專利名稱：氟化17β-取代的4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氟化17β-取代的4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮衍生物、它的制備方法、含這類成分的藥劑組合物以及用這些化合物通過(guò)抑制睪酮5α-還原酶作為雄激素作用的抑制劑。
在某些雄激素反應(yīng)組織中，睪酮的作用主要是通過(guò)其5α-還原代謝物，二氫睪酮(DHT)來(lái)調(diào)節(jié)的(Bruchowsky N.，Wilson J.D.;J.Biol.Chem.243，5953，1968)。把睪酮轉(zhuǎn)化成二氫睪酮是靠5α-還原酶催化的，而當(dāng)5α-還原酶被抑制時(shí)，二氫睪酮的形成減少，其特異雄激素作用就被削弱或阻斷。
5α-還原酶抑制劑可用于治療雄激素過(guò)多癥候，例如某些前列腺疾病，諸如治療良性前列腺增生和前列腺癌，和某些皮膚-毛發(fā)癥候，諸如痤瘡，皮脂溢出，女性多毛癥和男性斑禿病(Siiteri P.K.，WilsonJ.D.，J.Clin。Invest.49，1737，1970;Price V.H.，Arch.Dermatol.Ⅲ，1496，1975;Sandberg A.A.，Urology 17，34，1981)。乳腺癌治療也能利用5α-還原酶抑制劑，因?yàn)橐阎撃[瘤由于雄激素的存在而惡化。雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸及其甲酯(Voigt and Hsia，Endo-Crinology，92，1216(1973);加拿大專利970，692)是被稱作5α-還原酶抑制劑的最早甾族化合物之一。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，兩種有3-酮-4，5-二烯結(jié)構(gòu)的5，10-擴(kuò)環(huán)，甾族化合物是大鼠附睪5α-還原酶的選擇性抑制劑(Robaire等人，J。Steroid Biochem.8，30)-310(1977)。
文獻(xiàn)報(bào)道，(20R)-4-重氮-21-羥基-20-甲基-5α-孕甾烷-3-酮及其類似物是睪酮5α-還原酶的酶話化抑制劑(Blohm等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.95，273-80(1980);美國(guó)專利4，317，817)。
通過(guò)向底物型3-酮-△4-孕甾酮和雄激素分子中引入一個(gè)6-亞甲基部分已經(jīng)制成5α-還原酶的另外系列的導(dǎo)向酶的不可逆抑制劑(Petrow等，Steroids 38，352-53(1981);美國(guó)專利4，396，615)。
新近報(bào)道了作為對(duì)睪酮的5α-還原酶非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的3-羧基甾族化合物的不飽和衍生物(Biorg.chem.17，372-376(1989);歐洲專利申請(qǐng)0289327)。
4-氮雜甾族化合物是迄今研究得最多的甾族5α-還原酶抑制劑。該領(lǐng)域中熟知的化合物在非常大量的出版物和專利文獻(xiàn)中有報(bào)道。特別是17β-酰胺及其代謝物在下列文獻(xiàn)中有報(bào)道J.Med。Chem.27，1690-1701(1984)，J.Med.Chem.29，2298-2315(1986)，歐洲專利申請(qǐng)0.004，949;美國(guó)專利4，377，584;歐洲專利申請(qǐng)0.155，096;美國(guó)專利4，845，104;歐洲專利申請(qǐng)0，462，662;歐洲專利申請(qǐng)0，484，094 A2;美國(guó)專利4，859，681;世界專利91/12261。
本發(fā)明提供下式(Ⅰ)的化合物
式中符號(hào)
代表一個(gè)單鍵或一個(gè)雙鍵;
B 是一個(gè)鍵或一個(gè)C1-C6直鏈或支鏈亞烷基;
R 是一個(gè)氫原子或一個(gè)C1-C4烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;
R1是一個(gè)氫原子;或一個(gè)C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;或一個(gè)芐基;
R2是a)氫原子，氟原子，C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;C5-C7環(huán)烷基;或C6-C9環(huán)烷基烷基;b)一個(gè)芳基或C7-C10芳烷基，它們或是未取代的或是被一個(gè)或多個(gè)從下列基團(tuán)中挑選的取代基作環(huán)上取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基或三氟甲基;
R3是a)氫原子，氟原子，C1-C4烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;b)芳基或C7-C10芳烷基，它們或是未取代的或是被一個(gè)或多個(gè)從下列基團(tuán)中挑選的取代基作環(huán)上取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基或三氟甲基;
R4是氫原子，氟原子，或當(dāng)Y為雙鍵時(shí)此基團(tuán)不存在;
R5是氫原子，氟原子，或C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;
以及其中當(dāng)(Y)是一個(gè)單鍵時(shí)，A是氫，氟或
基團(tuán)，其中R6，R7和R8各自獨(dú)立地是氫，氟或C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;
當(dāng)(Y)是一個(gè)雙鍵時(shí)，A是
基團(tuán)，其中R6和R7各自獨(dú)立地是氫，氟或C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;只要至少一個(gè)R，R1，R2，R3，R4，R5或A中含有至少一個(gè)氟原子。
在本專利說(shuō)明書的式中點(diǎn)線(＂＂＂＂)表示α-構(gòu)型的取代基，即在環(huán)面以上，楔形線(
)表示β-構(gòu)型的取代基，即在環(huán)面以上。側(cè)鏈中手性中心的構(gòu)型未特別指出;本發(fā)明意思是包括單純的“R”或“S”差向異構(gòu)物及其“R S”混合物。
