,689,424描述了輻射消毒的芳族聚酯，它用于制造縫合線等。這些聚合物，象聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯，在聚合物骨架上有苯基。
然而，對(duì)脂族聚酯報(bào)道的研究不多。在Carothers對(duì)聚酯作基礎(chǔ)研究之后，脂族聚酯一般被忽略了，因?yàn)槿藗兩钚胚@些材料具有低的熔點(diǎn)和高的可溶性。唯一作過(guò)深入研究的脂族聚酯是聚丙酯類，如聚丙交酯、聚乙交酯、聚(對(duì)-二惡烷酮)和聚己內(nèi)酯。這些脂族聚內(nèi)酯主要用于生物可吸收的外科縫合線和外科器械如外科用纖維。雖然聚丙酯已證明可用于許多應(yīng)用中，但它們無(wú)法滿足醫(yī)學(xué)界所有的需要。例如，聚內(nèi)酯的薄膜不易透水汽，從而不能理想地適合用作需要透水汽性能的繃帶。
只有近年來(lái)人們重新注意到非內(nèi)酯脂族聚酯。US專利5,349,028描述了通過(guò)讓二醇與二羧酸反應(yīng)形成預(yù)聚物鏈，然后互相偶聯(lián)來(lái)制備非常簡(jiǎn)單的脂族聚酯的方法。這些聚酯主要用于纖維和模塑制品，因?yàn)檫@些聚酯在它們埋入地下如挖坑掩埋后可生物降解。然而，這些材料沒(méi)有提到適合用于外科器材。
因此，本發(fā)明的目的是提供脂族聚氧雜酰胺(它包括聚氧雜酯-酰胺)和其與其它聚合物的共混物，它可用于外科器材如縫合線，模塑器件，藥物釋放母體，涂料，潤(rùn)滑劑等。
我們已發(fā)現(xiàn)，一類新的合成聚氧雜酰胺和其與其它聚合物的共混物，它們可用于生產(chǎn)各種有用的產(chǎn)品，包括外科器材如縫合線，帶針頭的縫合線，模塑器件，藥物釋放母體，涂料，潤(rùn)滑劑等。本發(fā)明的脂族聚氧雜酰胺是一種聚合物，它包括式I的第一種二價(jià)重復(fù)單元[X-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和從下面通式[-Y-R17-]TII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R9-C(O)]P-O-)LG XI和其混合體中選擇的第二種重復(fù)單元，其中X和Y選自-O-和-N(R)-，條件是X和Y不能同時(shí)是-O-；R，R1，和R2獨(dú)立地選自氫和C1-C8-烷基；R3選自亞烷基單元和下式的氧化亞烷基；-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是整數(shù)2-約5，D是0～約2,000中的整數(shù)，和E是約2-約5中的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時(shí)，E將是2-約12中的整數(shù)；R17是含有2-8個(gè)碳原子的亞烷基單元，它可被內(nèi)部醚式氧、內(nèi)部-N(R18)-或內(nèi)部-C(O)-N(R21)-所取代；T是1-約2,000中的整數(shù)和優(yōu)選在1-約1,000范圍內(nèi)的整數(shù)；R18和R21獨(dú)立地選自氫和C1-C8-烷基；R5和R9選自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2-，-(CH2)4-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7選自氫和C1-C8烷基；R8選自氫和甲基；F和K是2-6中獨(dú)立選擇的整數(shù)；B是1-n范圍內(nèi)的整數(shù)，要求通式III的數(shù)均分子量低于約200,000，優(yōu)選低于100,000，和更優(yōu)選低于40,000；P是1-m中的整數(shù)，要求通式XI的數(shù)均分子量低于約1,000,000，優(yōu)選低于200,000，和更優(yōu)選低于40,000；G表示從含有1-約200個(gè)羥基的上述醇的羥基減去1-L個(gè)氫原子后的殘基；和L是約1-約200中的整數(shù)。
本發(fā)明的脂族聚氧雜酰胺(在本發(fā)明范圍內(nèi)還包括聚氧雜酯-酰胺)是1)脂族聚氧化二羧酸和二胺或氨基醇的反應(yīng)產(chǎn)物，該二胺或氨基醇任意性地含有或不含有以下化合物中的一種，二醇(或聚二醇)，內(nèi)酯(或內(nèi)酯低聚物)，偶聯(lián)劑或它們的混合物。
用于本發(fā)明中的合適脂族α-氧化二羧酸(或氧雜二羧酸)一般具有以下通式HO-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-OH V其中R，R1和R2獨(dú)立地選自氫和C1-C8烷基，和R3是含有2-12個(gè)碳原子的亞烷基是以下通式的氧化亞烷基-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是約2-約5范圍內(nèi)的整數(shù)，D是0～約2000和優(yōu)選1～約12中的整數(shù)，和E是約2-約5范圍內(nèi)的整數(shù)，例外的是當(dāng)D為0時(shí)，E是2-12范圍內(nèi)的整數(shù)。這些脂族α-氧化二羧酸可由二醇或聚二醇與α-鹵代羧酸和溴乙酸或氯乙酸在合適條件下反應(yīng)制得的。
用于本發(fā)明中的合適的氨基醇、二胺、二醇或聚二醇具有滿足下式的、含至多8個(gè)碳原子的重復(fù)單元H[-(N(R12)-R13-)U]OH VIAH[-(N(R14)-R15-)VN(R16)] VIBH[-(O-R4-)A]OH VICH[-(O-R19-)Z]N(R20)H VID其中R13，R15，R4和R19獨(dú)立地是含有2-8個(gè)亞甲基單元的亞烷基單元，它可被內(nèi)部醚式氧，內(nèi)部-N(R18)-或內(nèi)部-C(O)-R(R21)-所取代；R18和R21獨(dú)立地選自氫和含1-8個(gè)碳原子的烷基；R12，R14，R16和R20獨(dú)立地選自氫、C1-C8烷基及其混合基團(tuán)；A，U，V和Z獨(dú)立地是1-約2,000和優(yōu)選1～1,000范圍內(nèi)的整數(shù)。合適氨基醇的例子包括選自以下這些的氨基醇乙醇胺，異丙醇胺，3-氨基-1-丙醇，4-氨基-1-丁醇，4-氯-2-丁醇，2-氨基-1-丁醇和2-(2-氨基乙氧基)乙醇。合適二胺的例子包括選自乙二胺，1，2-二氨基丙烷，1，3-二氨基丙烷，1，4-二氨基丁烷，1，4-二氨基環(huán)己烷和1，5-二氨基-3-氧雜戊烷的二胺。合適二醇的例子包括選自1，2-乙二醇(乙二醇)，1，2-丙二醇(丙二醇)，1，3-丙二醇，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1，3-環(huán)戊烷二醇，1，6-己二醇，1，4-環(huán)己烷二醇，1，8-辛烷二醇和它們的混合物的二醇。優(yōu)選的聚二醇的例子包括選自聚乙二醇(H[-O-CH2-CH2-]AOH)和聚丙二醇(H[-O-CH2-CH(CH3)-]AOH)的聚二醇。
