專利名稱：一組具有止咳消痰作用的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是在不同病情下應(yīng)用的一組具有止咳消痰的藥物。發(fā)明1撲咳平喘片是用于治療呼吸系常見病慢性氣管炎，支氣管哮喘等，具有止咳、消痰和平喘作用。發(fā)明2速效感冒止咳片是治療感冒并發(fā)支氣管炎，具有既治感冒的常見癥狀，同時又能止咳、消痰。
現(xiàn)有的止咳藥一類是抑制咳嗽中樞(例如可待因、咳必清等)，僅適于干咳無痰時，有痰時則應(yīng)禁用;另一類是祛痰止咳藥(例如氯化銨、必嗽平等)，其作用機(jī)理主要是使支氣管腺體分泌增加，使痰量增多易喀。
本發(fā)明1撲咳平喘片處方中既無傳統(tǒng)中樞性止咳藥，也無祛痰止咳藥。我們認(rèn)為上述疾病引起的咳嗽原因，多是由于痰對支氣管的刺激和支氣管痙攣及過敏等因素所致。因此應(yīng)用抗膽堿藥普魯苯辛減少腺體分泌，解除支氣管痙攣，再加撲爾敏抗過敏(必要時消炎)。通過實驗已證明，用普魯苯辛與撲爾敏兩藥治療慢性氣管炎有明顯的止咳消痰作用，不僅使痰量減少，而且易于喀出。我們曾用此兩藥治療慢性單純型氣管炎500例，平均用藥10天，有效率85.4%，其中顯效以上占67.8%(詳見中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)情報研究所編醫(yī)學(xué)研究通訊，1975年第5期40頁)。我們用普魯苯辛、撲爾敏和周效磺胺治療慢性氣管炎1750例，經(jīng)1-9個療程治療，有效率達(dá)87.9%-99.6%。1978年被評選為山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技成果(詳見同名匯編第53頁)，并在山東省首屆醫(yī)藥科學(xué)大會上獲獎。經(jīng)臨床對照實驗，兩藥合用止咳、消咳作用顯著，但若分別單用則療效欠佳，兩者有非常顯著的差異(P＜0.01，詳見中華內(nèi)科雜志1976年第5期290頁和赤腳醫(yī)生雜志1977年第12期12頁)。藥理實驗單用撲爾敏無明顯鎮(zhèn)咳作用(山東醫(yī)藥1979年第11期12頁)，而撲爾敏加普魯苯辛則有顯著鎮(zhèn)咳作用(中華結(jié)核和呼吸系疾病雜志，1983年第3期170頁)。其機(jī)理可能與松弛平滑肌、擴(kuò)張支氣管，減少痰的刺激以及切斷咳嗽反向弧的某個環(huán)節(jié)有關(guān)。但上述兩藥合用平喘作用較差，故對喘息型氣管炎和支氣管哮喘療效欠佳?，F(xiàn)有平喘藥克喘素(屬于β2受體興奮劑)有良好的平喘作用(樓方岑等主編，醫(yī)師處方手冊，北京，光明日報出版社，1988年第1版306頁)。又知該類藥物與抗膽堿藥合用可能增加其平喘作用(卞如濂平喘藥研究進(jìn)展，實用內(nèi)科雜志，1982年第5期230頁)。本發(fā)明1的目的是設(shè)計一種既能止咳、消痰又有顯著平喘作用的藥物。撲咳平喘片由撲爾敏、普魯苯辛和克喘素三藥組成，顯然能達(dá)到上述目的。
本發(fā)明2是一種治療感冒并發(fā)氣管炎的藥物。目前治療感冒的藥(象速效感冒片等)中大部分無止咳藥，本發(fā)明2的目的是提供一種既治療感冒，又能同時治療其伴發(fā)咳嗽、吐痰的藥物。已知現(xiàn)有速效感冒片消除感冒常見癥狀效果顯著，又知其中含有撲爾敏。根據(jù)上述觀察證明，撲爾敏加普魯苯辛即有止咳、消痰作用，所以在速效感冒片(或膠囊)處方中再加普魯苯辛，即可達(dá)上述目的。本發(fā)明2速效感冒止咳片即有上述作用。以下詳述這兩種藥撲咳平喘片(PuKePingChuanPian)本品含有撲爾敏(C16H19CIN2.C4H4O4)應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%-107.0%;含溴化丙胺太林(C23H30Brn)與撲爾敏(C16H19CIN2.C4H4O4)的總量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%-110.0%;含鹽酸克侖特羅(C12H18C12N20.HCI)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%-110.0%。
