專(zhuān)利名稱(chēng)：一種水包油型復(fù)方硝唑尼特納米乳及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種可以用于人或畜禽原蟲(chóng)(微小隱孢子蟲(chóng)、阿米巴原蟲(chóng)等)、蠕蟲(chóng)(大部分的線蟲(chóng)、絳蟲(chóng)和吸蟲(chóng))、細(xì)菌(革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌)和病毒(輪狀病毒等)等感染引起的疾病的治療的一種水包油型復(fù)方硝唑尼特納米乳及其制備方法。
背景技術(shù)：
硝唑尼特別稱(chēng)硝唑克酰胺；鄰[N-(5-硝基噻唑-2-基)氨基甲酰]苯酚乙酸酯，是一種硝噻柳酸酰胺的衍生物。最初于20世紀(jì)70年代由Romark Laboratories公司成功研制開(kāi)發(fā)，1996年在墨西哥首次作為抗寄生蟲(chóng)藥物上市。英文商品名Daxon和Colufase,后陸續(xù)在澳大利亞、新西蘭、美國(guó)等國(guó)上市，商品名CryptazTM,上市劑型為片劑(500mg)和干混懸劑(60ml，100mg/5ml)。美國(guó)于2002年11月22日批準(zhǔn)硝唑尼特作為由隱孢子蟲(chóng)、藍(lán)氏賈第鞭毛蟲(chóng)引起的12月-11歲兒童腹瀉的治療藥物上市，劑型為混懸劑，商品名AlianaTM。 硝唑尼特以廣譜、高效、低毒，尤其是在抗耐藥性厭氧菌和幽默螺旋菌中的特點(diǎn)，弓I起人們的高度重視。臨床研究表明硝唑尼特有很強(qiáng)的抗原蟲(chóng)、蠕蟲(chóng)、細(xì)菌和病毒的活性。原蟲(chóng)包括 微小隱孢子蟲(chóng)、藍(lán)氏賈第鞭毛蟲(chóng)，阿米巴原蟲(chóng)和小孢子蟲(chóng)等；蠕蟲(chóng)包括大部分的線蟲(chóng)、絳蟲(chóng)和吸蟲(chóng)，如豬帶絳蟲(chóng)、微小膜殼絳蟲(chóng)和肝片吸蟲(chóng)等。細(xì)菌包括革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌，特別是擬桿菌、梭狀桿菌和幽門(mén)螺旋菌。資料顯示，與阿苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑和甲硝唑相比，硝唑尼特的抗蟲(chóng)譜和抗菌譜更加廣泛。其實(shí)際的作用機(jī)制雖尚未弄清，但被認(rèn)為與抑制丙酮酸鹽，鐵氧化還原蛋白氧化還原酶的酶依賴(lài)性電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)有關(guān)，后者對(duì)厭氧能量代謝至為重要。美國(guó)于2002年11月批準(zhǔn)硝唑尼特作為由隱孢子蟲(chóng)、藍(lán)氏賈第鞭毛蟲(chóng)引起的 J L童腹灣的治療藥物上市。作為當(dāng)前較為理想的抗蟲(chóng)、抗菌和抗病毒新藥，硝唑尼特具有多種優(yōu)點(diǎn)①治療譜廣泛，既可以驅(qū)蟲(chóng)，又可殺菌，抗病毒。②對(duì)機(jī)體的耐受性高，利用推廣使用。③臨床效果證明，對(duì)于HIV感染者并伴隨感染微小隱孢子蟲(chóng)等腸道孢子形成類(lèi)原蟲(chóng)所致長(zhǎng)期慢性腹瀉的治療有了可能，將可能發(fā)揮更為重要的治療作用。④?chē)?guó)內(nèi)市場(chǎng)巨大，而目前市場(chǎng)卻幾乎處于真空狀態(tài)，且我國(guó)的原蟲(chóng)性腹瀉率發(fā)病較高，有較大的醫(yī)療價(jià)值和市場(chǎng)開(kāi)發(fā)價(jià)值。目前臨床上使用的硝唑尼特已知?jiǎng)┬蜑槠瑒┖突鞈覄?，其他劑型幾乎沒(méi)有。片劑為傳統(tǒng)制劑和常用制劑，制劑時(shí)需加入賦形劑并壓縮制成，口服后藥物溶出速度較慢，生物利用度低，且對(duì)于某些特殊病人會(huì)有不易吞服的缺陷；混懸劑中的藥物微粒一般在0. 5 IOum之間，屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定的粗分散體系，生物利用度也不高，穩(wěn)定性較差。