由脂族二氧雜羧酸與上所討論的氨基醇反應(yīng)得到的聚合物應(yīng)該是通常具有下式的聚合物[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-(N(R12-R13)U-]JVIIA其中R1，R2，R3，R12，R13和U如上所述；和J是約1-約10，000中的整數(shù)和優(yōu)選是在約10～約1,000范圍內(nèi)和最優(yōu)選在50～約200范圍內(nèi)的整數(shù)。
由脂族二氧雜羧酸與以上討論的二胺反應(yīng)得到的聚合物應(yīng)該是以下通式的聚合物[-N(R16)-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-(N(R14)-R15)V-]JVIIB其中R1，R2，R3，R14，R15，R16，V和J如上所述。
由脂族二氧雜羧酸與上述氨基醇，二醇和二胺的混合物反應(yīng)制得的聚合物應(yīng)該是具有活性胺或羥基端基的聚合物。
用于本發(fā)明中的合適內(nèi)酯單體一般具有下式
這些內(nèi)酯單體(或等當(dāng)量的酸)聚合后得到以下結(jié)構(gòu)式的聚合物H[-O-R5-C(O)-]BOH IX(H-O-R9-C(O)]P-O-)LG X其中R5和R9獨(dú)立地選自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2，-(CH2)4-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7獨(dú)立地選自氫和C1-C8烷基；R8選自氫和甲基；F和K是2-6中的整數(shù)；B是1-n中的整數(shù)，要求通式IX的數(shù)均分子量低于約200,000，優(yōu)選低于約100,000，更優(yōu)選低于約40,000和最優(yōu)選低于20,000；P是1-m中的整數(shù)，要求通式X的數(shù)均分子量低于約1,000,000，優(yōu)選低于約200,000，更優(yōu)選低于約40,000和最優(yōu)選低于20,000，G表示從含有1-約200個(gè)羥基的上述醇的羥基減去1-L個(gè)氫原子的殘基；和L是約1-約200中的整數(shù)。G優(yōu)選是二羥基醇減去兩羥基后的殘基。合適的內(nèi)酯衍生重復(fù)單元可以從下面的單體產(chǎn)生，這些單體包括但不限于選自乙交酯；d-丙交酯，1-丙交酯，內(nèi)消旋-丙交酯，ε-己內(nèi)酯，對(duì)-二噁烷酮，碳酸三亞甲基酯，1，4-二氧雜環(huán)庚-2-酮，1，5-二氧雜環(huán)庚-2-酮和它們的混合物。
由上述氨基醇、二胺和二醇(或聚二醇)VI與合適的脂族氧雜二羧酸或脂族聚氧化二羧酸V反應(yīng)形成的聚合物也可以在第二級(jí)開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)中與內(nèi)酯單體XIII在縮合共聚合反應(yīng)中與上述內(nèi)酯齊聚物IX或X進(jìn)行共聚合反應(yīng)，形成以下通式的聚合物[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(Y-R4)A-X)S-或 -(C(O)-R5-O)B]WXII[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-C-C(R1)(R2)-C(O)-(Y-R4)A-X)S--([-O-R9-C(O)]P-O-)LG]WXIII其中X和Y選自-O-和-N(R)-，前體是X和Y不能同時(shí)-O-；和S是約1-約10,000范圍內(nèi)的整數(shù)和優(yōu)選是約1-約1,000范圍內(nèi)的整數(shù)和W是約1-約1,000范圍內(nèi)的整數(shù)。這些聚合物可以制成無(wú)規(guī)共聚物或嵌段共聚物。向上述化合物中添加偶聯(lián)劑，它選自三官能度或四有度多元醇，羥基羧酸，多元羧酸(或其酸酐)。偶聯(lián)劑的添加會(huì)引起長(zhǎng)鏈的支化，能夠賦予聚酯預(yù)聚物在熔化狀態(tài)下的所需性能。合適的多官能度偶聯(lián)劑的例子包括三羥甲基丙烷，甘油，季戊四醇，蘋(píng)果酸，檸檬酸，酒石酸，1，3，5-苯三酸，丙烷三羧酸，環(huán)戊烷四羧酸酐，三乙醇胺和它們的混合物。
凝膠化前所添加的偶聯(lián)劑量是所使用偶聯(lián)劑和聚氧雜酰胺的聚合條件或向其所要添加的預(yù)聚物的分子量之函數(shù)。一般，添加約0.1-約10mo1％的三官能或四官能偶聯(lián)劑，以在合成過(guò)程中存在的或參與的1摩爾脂族聚氧雜酰胺聚合物的基礎(chǔ)計(jì)。
脂族聚氧雜酰胺(還包括聚氧雜酯-酰胺)的制備方法優(yōu)選是在升溫和熔融縮聚條件下進(jìn)行的聚合反應(yīng)。有時(shí)候優(yōu)選添加催化劑如有機(jī)金屬化合物。優(yōu)選的有機(jī)金屬催化劑是基于錫的催化劑，例如辛酸錫。催化劑優(yōu)選在混合物中以羥基、脂族聚氧化二羧酸和任意可有可無(wú)的內(nèi)酯單體與催化劑之摩爾比為約5,000-約80,000/1存在。反應(yīng)優(yōu)選在減壓和不低于約120℃的溫度下進(jìn)行。更高的聚合反應(yīng)溫度會(huì)導(dǎo)致共聚物分子量的進(jìn)一步提高，而這是許多應(yīng)用所需要的。所選擇的具體反應(yīng)條件取決于多個(gè)因素，包括所需聚合物的性能，反應(yīng)混合物的粘度，和聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和軟化溫度。通過(guò)分析這些和其它因素可容易地確定優(yōu)選反應(yīng)條件溫度、時(shí)間和壓力。
一般，反應(yīng)混合物保持在約220℃。聚合反應(yīng)在這一溫度下進(jìn)行到達(dá)到共聚物所需分子量和百分轉(zhuǎn)化率為止。通常需要約15分鐘-24小時(shí)。提高反應(yīng)溫度一般會(huì)減少為獲得特定的分子量所需要的反應(yīng)時(shí)間，但也會(huì)增大副反應(yīng)的程度。我們發(fā)現(xiàn)在約220℃下的反應(yīng)一般是合適的。
在另一實(shí)施方案中，通過(guò)在熔融縮聚條件下制備脂族聚氧雜酰胺預(yù)聚物，然后添加至少一種內(nèi)酯單體或內(nèi)酯預(yù)聚物來(lái)制備脂族聚氧雜酰胺共聚物。然后讓混合物處在所需溫度和時(shí)間條件下使預(yù)聚物與內(nèi)酯單體進(jìn)行共聚合反應(yīng)。如果使用內(nèi)酯預(yù)聚物，縮聚條件可用來(lái)提高分子量。
預(yù)聚物的分子量以及其組成將根據(jù)該預(yù)聚物賦予共聚物的所需特性。然而，用來(lái)制備共聚物的脂族聚氧雜酰胺預(yù)聚物的分子量可提供特性粘度在約0.2-約2.0dl/g范圍內(nèi)，在25℃下在六氟異丙醇的0.1g/dl溶液中測(cè)得。本技術(shù)領(lǐng)域中的熟練人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，所述脂族聚氧雜酰胺預(yù)聚物也能從一種以上的二醇、氨基醇或二氧雜羧酸的混合物制備。