(處方)撲爾敏2g溴化丙胺太林7.5g鹽酸克侖特羅20mg輔料適量共制成1000片將處方中藥物與輔料混勻，制粒，打片，包黃色糖衣，即得。本品為黃色糖衣片，除去糖衣，味苦。1、取本品20片，除去糖衣，研細(xì)，加氯仿20ml，振搖使撲爾敏、溴化丙胺太林溶解，濾過，濾液置水浴上蒸干，殘渣照下述方法試驗(1)取殘渣少許，加構(gòu)櫞酸醋酐試驗1ml，置水浴中加熱，即顯紫紅色。
(2)取殘渣少許，加稀鹽酸1ml，滴加高錳酸鉀試驗，紅色即消失。
(3)取殘渣少許，加硫酸5ml，即顯亮黃色或橙黃色，并顯微綠色熒光。
2、取本品20片，研細(xì)，加水10ml，振搖使鹽酸克侖特羅溶解，靜止數(shù)分鐘，濾過，濾液照下述方法試驗(1)取濾液1ml，加20%硫酸制高錳酸甲飽和溶液1ml，振搖數(shù)分鐘后，加草酸試液適量，使溶液澄清，加2，4-二硝基苯肼的高氯酸溶液(取2，4-二硝基苯肼1.2g，加30%高氯酸溶液50ml使溶解，即得)10滴，加熱至沸即析出黃色沉淀。
(2)取濾液1ml，加稀鹽酸1ml，10%亞硝酸鈉溶液1ml，滴加堿性β-茶酚試驗液數(shù)滴，即產(chǎn)生橙黃色沉淀。
3、將按1所得剩余殘渣加水使溶解，濾過;及按2所得濾液，均顯溴化物的鑒別反應(yīng)(中國藥典90年版二部附錄43頁)。撲爾敏取本品20片，除去糖衣，精密稱定，研細(xì)，精密稱出適量(約相當(dāng)于撲爾敏4mg)，置分液漏斗中，加硫酸液(0.05mol)20ml，振搖5分鐘，加乙醚20ml，振搖(注意防止乳化)，放置分層，分取酸液，濾入另一分液漏斗中，醚層用硫酸液(0.05mol/l)提取2次，每次5ml，酸液濾過，并入上述濾液中，濾器用硫酸液(0.05mol/l)洗滌，洗液并入濾液中，加氫氧化鈉試液使恰成堿性，再加氫氧化鈉2ml，用乙醚提取2次，每次25ml，醚液用同一水10ml分3次洗滌，醚液合并后用硫酸液(0.25mol/l)提取3次(20、20、5ml)，合并酸液，置50ml量瓶中，加硫酸液(0.25mol/l)稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典90年版二部附錄24頁)，在265±1nm的波長處測定吸收度，按C16 H19 CIN2.C4 H4 O4的吸收系數(shù)(E1%1cm)為217計算即得。
撲爾敏和溴化丙胺太林總量，取本品20片，研細(xì)，加氯仿移置100ml量瓶中，溫?zé)岵⒄駬u15分鐘，放冷，加氯仿稀釋至刻度，搖勻，用干燥紙濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液50ml，置錐形瓶中，蒸發(fā)后，在80℃干燥約30分鐘，加冰醋酸20ml，與醋酸汞試液10ml溶解后(必要時可溫?zé)崛芙?，加結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸液(0.1mol/l)滴定的結(jié)果用空白試驗校正，即得，每1ml的高氯酸液(0.1mol/l)相當(dāng)于35.24mg的C16H19CIN2.C4H4O4和C23H36Brn。
鹽酸克侖特羅對照品溶液的制備精密稱取在105℃干燥至恒重的鹽酸克侖特羅對照品適量，加鹽酸液(0.4mol/l)制成每1ml中含有16ug的溶液，搖勻，即得。