因此，有必要開(kāi)發(fā)更好的硝唑尼特新劑型以代替舊劑型的不足，滿(mǎn)足臨床的使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)上述問(wèn)題及現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，提供一種使用安全，療效顯著，藥物生物利用度高，穩(wěn)定性好的用于人和畜禽由于各種原蟲(chóng)、線蟲(chóng)、絳蟲(chóng)、吸蟲(chóng)、細(xì)菌和病毒等感染所引起的疾病的治療的一種水包油型復(fù)方硝唑尼特納米乳。該納米乳使用安全、毒副作用小。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是該水包油型復(fù)方硝唑尼特納米乳，它是由下列質(zhì)量百分比的原料組成
表面活性劑19. 0% 35. 0%
助表面活性劑0 7. 0%
肉桂醛0. 1% 8. 0%
硝唑尼特0.01% 0.21%
余量為蒸餾水
上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述水包油型復(fù)方硝唑尼特納米乳的制備方法，包括以下步驟
1)按配方準(zhǔn)確稱(chēng)取表面活性劑、助表面活性劑、硝唑尼特、肉桂醛、蒸餾水，備用；
2)將硝唑尼特溶解于肉桂醛中充分?jǐn)嚢杈鶆蜃鳛橛拖啵?br> 3)將表面活性劑和助表面活性劑混合后加入到油相中并充分?jǐn)嚢杈鶆颍?br> 4)向步驟3)制備的溶液是中緩慢滴加蒸餾水，邊加邊攪拌，加水和攪拌過(guò)程中該混合物體系會(huì)出現(xiàn)由稀變粘稠，最后又由粘稠變稀的一系列變化，直至最終澄清透明即形成水包油型復(fù)方硝唑尼特納米乳組合物。本發(fā)明在表面活性劑的選擇上，選用無(wú)毒性和生物相容性好的非離子型表面活性劑。由于非離子表面活性劑在水中不解離，不受強(qiáng)電解質(zhì)和溶液PH值的影響，毒性和溶血性較小，能與多數(shù)藥物配伍，與其他表面活性劑相容性好，在溶液中比較穩(wěn)定，因此，將非離子表面活性劑做為首選。又依據(jù)0/W型納米乳的制備需要表面活性劑的HLB值(親水親油平衡值)介于8 18之間且考慮到制備工藝的簡(jiǎn)單性，即納米乳的易形成性和制備出來(lái)的納米乳的穩(wěn)定性，本發(fā)明選用HLB介于10 15之間的液態(tài)非離子型表面活性劑?？蛇x用的表面活性劑有聚氧乙烯醚蓖麻油(EL-40)、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油(RH-40)和吐溫-80 中的一種或幾種混合物。本發(fā)明中的助表面活性劑不是水包油型復(fù)方硝唑尼特納米乳必要的成分，在助表面活性劑的比例為零的情況下，也可以形成水包油型復(fù)方硝唑尼特納米乳。本發(fā)明以硝唑尼特與肉桂醛作為組合，是因?yàn)橄踹蚰崽鼐哂休^好的抗蟲(chóng)、抗菌和抗病毒活性，且對(duì)動(dòng)物機(jī)體的耐受性良好，安全性高，目前無(wú)耐藥性的報(bào)道，療效確實(shí)；肉桂醛具有殺菌、消毒和防腐的功能，對(duì)機(jī)體無(wú)毒或低毒，對(duì)微生物的繁殖能起到較強(qiáng)的殺滅和抑制作用，特別是對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄菌、白色葡萄球菌、志賀氏痢疾桿菌、傷寒和副傷寒甲桿菌、肺炎球菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌、腸炎沙門(mén)氏菌，霍亂弧菌等均有抑制作用?？捎糜谥委煻喾N因細(xì)菌感染引起的疾病，還具有較強(qiáng)的抗?jié)儭⒓訌?qiáng)胃腸道的運(yùn)動(dòng)功效，口服后對(duì)硝唑尼特的治療起到輔助和增強(qiáng)效果，且可以作為硝唑尼特的油相溶劑，有較高的溶解度。本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測(cè)，液滴直徑分布在I IOOnm之間，外觀為黃色或淡黃色的透明液體，具有很好的穩(wěn)定性