由本發(fā)明的方法制得的脂族聚氧雜酰胺的一個(gè)有益性質(zhì)是酯鍵存在水解不穩(wěn)定性，因而聚合物是生物可吸收的，因?yàn)楫?dāng)接觸到濕的體組織時(shí)它易斷裂成小的片段。為此，盡管可以想象到將共反應(yīng)物引入到脂族二氧雜羧酸和二醇的反應(yīng)混合物中以形成脂族聚氧雜酰胺預(yù)聚物，優(yōu)選的是反應(yīng)混合物不含有任何濃度的任何將使得最終制得的聚合物變得不可吸收的共反應(yīng)物。優(yōu)選地，反應(yīng)混合物是基本上不含任何這類反應(yīng)物，如果所得的聚合物被賦予不可吸收性的話。
本發(fā)明的這些脂族聚氧雜酰胺和在專利申請(qǐng)流水號(hào)08/399,308)(1995年3月6日)及授權(quán)于Ethicon、現(xiàn)為美國(guó)專利5,464,929中描述的那些可以與其它均聚物、共聚物和接枝共聚物一起共混，以賦予由該共混物形成的材料以新的性能?？梢耘c脂族聚氧雜酰胺共混的其它聚合物包括但不限于，具有通式VIII所示重復(fù)單元的內(nèi)酯型聚合物的均聚物和共聚物，聚酯(如己二酸酯)脂族聚氨酯，聚醚聚氨酯，聚酯聚氨酯，聚乙烯共聚物(如乙烯-乙酸乙烯共聚物和乙烯-丙烯酸乙酯共聚物)，聚環(huán)氧丙烷，聚乙二醇，聚丙二醇，聚氧化四亞甲基，聚乙烯基吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，聚(丙烯酸羥乙酯)，聚甲基丙烯酸羥乙酯。共聚物(即含有兩種或多種重復(fù)單元)包括無(wú)規(guī)、嵌段和鏈段化共聚物。合適的內(nèi)酯衍生重復(fù)單元可從下述單體產(chǎn)生，包括但不限于內(nèi)酯單體類，它們選自乙交酯，d-丙交酯，1-丙交酯，內(nèi)消旋一丙交酯，ε-己內(nèi)酯，對(duì)-二噁烷酮，碳酸三亞甲基酯，1，4-二氧雜環(huán)庚-2-酮，1，5-二氧雜環(huán)庚-2-酮和它們的混合物。共混物可含有約1wt％-約99wt％的脂族聚氧雜酰胺。
對(duì)于某些應(yīng)用，希望添加附加的成分如穩(wěn)定劑，抗氧化劑，放射性遮光劑，填料或類似物。
可以使用現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)混合方法來(lái)共混脂族聚氧雜酰胺和其它聚合物。例如，使用雙輥塑煉機(jī)，密煉機(jī)(如布拉本德或班伯里密煉機(jī))，擠塑機(jī)(雙螺桿擠塑機(jī))或類似機(jī)器來(lái)制備共混物。
本發(fā)明的聚合物共混物可由多種方法進(jìn)行熔融加工，制備各種系列的有用器具。這些聚合物共混物經(jīng)注塑或壓塑加工制造可植入的醫(yī)藥和外科器材，尤其傷口閉合器材。優(yōu)選的傷口閉合器材是外科夾具，U形針和縫合線。
另外，聚合物共混物通過(guò)擠塑制備纖維。如此制備的單絲纖維可以制成縫合線或結(jié)扎線，由已知技術(shù)將其接于外科用針頭上，由已千技術(shù)包裝和消毒。本發(fā)明的聚合物可以紡絲成多絲紗并經(jīng)過(guò)機(jī)織或編織制成海綿或紗布，(或可制成無(wú)紡片)或用于與其它塑壓結(jié)構(gòu)結(jié)合作為人或動(dòng)物體內(nèi)的假體器械，其中需要有高抗拉強(qiáng)度和所需的柔性和/或韌性水平。有用的例子包括動(dòng)脈、靜脈或腸修復(fù)的導(dǎo)管，包括支化導(dǎo)管，神精縫接，腱縫接，定型和支撐損壞的表面擦傷的片料，尤其較大擦傷，或皮和皮下組織被損壞或外科移除的區(qū)域用的片料。
另外，該聚合物共混物可模塑制成膜，消毒時(shí)可用作帖合防護(hù)載體。本發(fā)明聚合物共混物的另一種選擇加工技術(shù)包括溶劑流延，尤其在需要藥物分送基質(zhì)作用時(shí)更是如此。
更詳盡地，本發(fā)明的絲、膜及模制品的外科和醫(yī)療用途包括但不必限于此a、燒傷敷料b、疝帖c、藥制敷料d、筋膜代用品e、用于肝臟止血的紗布，織物，單子，氈子或海綿f、紗布繃帶g、動(dòng)脈移植物或代用品h、表皮用繃帶i、結(jié)扎縫線j、矯形外科針或釘，夾，螺釘和板k、夾(例如靜脈腔用)l、U形釘m、鉤，鈕和夾n、骨頭替代品(例如假顎骨)o、宮內(nèi)節(jié)育器(例如殺精子器)p、引流或測(cè)試管或毛細(xì)管q、外科儀器r、血管植入物或支撐物s、脊椎盤(pán)t、腎臟和人工心肺機(jī)的體外導(dǎo)管u、人造皮或其它物v、導(dǎo)管(包括但不限于，在US4,883,699中描述的導(dǎo)管，該專利被引入本文供參考)w、組織工程應(yīng)用的骨骼和類似物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物共混物用于涂敷外科制品的表面以增加被涂表面的潤(rùn)滑性。聚合物共混物可用常規(guī)技術(shù)用作涂料，例如，在易揮發(fā)有機(jī)溶劑的稀釋溶液中溶解該聚合物，溶劑的例子有丙酮，甲醇，乙酸乙酯或甲苯，然后將制品浸入溶液以涂其表面，一旦表面被涂，可從溶液中取出外科物品，可在室溫或升溫下干燥直到除去溶劑和任何殘留反應(yīng)物。
在涂料用途使用中，聚合物共混物將有以在每分升六氟異丙醇(HFIP)0.1g聚合物的溶液中測(cè)量的。比濃對(duì)數(shù)粘度在約0.05至約2.0dl/g，優(yōu)選的0.10至約0.80dl/g如果比濃對(duì)粘度小于0.05dl/g，那么對(duì)于制備的膜或各種外科和醫(yī)療物品的表面來(lái)該聚合物共混物沒(méi)有完整的必需品。另一方面，盡管可以使用比濃對(duì)數(shù)粘度大于2.0dl/g的聚合物共混物，但做起來(lái)非常困難。
盡管期望可用本發(fā)明的聚合物共混物涂敷許多外科物品(包括但并分限于內(nèi)窺儀器)以改進(jìn)用品的表面性質(zhì)，但優(yōu)選的外科用品是外科縫線和針。最優(yōu)選的外科用品是縫線，最優(yōu)選地接到針上。優(yōu)選地，縫線是合成可吸收的縫線。這些縫線例如可由內(nèi)酯單體如乙交酸，丙交酯，ε-己內(nèi)酯，1，4-二噁酮和三亞甲基碳酸酯的均聚物和共聚物制成。優(yōu)選的縫線是由聚乙交酯或聚(乙交酯共丙交酯)構(gòu)成的編織多絲縫線。
在編織縫線的表面上施用的涂敷聚合物的量可由實(shí)驗(yàn)很容易地確定，并將取決于所選的特定共聚物和縫線。理想地，施于縫線表面的涂敷共聚物的量在范圍被涂縫線的約0.5至約30％(重量)，優(yōu)選約1.0至約20％(重量)，最優(yōu)選1至約5％(重量)如果在縫線上涂敷的量大于約30％(重量)，可能會(huì)增加當(dāng)縫線經(jīng)過(guò)組織時(shí)涂料剝落的危險(xiǎn)。