供試品溶液的制備取本品30片，精密稱定，研細(xì)，精密稱出適量(約相當(dāng)于鹽酸克侖特羅400ug)，置250ml碘瓶中，精密加鹽酸液(0.4mol/l)25ml，振搖30分鐘，使鹽酸克侖特羅溶解，濾過，棄去初濾液，收集續(xù)濾液，即得。
測定法精密量取對照品溶液與供試品溶液各5ml，分別置25ml量瓶中，各加鹽酸液(0.4mol/l)10ml及0.1%亞硝酸鈉溶液1ml，振搖3分鐘，加0.5%氨基磺酸銨溶液1ml，振搖5分鐘，至無氮?dú)猱a(chǎn)生，再加鹽酸萘乙二胺溶液0.5ml(取鹽酸萘二胺0.1g，加50%乙醇100ml使溶解即得)搖勻后，用鹽酸液(0.4mol/l)稀釋至刻度，搖勻，照分光度法(中國藥典90年版二部附24頁)，在500nm的波長處分別測定吸收度，計算，即得。止咳平喘藥，并能減少痰量，用于支氣管哮喘，慢性氣管炎和肺氣腫等。口服，一次1-2片，一日3次，兒童酌減?；加星喙庋?、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、心律失常、高血壓病、前列腺肥大及授乳期婦女禁用。遮光，密閉保存。
速效感冒止咳片(SuXiaoGanMozhiKePian)本品含對乙酰氨基酚(C8H9NO2)應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%-105.0%;含撲爾敏(C16H19CIN2.C4H4O4)應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%-107%;含溴化丙胺太林(C23H30Brn)與撲爾敏(C16H19CIN2.C4H4O4)的總量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%-110.0%。對乙酰氨基酚250g撲爾敏2g溴化丙胺太林5g咖啡因15g人工牛黃10g輔料適量共制1000片[工藝]將處方中藥物與輔料混勻，制粒，打片，包衣，即得。本品為黃色糖衣片，除去糖衣，味苦。1、取本品1片，研細(xì)，加氯仿20ml，振搖使對乙酰氨基酚和撲爾敏，溴化丙胺太林溶解，濾過，濾液作為供試品溶液;另取對乙酰氨基酚及撲爾敏，溴化丙胺太林，加氯仿制成每1ml中約含對乙酰氨基酚10mg，撲爾敏0.1mg、溴化丙胺太林0.25mg的溶液，必要時濾過，作為對照溶液。照薄層層析法(中國藥典1990年版二部附錄28頁)試驗，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲醇-濃氨溶液(20∶0.15)為展開劑，展開后，曬干，用碘蒸汽顯色。檢視，供試品溶液所顯2個斑點的位置應(yīng)與對照液的斑點相同。
2、取鑒別1項下剩余的供試品溶液，置水浴上蒸干，殘渣加鹽酸1ml使溶解，加氯酸鉀0.1g，再置水浴上蒸干，殘渣遇氨氣即顯紫色，再加氫氧化鈉試液數(shù)滴，紫色即消失。
3、取本品10片，除去糖衣，研細(xì)，加氯仿50ml，振搖，濾過，濾液置水浴上蒸干，殘渣加10%醋酸溶液2ml，攪拌，濾過，取濾液1ml，置試管中，加新制的糠醛溶液(1→100)1ml，硫酸溶液(取硫酸50ml與水65ml混合制成)13ml，在70℃水浴中加熱，溶液顯紫色。除崩解時限應(yīng)在5分鐘內(nèi)崩解外，其他應(yīng)符合片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(中國藥典1990年版二部附錄3頁)。對乙酰氨基酚取本品10片，除去糖衣，精密稱定，研細(xì)，精密稱出適量(約相當(dāng)于對乙酰氨基酚0.3g)，置錐形瓶中，加稀鹽酸50ml，加熱回流1小時，冷卻至室溫，加水50ml與溴化鉀3g，將滴定管的尖端插入液面下約2/3處，用亞硝酸鈉液(0.1mol/l)迅速滴定，隨滴隨攪拌，至近終點時，將滴定管的尖端提出液面，用少量水將尖端洗滌，洗液并入溶液中，繼續(xù)緩緩滴定，再用細(xì)玻璃棒蘸取溶液少許，劃過涂有含鋅碘化鉀淀粉批示液的白瓷板上，即顯藍(lán)色條痕，停止滴定，5分鐘后，再蘸取少許劃過一次，如仍顯藍(lán)色條痕，即為終點，即得。每1ml的亞硝酸鈉液(0.1mol/l)相當(dāng)于15.2mg的C8H9NO2。