I、經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性
4本納米乳液在室溫自然變化條件下儲(chǔ)藏30天后，經(jīng)檢驗(yàn)外觀持久澄清透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀等破乳情況，說(shuō)明經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性好。2、熱貯穩(wěn)定性
將本納米乳液分裝于幾個(gè)玻璃瓶中，密封之后置于50°C恒溫箱中貯存15d，每隔5d取樣觀察。結(jié)果表明，該納米乳熱貯后檢驗(yàn)外觀仍保持澄清透明的外觀，未發(fā)現(xiàn)渾濁或分層等破乳情況，說(shuō)明熱貯穩(wěn)定性良好。3、抗冷凍穩(wěn)定性
將本納米乳液在冰箱中_10 C保存一周后。恢復(fù)至室溫。該納米乳由固態(tài)融化為液態(tài)， 經(jīng)稀釋檢驗(yàn)后外觀仍澄清透明，放置一周后繼續(xù)檢驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀等破乳情況，表明抗冷凍性良好。4、加速穩(wěn)定性
將本納米乳液置于試管，密封，在15000r/min的轉(zhuǎn)速下離心20分鐘，經(jīng)稀釋檢驗(yàn)后外觀仍澄清透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀等破乳情況。5、光穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
將本納米乳液分裝于玻璃瓶中，密封置于日光下，室溫光照10d，于ld、3d、5d、10d分別取樣。經(jīng)稀釋檢驗(yàn)表明該納米乳液保持澄清透明，無(wú)渾濁或分層等破乳情況，表明光穩(wěn)定性良好。本發(fā)明的水包油型復(fù)方硝唑尼特納米乳具有治療人和畜禽原蟲(chóng)、線蟲(chóng)、絳蟲(chóng)、吸蟲(chóng)、細(xì)菌和病毒等感染引起的疾病的功效。用法口服或飲水。本發(fā)明的水包油型復(fù)方硝唑尼特納米乳與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
1)熱力學(xué)穩(wěn)定性高。制備時(shí)操作比較簡(jiǎn)單，儲(chǔ)存后不分相、不破乳，穩(wěn)定性提好；
2)劑型為水包油型液體制劑，為目前市場(chǎng)上除了片劑、混懸劑之外的新劑型，前景廣
闊；
3)生物利用度高。硝唑尼特納米乳滴粒徑在fIOOnm之間，具有較高的腸道吸收率， 且可以避開(kāi)肝首過(guò)效應(yīng)，提高了藥物的生物利用度，減少了藥物用量；
4)方法工藝簡(jiǎn)單，適合規(guī)?；a(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)藥物安全性試驗(yàn)和藥效試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果。試驗(yàn)例I 硝唑尼特納米乳口服藥物安全性實(shí)驗(yàn)。選取體重為20g左右的昆明種健康小鼠50只，將其隨機(jī)分為對(duì)照組、空白納米乳組、復(fù)方硝唑尼特納米乳低劑量組、中劑量組和高劑量組5組，每組10只。對(duì)照組小鼠每只灌胃生理鹽水0. 5ml，空白納米乳組灌胃同等劑量的藥物溶劑，復(fù)方硝唑尼特納米乳低劑量組、中劑量組和高劑量組分別灌胃0. 5ml濃度為0. 5g/L、l. 0g/L、2. Og/L，每日2次，連續(xù)灌胃3天，期間每日觀察各組小鼠的精神、飲食和活動(dòng)情況，末次灌胃5h后，將小鼠解剖，觀察各個(gè)臟器病變情況，并作詳細(xì)記錄。實(shí)驗(yàn)結(jié)果各組小鼠精神、飲食和活動(dòng)狀況均正常，小鼠臟器也無(wú)異常病變，各組之間無(wú)顯著差異。表明機(jī)體對(duì)本納米乳耐受性良好。4/5頁(yè)試驗(yàn)例2 復(fù)方硝唑尼特納米乳治療家兔魏氏梭菌病效果試驗(yàn)