由于其有更滑的感覺(jué)，所以用本發(fā)明的聚合物共混物涂敷的縫線是所需求的，如此使外科醫(yī)生更易于滑動(dòng)縫線下的結(jié)到外科創(chuàng)傷的位置。另外，縫線是很柔韌的，因此外科醫(yī)生在使用中更易于手術(shù)。與沒(méi)有用本發(fā)明聚合物涂表面的縫線相比更能體現(xiàn)出這些優(yōu)點(diǎn)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)物品是外科針時(shí)，施于物品表面涂料的量是在針上生成的層厚度優(yōu)選在約2至約20微米，更優(yōu)選約4至約8微米。如果真上涂料量使得涂層厚度大于約20微米，或是如果厚度小于2微米，那么在針通過(guò)組織時(shí)達(dá)不到所需針的性質(zhì)。
在本發(fā)明另一種實(shí)施方案中，可以使用聚合物共混物在藥物釋放基質(zhì)中作藥物載體。為形成該基質(zhì)，可將聚合物共混物與治療劑混合形成基質(zhì)?？膳c本發(fā)明的聚合物共混物結(jié)合使用的不同治療劑的種類是很多的，通常，可借用本發(fā)明的治療制劑施用的治療制劑包括但不限于抗感染藥例如抗生素和抗病素劑；鎮(zhèn)痛劑和鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛合劑；抗厭食(anorexics)；抗蠕蟲(chóng)劑；抗關(guān)節(jié)炎藥；抗哮喘劑；抗性驚；抗抑郁藥；抗利尿劑；抗腹瀉；抗組胺劑；抗炎劑；抗偏頭痛制劑；止吐劑；抗腫瘤劑；抗怕金森氏癥藥；止癢藥；抗精神病藥；解熱藥；抗痙攣藥；抗膽堿能藥，擬交感神精藥；黃嘌呤衍生物；心血管制劑包括鈣血管堵塞和β-堵塞如心得樂(lè)和抗心律失常；抗高血壓；利尿劑；包括通常冠狀的、外周的和大腦的血管舒張藥；中樞神精系統(tǒng)刺激劑；咳嗽和感胃制劑，包括減充血?jiǎng)?，激素如雌烷二醇和其它類固醇，包括皮質(zhì)類固醇；安眠藥；免疫抑制劑；肌肉松馳劑；抗副交感神精藥；神精刺激劑；鎮(zhèn)靜劑；和安定藥；及天然衍生或基因工程蛋白質(zhì)，多糖，糖蛋白，或脂蛋白。
可以用任何適用的劑形施用藥物輸送基質(zhì)，例如口服、腸胃外的，皮下移植物，陰道的或作為栓劑?？梢酝ㄟ^(guò)將一種或多種治療劑與共混物混合制成含聚合物共混物的基質(zhì)植入物。治療劑可以以液體，細(xì)分散固體，或以任何其它物理形式存在。典型地但任選地，基質(zhì)將包括一種或多種添加劑，例如，無(wú)毒輔助物質(zhì)例如稀釋劑，載體，賦形劑，穩(wěn)定劑或類似物。其它適宜的添加劑可以與共混物或藥物活性劑或化合物配合，其中，如果使用水則在施用前應(yīng)立刻加入。
治療劑的量將取決于所用的特定藥物和治療的醫(yī)療條件。典型地，藥物的用量相當(dāng)于基質(zhì)的約0.001％至約70％，更常用的約0.001％至約50％，最常用的0.001至約20％(重量)。
摻入到非腸道藥中的聚合物共混物的量和類型將根據(jù)所用藥的所需釋放曲線和量變化。按給定的配方產(chǎn)品可以含有不同分子量的聚合物的摻混物以提供所需的釋放曲線和濃度。
當(dāng)與體液包括血液或類似液接觸時(shí)，聚合共混物經(jīng)逐步降解(主要經(jīng)水解)同時(shí)持續(xù)和延長(zhǎng)期地釋放分散的藥物(與等滲鹽溶液的釋放比較)。這可能導(dǎo)致藥物有效量(比如說(shuō)，0.0001mg/kg/小時(shí)至10mg/kg/小時(shí))的延長(zhǎng)輸送(在期間比如說(shuō)1至2000小時(shí)，優(yōu)選2至800小時(shí))。需要時(shí)這種劑形可根據(jù)治療目的，害病程度，規(guī)定醫(yī)生的診斷等服用。
藥物和聚氧雜酰胺的各配方可在適宜的試管內(nèi)和體內(nèi)模式中試驗(yàn)以達(dá)到所需的藥物釋放曲線。例如，藥物可與聚氧酰胺配合并給動(dòng)物口服。然后可通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ɡ缭谔囟〞r(shí)間取血樣并分析樣品的藥物濃度來(lái)監(jiān)測(cè)藥物釋放曲線，此后或類似過(guò)程之后，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠配制各種配方。
本發(fā)明的聚合物，共聚物和摻混物可以交聯(lián)以改變機(jī)械性能?？赏ㄟ^(guò)添加交聯(lián)增強(qiáng)劑和/或輻射(如γ照射)完成交聯(lián)。尤其是，可以使用交聯(lián)以控制所說(shuō)發(fā)明的水溶脹性。
在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，可在工程細(xì)胞墊中使用該聚氧雜酰胺聚合物或這些聚合物的摻混物作為細(xì)胞支持物。本領(lǐng)域中已知適當(dāng)?shù)慕M織骨架結(jié)構(gòu)，例如在US5306311中所述的假肢器官軟骨，WO94/25079中所述的多孔生物可降解的骨架，和WO93/08850中所述的預(yù)形成血管植入物(由此本文參考引入這些文獻(xiàn))。本領(lǐng)域還已知在組織骨架中種苗和/或培養(yǎng)細(xì)胞的方法，例如在EPO422209B1，WO88/03785，WO90/12604和WO95/33821中公開(kāi)的那些方法(由此本文參考引入這些文獻(xiàn))。
下述給定的實(shí)施例僅用于說(shuō)明目的，無(wú)意以任何方式限制本發(fā)明的權(quán)利要求范圍。在本發(fā)明范圍和精神內(nèi)許多其它方案對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將成為顯而易見(jiàn)的。
實(shí)施例13，6-二氧雜辛二酸及其二甲基酯的制備
由三甘醇的氧化合成該二酸3，6-二氧雜辛二酸。該氧化可在裝有溫度計(jì)、加料漏斗、氣體吸收管和磁力攪拌棒的500ml三頸圓底燒瓶中進(jìn)行。將反應(yīng)燒瓶下降到放置在磁力攪拌器上的油浴中；將37.0g三甘醇加入到加料漏斗中。向反應(yīng)燒瓶中加入157.3ml 60％硝酸溶液；將37.0g三甘醇加入到加料漏斗中。燒瓶的內(nèi)容物被加熱至78-80℃。將裝有0.5g二醇和1ml濃硝酸的試管在水浴中加熱，至開(kāi)始出現(xiàn)棕色煙為止。將內(nèi)容物加入到反應(yīng)燒瓶中?；旌衔锉粩嚢鑾追昼?，小心添加二醇。極小心地控制加料速率，保持反應(yīng)在受控條件下進(jìn)行。加料速度保持足夠的低，以使放熱反應(yīng)混合物的溫度保持在78-82℃。加料結(jié)束后(80分鐘)，反應(yīng)混合物的溫度在78-80℃下保持另外1小時(shí)。在繼續(xù)保持這一溫度的同時(shí)，減壓(水泵抽吸)下蒸除多余的硝酸和水。冷卻漿狀殘余物，出現(xiàn)一些固體。該反應(yīng)產(chǎn)物具有預(yù)期為二羧酸的IR和NMR譜；粗產(chǎn)物本身用于酯化反應(yīng)。
該粗制二酸能夠提純到聚合反應(yīng)所需要的純度或另外還可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二酯，該二酯被提純和再水解成(提純的)二酸。在另一種提純方法中，提純二酸的二胺鹽，然后聚合成本發(fā)明的聚氧雜酰胺。