撲爾敏(同撲咳平喘片測量法)
撲爾敏和溴化丙胺太林總量測定(同撲咳平喘片測量法)[作用與用途]解熱鎮(zhèn)痛，止咳消痰，用于感冒引起的頭痛、全身痛、流鼻涕，咽喉痛，咳嗽、吐痰等?？诜淮?片，一日3次，兒童酌減。有青光眼、前列腺肥大及授乳期禁用。密閉，在陰涼干燥處保存。
本發(fā)明1撲咳平喘片治療慢性氣管炎，支氣管哮喘等常見呼吸病，特別適于有痰時，因為有痰時現(xiàn)有中樞性止咳藥禁用?，F(xiàn)有的祛痰止咳藥(氯化銨、必嗽平等)是使痰量增多而不減少。我們曾做對照實驗，用撲爾敏、普魯苯辛治療慢性氣管炎，比用氯化銨、咳必清和安荼堿效果好(P＜0.01)，詳見中華內(nèi)科雜志，1976年第5期290頁。當(dāng)然撲爾敏、普魯苯辛若再加克喘素(即撲咳平喘片)療效一定會更好。近十幾年來國外也開始用抗膽堿藥作為平喘藥，但尚未見普魯苯辛與撲爾敏合用止咳消痰作用增強(qiáng)的報道。現(xiàn)有的藥物撲咳靈片其平喘作用特別是速效平喘作用差。本發(fā)明1撲咳平喘片可說是對該藥的改進(jìn)。現(xiàn)用的克喘素平喘作用好，但其止咳消痰作用差，治療慢性單純型氣管炎療效差(廣饒縣衛(wèi)生局氣管炎防治研究組;鹽酸雙氯醇胺治療慢性氣管炎67例小結(jié)，內(nèi)部資料)。從上述情況看，由普魯苯辛、撲爾敏和克喘素組成的撲咳平喘片，揚(yáng)長避短，普魯苯辛與撲爾敏合用使止咳消痰作用增強(qiáng)，普魯苯辛與克喘素合用又使平喘作用增強(qiáng)，并各自彌補(bǔ)了各藥分別使用之不足。
本發(fā)明2速效感冒止咳片，與現(xiàn)常用的治療感冒藥相比，從組成看增加了抗膽堿藥普魯苯辛。從治療功效看，除了治療感冒常見癥狀外，尚有止咳消痰作用。特別適于治療感冒同時伴有咳嗽吐痰的患者。因目前此類治療感冒的藥物中大多數(shù)不含有止咳藥，少數(shù)含有中樞性止咳藥僅適用于干咳無痰時。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明是一組具有止咳消痰的藥物，用于常見呼吸病和感冒并咳嗽吐痰的治療。其組成既無傳統(tǒng)的止咳藥，也無祛痰藥。其特征是由撲爾敏和普魯苯辛所組成。
2.一種如權(quán)利要求1所述的藥物，再加使平喘作用相互增強(qiáng)的克喘素，即組成撲咳平喘片。
3.一種如權(quán)利要求1所述的藥物，再加對乙酰氨基酚，咖啡因，人工牛黃即組成速效感冒止咳片。
全文摘要
本發(fā)明是一組具有止咳、消痰作用的藥物。其組成既無傳統(tǒng)的止咳藥，也無祛痰藥。其特征是一種由撲爾敏、普魯苯辛和克喘素組成的撲咳平喘片，它不僅止消痰，還可使平喘作用增強(qiáng)，用于常見呼吸病的治療；另一種是由撲爾敏、普魯苯辛加對乙酰氨基酚、咖啡因、人工牛黃所組成的速效感冒止咳片，用于感冒并發(fā)氣管炎的治療，它不僅可解除感冒的主要癥狀，而且可以同時治療其并發(fā)的咳嗽和吐痰。
文檔編號A61K35/37GK1102567SQ94110578
公開日1995年5月17日 申請日期1994年5月3日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月3日
發(fā)明者張駿業(yè), 張學(xué)廣 申請人:張駿業(yè)