選取臨疹上確診為魏氏梭菌疫情的兔場(chǎng)家兔10例，病兔表現(xiàn)精神沉郁，喜趴伏，食欲不振，飲欲正常或增強(qiáng)，部分家兔腹脹，聽(tīng)診腸音不整且劇烈，糞便惡臭稀軟，肛門(mén)處被毛污穢潮濕，對(duì)糞便中的病原菌進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室診斷，確診為魏氏梭菌感染。將10例病兔隨機(jī)分為 2組，每組5只，第一組為對(duì)照組，不做任何處理；第二組每只灌服本納米乳液5ml (含硝唑尼特原藥0.2%)，每日2次，連用3天。用藥期間禁用其他同類(lèi)藥品。判斷病愈標(biāo)準(zhǔn)
痊愈患兔精神良好，食欲恢復(fù)，活動(dòng)正常，腸音規(guī)律整齊，糞便成球；
顯效患兔精神一般，食欲好轉(zhuǎn)，活動(dòng)改善，腸音基本正常，糞便成球；
有效患兔精神、食欲、活動(dòng)情況仍欠佳但有所好轉(zhuǎn)，糞便偏軟稍臭；
無(wú)效患兔死亡或癥狀較治療前加重?？傆行蕿槿?顯效率+有效率
表I復(fù)方硝唑尼特納米乳劑治療家兔魏氏梭菌感染藥效試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種水包油型復(fù)方硝唑尼特納米乳，其特征在于，由下列質(zhì)量百分比的原料組成 表面活性劑19. 0% 35. 0%、助表面活性劑0 7. 0%、硝唑尼特0. 01% 0. 21%、肉桂醛0.1% 8. 0%、余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100% ；所述的表面活性劑是聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油、聚氧乙烯醚蓖麻油和吐溫-80中的任一種或兩種混合物；所述的助表面活性劑是無(wú)水乙醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種水包油型復(fù)方硝唑尼特納米乳，其特征在于，該納米乳的粒徑在I IOOnm之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種水包油型復(fù)方硝唑尼特納米乳的制備方法，其特征在于，它包括以下步驟1)按配方準(zhǔn)確稱(chēng)取表面活性劑、助表面活性劑、硝唑尼特、肉桂醛、蒸餾水，備用；2)將硝唑尼特溶解于肉桂醛中充分?jǐn)嚢杈鶆蜃鳛橛拖啵?)將表面活性劑和助表面活性劑混合后加入到油相中并充分?jǐn)嚢杈鶆颍?)向步驟3)制備的溶液是中緩慢滴加蒸餾水，邊加邊攪拌，加水和攪拌過(guò)程中該混合物體系會(huì)出現(xiàn)由稀變粘稠，最后又由粘稠變稀的一系列變化，直至最終澄清透明即形成水包油型復(fù)方硝唑尼特納米乳組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種水包油型復(fù)方硝唑尼特納米乳組合物，該納米乳粒徑在1~100nm之間，由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑19.0%～35.0%、助表面活性劑0～7.0%、硝唑尼特0.01%～0.21%、肉桂醛0.1%～8.0%余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。該納米乳提高了硝唑尼特的溶解度和藥物的生物利用度，增強(qiáng)了藥物療效，減少了藥物用量，具有較強(qiáng)的抗原蟲(chóng)、蠕蟲(chóng)、細(xì)菌和病毒的活性，用于人或畜禽原蟲(chóng)、蠕蟲(chóng)、細(xì)菌和病毒等感染引起的疾病的治療。本發(fā)明使用安全、療效顯著，制備方法簡(jiǎn)單，便于推廣應(yīng)用，在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣闊的市場(chǎng)前景。
文檔編號(hào)A61K9/107GK102526039SQ201210055708
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月6日
發(fā)明者歐陽(yáng)五慶, 沈巧艷, 郭建軍 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)