粗3，6-二氧雜辛二酸的酯化可按以下進(jìn)行向裝有36g粗二酸的反應(yīng)燒瓶中添加110ml甲醇。在室溫下攪拌3天，之后添加15g碳酸氫鈉并攪拌過(guò)夜。過(guò)濾混合物除去固體物，向?yàn)V液中添加另外10g碳酸氫鈉；這一混合物攪拌過(guò)夜。再次過(guò)濾混合物；濾液分餾。酯化產(chǎn)物的NMR分析顯示為三甘醇酸二甲酯(78.4mol％)和三甘醇酸單甲酯(21.6mol％)。沒(méi)有觀察到二酸有明顯的縮合。
實(shí)施例2從3，6-二氧雜辛二酸和乙醇胺制備聚氧雜酯酰胺
在適合縮聚反應(yīng)的火焰干燥過(guò)的、機(jī)械攪拌的50ml玻璃反應(yīng)器中加入等當(dāng)量的0.1ml提純3，6-二氧雜辛二酸(來(lái)自實(shí)施例1(17.81g))和0.1mol乙醇胺(6.11g)。這一般通過(guò)在反應(yīng)器中投入精確化學(xué)計(jì)量的二酸和氨基醇來(lái)進(jìn)行；此外還可以添加稍過(guò)量的乙二醇，代替一部分的氨基醇。在沒(méi)有附加催化劑或有少量催化劑(例如0.0606ml的0.33M的辛酸錫在甲苯中的溶液)。在用氮?dú)獯祾叻磻?yīng)器并排氣后，溫度經(jīng)26小時(shí)逐漸升溫至180℃。然后溫度180℃保持另外20小時(shí)；所有加熱期間都是在一個(gè)大氣壓氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行，收集所形成的水。反應(yīng)燒瓶冷卻至室溫；然后在減壓下(0.015-1.0mm)經(jīng)約32小時(shí)的時(shí)間緩慢升溫至16.0℃，在這段時(shí)間收集附加的餾出液。溫度160℃保持4小時(shí)，然后取出幾克大小的聚合物樣品。測(cè)得樣品的比濃對(duì)數(shù)粘度(I.V.)為約0.2dl/g，在25℃下在六氟異丙醇中以0.1g/dl的濃度測(cè)定。聚合反應(yīng)在減壓下繼續(xù)進(jìn)行，同時(shí)經(jīng)大約16小時(shí)從160℃升溫至180℃；溫度180℃被保持另外8小時(shí)，然后取出聚合物樣品并測(cè)得I.V.為大約0.3dl/g。反應(yīng)在180℃和減壓下繼續(xù)進(jìn)行另外8小時(shí)。所得到的聚合物具有比濃對(duì)數(shù)粘度為大約0.4dl/g，在25℃和在HFIP中并在0.1g/dl的濃度下測(cè)定。
實(shí)施例3用3，6，9-三氧雜十一烷二酸和乙二胺制備聚氧雜酰胺
在適合于縮聚反應(yīng)的火焰干燥時(shí)，機(jī)械攪拌的、250ml玻璃反應(yīng)器中加入等當(dāng)量的0.2mol(44.44g)3，6，9-三氧雜十一烷二酸和0.2mol(12.02g)乙二胺；這可通過(guò)在反應(yīng)器中投入二酸和二胺的化學(xué)計(jì)量鹽來(lái)方便地進(jìn)行。此外可用稍過(guò)量的乙二醇代替一部分的二胺。聚合反應(yīng)能夠在沒(méi)有催化劑或有少量催化劑(例如0.0606ml的0.33m的辛酸錫在甲苯中的溶液或10mg二丁基氧化錫)中進(jìn)行。
在用氮?dú)獯祾叻磻?yīng)器并抽氣之后，在1個(gè)大氣壓氮?dú)鈿夥障陆?jīng)大約32小時(shí)的時(shí)間將反應(yīng)燒瓶的內(nèi)容物逐漸加熱至180℃，在此期間收集所形成的水。讓反應(yīng)物料冷卻至室溫。反應(yīng)物料在減壓下(0.015-1.0mm)加熱，在約40小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將溫度逐漸升至180℃；在此過(guò)程中收集另外的餾出液。聚合反應(yīng)在減壓下繼續(xù)進(jìn)行，保持180℃另外16小時(shí)。所得到的聚合物的比濃對(duì)數(shù)粘度為大約0.5dl/g，在25℃和在HFIP中并在0.1g/dl濃度下測(cè)定。
實(shí)施例4用聚乙醇二酸和杰夫胺制備聚氧雜酰胺
在火焰干燥過(guò)的、機(jī)械攪拌的500ml玻璃反應(yīng)器(適合于縮聚反應(yīng))中加入等當(dāng)量的0.2mol(123.8g)聚乙二醇二酸(分子量約619)和0.2mol(117.7g)杰夫胺(胺封端的聚氧化乙烯)。這一般可通過(guò)在反應(yīng)器中投入按化學(xué)計(jì)量的二酸和二胺或投入相應(yīng)的二酸和二胺的預(yù)制鹽來(lái)進(jìn)行。作為另一種替代方法，稍過(guò)量的乙二醇可以代替一部分二胺。在沒(méi)有添加或添加少量催化劑的情況下進(jìn)行聚合反應(yīng)。在用氮?dú)獯祾叻磻?yīng)器并排氣后，反應(yīng)燒瓶的內(nèi)容物在一個(gè)大氣壓氮?dú)鈿夥障录訜幔诩s32小時(shí)內(nèi)逐漸升溫至200℃，在此期間收集所形成的水。反應(yīng)燒瓶在減壓(0.015-1.0mm)下經(jīng)大約24小時(shí)從室溫逐漸升溫至140℃，在此期間收集附加的餾出液。在這一階段取出大約10克聚合物樣品，在HFIP中在25℃和0.1g/dl濃度下測(cè)得其I.V.大約為0.1dl/g。在約8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)從140℃升溫至180℃的同時(shí)讓聚合反應(yīng)在減壓下繼續(xù)進(jìn)行，然后在180℃保持另外8小時(shí)。反應(yīng)溫度然后被升高至190℃并在減壓下保持該溫度另外8小時(shí)。在HFIP中在25℃和0.1g/dl濃度下測(cè)得聚合物的比濃對(duì)數(shù)粘度大約為0.6dl/g。
權(quán)利要求
1.脂族聚氧雜酰胺，它包括通式I的第一種二價(jià)重復(fù)單元[X-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和從下面通式[-Y-R17-]TII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R9-C(O)]P-O-)LG XI和其混合體中選擇的第二種重復(fù)單元，其中X和Y選自-O-和-N(R)-，條件是X和Y不能同時(shí)是-O-；R，R1和R2獨(dú)立地選自氫和C1-C8-烷基；R3選自亞烷基單元和下式的氧化亞烷基-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是整數(shù)2-約5，D是0～約2,000中的整數(shù)，和E是約2-約5中的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時(shí)，E將是2-約12中的整數(shù)；R17是含有2-8個(gè)碳原子的亞烷基單元，它可被內(nèi)部醚式氧、內(nèi)部-N(R18)-或內(nèi)部-C(O)-N(R21)-所取代；T是1-約2,000中的整數(shù)；R18和R21獨(dú)立地選自氫和C1-C8-烷基；R5和R9選自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2-，-(CH2)4-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7選自氫和C1-C8烷基；R8選自氫和甲基；F和K是2-6中獨(dú)立選擇的整數(shù)；B是1-n范圍內(nèi)的整數(shù)，要求通式III的數(shù)均分子量低于約200,000；P是1-m中的整數(shù)，要求通式XI的數(shù)均分子量低于約1,000,000；G表示從含有1-約200個(gè)羥基的上述醇的羥基減去1-L個(gè)氫原子后的殘基；和L是約1-約200中的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的脂族聚氧雜酰胺，其中式III的數(shù)均分子量低于100,000。
3.權(quán)利要求1的脂族聚氧雜酰胺，其中聚合物具有下式[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(Y-R17)T-X)S(C(O)-R5-O)B]W其中S是約1～約10,000中的整數(shù)和W是約1～約1,000中的整數(shù)。
4.權(quán)利要求1的脂族聚氧雜酰胺，其中聚合物具有下式[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(Y-R17)T-X)S([-O-R9-C(O)]P-O-)LG]W其中S是約1～約10,000中的整數(shù)和W是約1～約1,000中的整數(shù)。
5.從脂族聚氧雜酰胺制造的器材，該脂族聚氧雜酰胺包括通式I的第一種二價(jià)重復(fù)單元[X-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和從以下通式[-Y-R17-]TII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R9-C(O)]P-O-)LG XI和其混合體中選擇的第二種重復(fù)單元，其中X和Y選自-O-和-N(R)-，條件是X和Y不能同時(shí)是-O-；R，R1，和R2獨(dú)立地選自氫和C1-C8-烷基；R3選自亞烷基單元和下式的氧化亞烷基；-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E-IV其中C是整數(shù)2-約5，D是O～約2,000中的整數(shù)，和E是約2-約5中的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時(shí)，E將是2-約12中的整數(shù)；R17是含有2-8個(gè)碳原子的亞烷基單元，它可被內(nèi)部醚式氧、內(nèi)部-N(R18)-或內(nèi)部-C(O)-N(R21)-所取代；T是1-約2,000中的整數(shù)；R18和R21獨(dú)立地選自氫和C1-C8-烷基；R5和R9選自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2-，-(CH2)4-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7選自氫和C1-C8烷基；R8選自氫和甲基；F和K是2-6中獨(dú)立選擇的整數(shù)；B是1-n范圍內(nèi)的整數(shù)，要求通式III的數(shù)均分子量低于約200,000；P是1-m中的整數(shù)，要求通式XI的數(shù)均分子量低于約1,000,000；G表示從含有1-約200個(gè)羥基的上述醇的羥基減去1-L個(gè)氫原子后的殘基；和L是約1-約200中的整數(shù)。
6.權(quán)利要求5的器材，其中器材是可被吸收的外科器材。
7.權(quán)利要求6的可被吸收的外科器材選自燒傷敷料，疝貼，藥制敷料，筋膜代用品，紗布，織物，單子，氈子，海綿，紗布繃帶，動(dòng)脈移植物，表皮用繃帶，表皮用繃帶，結(jié)扎縫線，矯形外科針或針，夾，螺釘，板，夾具，U形針，鉤，鈕，夾子，骨胳替代品，官內(nèi)節(jié)育器，管，外科儀器，血管植入物，血管支持物，脊椎盤(pán)，和人造皮膚。
8.權(quán)利要求6的可被吸收的外科器材，其中器材是單絲。
9.用可被吸收的涂料涂敷的器材，涂料包括脂族聚氧雜酰胺，該脂族聚氧雜酰胺具有通式I的第一種二價(jià)重復(fù)單元[X-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和從以下通式[-Y-R17-]TII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R9-C(O)]P-O-)LG XI和其混合體中選擇的第二種重復(fù)單元，其中X和Y選自-O-和-N(R)-，條件是X和Y不能同時(shí)是-O-；R，R1，和R2獨(dú)立地選自氫和C1-C8-烷基；R3選自亞烷基單元和下式的氧化亞烷基；-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是整數(shù)2-約5，D是0～約2,000中的整數(shù)，和E是約2-約5中的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時(shí)，E將是2-約12中的整數(shù)；R17是含有2-8個(gè)碳原子的亞烷基單元，它可被內(nèi)部醚式氧、內(nèi)部-N(R18)-或內(nèi)部-C(O)-N(R21)-所取代；T是1-約2,000中的整數(shù)；R18和R21獨(dú)立地選自氫和C1-C8-烷基；R5和R9選自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2-，-(CH2)4-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7選自氫和C1-C8烷基；R8選自氫和甲基；F和K是2-6中獨(dú)立選擇的整數(shù)；B是1-n范圍內(nèi)的整數(shù)，要求通式III的數(shù)均分子量低于約200,000；P是1-m中的整數(shù)，要求通式XI的數(shù)均分子量低于約1,000,000；G表示從含有1-約200個(gè)羥基的上述醇的羥基減去1-L個(gè)氫原子后的殘基；和L是約1-約200中的整數(shù)。其中聚氧雜酰胺的比濃對(duì)數(shù)粘度為約0.05～約2.0dl/g，在25℃下在六氟異丙醇(HFIP)的0.1g/dl溶液中測(cè)量。
10.包括藥物和脂族聚氧雜酰胺的藥物稀釋放基質(zhì)，該脂族聚氧雜酰胺包括通式I的第一種二價(jià)重復(fù)單元[X-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和從以下通式[-Y-R17-]TII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R9-C(O)]P-O-)LG XI和其混合體中選擇的第二種重復(fù)單元，其中X和Y選自-O-和-N(R)-，條件是X和Y不能同時(shí)是-O-；R，R1，和R2獨(dú)立地選自氫和C1-C8-烷基；R3選自亞烷基單元和下式的氧化亞烷基；-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是整數(shù)2-約5，D是0～約2,000中的整數(shù)，和E是約2-約5中的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時(shí)，E將是2-約12中的整數(shù)；R17是含有2-8個(gè)碳原子的亞烷基單元，它可被內(nèi)部醚式氧、內(nèi)部-N(R18)-或內(nèi)部-C(O)-N(R21)-所取代；T是1-約2,000中的整數(shù)；R18和R21獨(dú)立地選自氫和C1-C8-烷基；R5和R9選自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2-，-(CH2)4-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7選自氫和C1-C8烷基；R8選自氫和甲基；F和K是2-6中獨(dú)立選擇的整數(shù)；B是1-n范圍內(nèi)的整數(shù)，要求通式III的數(shù)均分子量低于約200,000；P是1-m中的整數(shù)，要求通式XI的數(shù)均分子量低于約1,0000,000；G表示從含有1-約200個(gè)羥基的上述醇的羥基減去1-L個(gè)氫原子后的殘基；和L是約1-約200中的整數(shù)。
11.包括脂族聚氧雜酰胺和第二種聚合物的聚合物共混物，其中脂族聚氧雜酰胺包括通式I的第一種二價(jià)重復(fù)單元[X-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和以下通式[-Y-R17-]TII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R9-C(O)]P-O-)LGXI和其混合體中選擇的第二種重復(fù)單元，其中X和Y選自-O-和-N(R)-，條件是X和Y不能同時(shí)是-O-；R，R1，和R2獨(dú)立地選自氫和C1-C8-烷基；R3選自亞烷基單元和下式的氧化亞烷基；-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是整數(shù)2-約5，D是0～約2,000中的整數(shù)，和E是約2-約5中的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時(shí)，E將是2-約12中的整數(shù)；R17是含有2-8個(gè)碳原子的亞烷基單元，它可被內(nèi)部醚式氧、內(nèi)部-N(R18)-或內(nèi)部-C(O)-N(R21)-所取代；T是1-約2,000中的整數(shù)；R18和R21獨(dú)立地選自氫和C1-C8-烷基；R5和R9選自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2-，-(CH2)4-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7選自氫和C1-C8烷基；R8選自氫和甲基；F和K是2-6中獨(dú)立選擇的整數(shù)；B是1-n范圍內(nèi)的整數(shù)，要求通式III的數(shù)均分子量低于約200,000；P是1-m中的整數(shù)，要求通式XI的數(shù)均分子量低于約1,000,000；G表示從含有1-約200個(gè)羥基的上述醇的羥基減去1-L個(gè)氫原子后的殘基；和L是約1-約200中的整數(shù)；第二種聚合物選自具有通式III和XI表述的重復(fù)單元的內(nèi)酯型聚合物的均聚物和共聚物，脂族聚氨酯，聚醚聚氨酯，聚酯聚氨酯，聚乙烯共聚物，聚酰胺，聚乙烯醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，聚乙二醇，聚丙二醇，聚氧化四亞甲基，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，聚(丙烯酸羥乙酯)，聚(甲苯丙烯酸羥乙酯)和它們的混合物。
12.權(quán)利要求11的聚合物共混物，其通式III的數(shù)均分子量低于100,000。
13.權(quán)利要求11的聚合物共混物，其中聚合物具有以下通式[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(Y-R17)T-X)S(C(O)-R5-O)B]W其中S是約1～約10,000中的整數(shù)，和W是約1～約1,000中的整數(shù)。
14.權(quán)利要求11的聚合物共混物，其中脂族聚氧雜酰胺具有以下通式[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(Y-R17)T-X)S([-O-R9-C(O)]P-O-)LG]W其中S是約1～約10,000中的整數(shù)和W是約1～約1,000中的整數(shù)。
15.從包括脂族聚氧雜酰胺和第二種聚合物的聚合物共混物制造的器具，該脂族聚氧雜酰胺包括通式I的第一種二價(jià)重復(fù)單元[X-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和以下通式[-Y-R17-]TII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R9-C(O)]P-O-)LG XI和其混合體中選擇的第二種重復(fù)單元，其中X和Y選自-O-和-N(R)-，條件是X和Y不能同時(shí)是-O-；R，R1，和R2獨(dú)立地選自氫和C1-C8-烷基；R3選自亞烷基單元和下式的氧化亞烷基；-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是整數(shù)2-約5，D是0～約2,000中的整數(shù)，和E是約2-約5中的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時(shí)，E將是2-約12中的整數(shù)；R17是含有2-8個(gè)碳原子的亞烷基單元，它可被內(nèi)部醚式氧、內(nèi)部-N(R18)-或內(nèi)部-C(O)-N(R21)-所取代；T是1-約2,000中的整數(shù)；R18和R21獨(dú)立地選自氫和C1-C8-烷基；R5和R9選自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2-，-(CH2)4-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7選自氫和C1-C8烷基；R8選自氫和甲基；F和K是2-6中獨(dú)立選擇的整數(shù)；B是1-n范圍內(nèi)的整數(shù)，要求通式III的數(shù)均分子量低于約200,000；P是1-m中的整數(shù)，要求通式XI的數(shù)均分子量低于約1,000,000；G表示從含有1-約200個(gè)羥基的上述醇的羥基減去1-L個(gè)氫原子后的殘基；和L是約1-約200中的整數(shù)；第二種聚合物選自具有通式III和XI表達(dá)的重復(fù)單元的內(nèi)酯型聚合物的均聚物和共聚物，脂族聚氨酯，聚醚聚氨酯，聚酯聚氨酯，聚乙烯共聚物，聚酰胺，聚乙烯醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，聚乙二醇，聚丙二醇，聚氧化四亞甲基，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，聚(丙烯酸羥乙酯)，聚(甲苯丙烯酸羥乙酯)和它們的混合物。
16.權(quán)利要求15的可被吸收的外科器材，該器材選自燒傷敷料，疝貼，藥物敷料，筋膜代用品，紗布，織物，單子，氈子，海綿，紗布繃帶，動(dòng)脈移植物，表皮用繃帶，結(jié)扎縫線，矯形外并針或釘，夾，螺釘，板，夾具，U形針，鉤，鈕，夾子，骨骼替代品，官內(nèi)節(jié)育器，管，外科儀器，血管植入物，血管支持物，脊椎盤(pán)，和人造皮膚。
17.用包括脂族聚氧雜酰胺和第二種聚合物的共混物的聚合物共混物涂敷的器材，其中脂族聚氧雜酰胺通式I的第一種二價(jià)重復(fù)單元[X-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和以下通式[-Y-R17-]TII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R9-C(O)]P-O-)LGXI和其混合體中選擇的第二種重復(fù)單元，其中X和Y選自-O-和-N(R)-，條件是X和Y不能同時(shí)是-O-；R，R1，和R2獨(dú)立地選自氫和C1-C8-烷基；R3選自亞烷基單元和下式的氧化亞烷基；-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是整數(shù)2-約5，D是0～約2,000中的整數(shù)，和E是約2-約5中的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時(shí)，E將是2-約12中的整數(shù)；R17是含有2-8個(gè)碳原子的亞烷基單元，它可被內(nèi)部醚式氧、內(nèi)部-N(R18)-或內(nèi)部-C(O)-N(R21)-所取代；T是1-約2,000中的整數(shù)；R18和R21獨(dú)立地選自氫和C1-C8-烷基；R5和R9選自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2-，-(CH2)4-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7選自氫和C1-C8烷基；R8選自氫和甲基；F和K是2-6中獨(dú)立選擇的整數(shù)；B是1-n范圍內(nèi)的整數(shù)，要求通式III的數(shù)均分子量低于約200,000；P是1-m中的整數(shù)，要求通式XI的數(shù)均分子量低于約1,000,000；G表示從含有1-約200個(gè)羥基的上述醇的羥基減去1-L個(gè)氫原子后的殘基；和L是約1-約200中的整數(shù)；第二種聚合物選自具有通式III和XI表達(dá)的重復(fù)單元的內(nèi)酯型聚合物的均聚物和共聚物，脂族聚氨酯，聚醚聚氨酯，聚酯聚氨酯，聚乙烯共聚物，聚酰胺，聚乙烯醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，聚乙二醇，聚丙二醇，聚氧化四亞甲基，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，聚(丙烯酸羥乙酯)，聚(甲苯丙烯酸羥乙酯)和它們的混合物。其中共混物的比濃對(duì)數(shù)粘度在25℃下在六氟異丙醇(HFIP)的0.1g/dl溶液中測(cè)得為約0.05～約2.0dl/g。
18.包括藥物及脂族聚氧雜酰胺和第二種聚合物的聚合物共混物的藥物釋放基質(zhì)，該脂族聚氧雜酰胺通式I的第一種二價(jià)重復(fù)單元[X-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和以下通式[-Y-R17-]TII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R9-C(O)]P-O-)LGXI和其混合體中選擇的第二種重復(fù)單元，其中X和Y選自-O-和-N(R)-，條件是X和Y不能同時(shí)是-O-；R，R1，和R2獨(dú)立地選自氫和C1-C8-烷基；R3選自亞烷基單元和下式的氧化亞烷基；-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是整數(shù)2-約5，D是0～約2,000中的整數(shù)，和E是約2-約5中的整數(shù)，只是當(dāng)D是0時(shí)，E將是2-約12中的整數(shù)；R17是含有2-8個(gè)碳原子的亞烷基單元，它可被內(nèi)部醚式氧、內(nèi)部-N(R18)-或內(nèi)部-C(O)-N(R21)-所取代；T是1-約2,000中的整數(shù)；R18和R21獨(dú)立地選自氫和C1-C8-烷基；R5和R9選自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2-，-(CH2)4-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7選自氫和C1-C8烷基；R8選自氫和甲基；F和K是2-6中獨(dú)立選擇的整數(shù)；B是1-n范圍內(nèi)的整數(shù)，要求通式III的數(shù)均分子量低于約200,000；P是1-m中的整數(shù)，要求通式XI的數(shù)均分子量低于約1,000,000；G表示從含有1-約200個(gè)羥基的上述醇的羥基減去1-L個(gè)氫原子后的殘基；和L是約1-約200中的整數(shù)；第二種聚合物選自具有通式III和XI表達(dá)的重復(fù)單元的內(nèi)酯型聚合物的均聚物和共聚物，脂族聚氨酯，聚醚聚氨酯，聚酯聚氨酯，聚乙烯共聚物，聚酰胺，聚乙烯醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，聚乙二醇，聚丙二醇，聚氧化四亞甲基，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，聚(丙烯酸羥乙酯)，聚(甲苯丙烯酸羥乙酯)和它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明描述了可用于制造外科器材如縫合線、帶針頭縫合線、模塑器具和類似物的脂族聚氧雜酰胺聚合物及其共混物。本發(fā)明的脂族聚雜酰胺具有以下通式I的第一種二價(jià)重復(fù)單元[X-C(O)-C(R
文檔編號(hào)A61K9/20GK1167126SQ97110090
公開(kāi)日1997年12月10日 申請(qǐng)日期1997年3月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月5日
發(fā)明者R·S·比茲維達(dá), D·D·雅米奧科斯基 申請(qǐng)人:伊西康公司