式(Ⅰ)化合物的代謝物和代謝前體也在本發(fā)明的范圍以內(nèi)。
在本專利說(shuō)明書中，環(huán)烷基烷基的烷基和脂族部分可以是直鏈或支鏈的。
C1-C4烷基可以是例如甲基，乙基，異丙基，正丁基或叔丁基。該C1-C4烷基可以是-未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)，最好是一，二或三個(gè)氟原子取代，并可以是例如三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，氟甲基或二氟甲基。
C1-C6烷基可以是例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基或異己基。C1-C6烷基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)，最好是一到六個(gè)或一到三個(gè)氟原子取代，并可以是例如氟甲基，二氟甲基、三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟丙-1-基或4，4，4-三氟丁-1-基，1-三氟甲基乙-1-基，2-三氟甲基丙-1-基，1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基，4，4，5，5，5-五氟戊基，3，3，3，2，2，-五氟丙-1-基。
C5-C7環(huán)烷基可以是例如環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基最好是環(huán)己基。
C6-C9環(huán)烷基烷基可以是例如，(C5-C7環(huán)烷基)烷基最好是(C5-C7環(huán)烷基)甲基或(C5-C7環(huán)烷基)乙基，特別是環(huán)己基甲基，環(huán)己基乙基或環(huán)庚基甲基，最好是環(huán)己基甲基。
芳基可以是例如，未取代的苯基或被一個(gè)或多個(gè)，最好是一個(gè)氯，溴，氟C1-C4烷基最好是甲基，C1-C4烷氧基最好是甲氧基，羥基或三氟甲基取代，特別是4-甲基苯基，4-羥基苯基，4-甲氧基苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基。
C7-C10芳烷基可以是例如，苯基(C1-C4烷基)最好是芐基，該芐基或是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)，最好是一個(gè)或兩個(gè)氯，溴，氟，C1-C4烷氧基最好是甲氧基，羥基或三氟甲基取代，特別是4-羥芐基，4-甲氧基芐基，4-羥基-3-甲氧基芐基，3，4-二甲氧基芐基，4-三氟甲基芐基，2-氟芐基，3-氟芐基，4-氟芐基，3-氟-4-羥芐基。
C1-C6直鏈或支鏈亞烷基可以是例如直鏈或支鏈C1-C4亞烷基，特別是，例如，
，-CH2-，-CH2-CH2-。
當(dāng)R是C1-C4烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代時(shí)，它最好是甲基或2，2，2-三氟乙基;
當(dāng)R1是C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代時(shí)，它最好是甲基或2，2，2-三氟乙基;
當(dāng)R1是C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代時(shí)，它最好是甲基，乙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，2，2，2-三氟乙-1-基，1-三氟甲基乙-1-基，1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基，2-三氟甲基丙-1-基;2，2，3，3，3-五氟丙-1-基，當(dāng)R2是C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代時(shí)，它最好是甲基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙-1-基，1-三氟甲基乙-1-基，3，3，3-三氟丙基，1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基，2-三氟甲基丙-1-基，4，4，4-三氟丁基;
當(dāng)R2是C5-C7環(huán)烷基時(shí)，它最好是環(huán)己基;
當(dāng)R2是C6-C9環(huán)烷基烷基時(shí)，它最好是環(huán)己基甲基;
當(dāng)R2是芳基時(shí)，它最好是苯基;
當(dāng)R2是未取代C7-C10芳烷基時(shí)，它最好是芐基;
當(dāng)R2是取代C7-C10芳烷基時(shí)，它最好是對(duì)-三氟甲基芐基;
當(dāng)R3是C1-C4烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代時(shí)，它最好是甲基，氟甲基，三氟甲基;
當(dāng)R3是芳基時(shí)，它最好是苯基;
當(dāng)R3是未取代C7-C10芳烷基時(shí)，它最好是芐基;
當(dāng)R3是未取代C7-C10芳烷基時(shí)，它最好是對(duì)-三氟甲基芐基;
當(dāng)R5是C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代時(shí)，它最好是甲基，正丁基，三氟甲基或五氟乙基;
當(dāng)A是
基團(tuán)時(shí)，它最好是甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，正丙基;
當(dāng)A是
基團(tuán)時(shí)，它最好是
按照本發(fā)明優(yōu)選的化合物類別是1)式(Ⅰ)的化合物式中符號(hào)
代表一個(gè)單鍵或一個(gè)雙鍵;
B是一個(gè)鍵;
R是氫，甲基或2，2，2-三氟乙基;
R1是氫;
R2是氫，甲基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，三氟甲基，3，3，3-三氟丙基，4，4，4-三氟丁基，2-三氟甲基丙-1-基，1-三氟甲基乙-1-基，氟甲基，芐基，苯基;
R3是氫或甲基;
R4是氫;
R5是甲基，三氟甲基，正丁基;
(Y)是一個(gè)單鍵;
A是
基團(tuán)，式中R6是氫或氟，R7和R8都是氫或氟原子，只要至少一個(gè)R，R2，R5或A基團(tuán)含至少一個(gè)氟原子。
2)式(Ⅰ)的化合物式中符號(hào)
代表一個(gè)單鍵或一個(gè)雙鍵;
B 是一個(gè)鍵;
R 是氫、甲基或2，2，2-三氟乙基;
R1是氫;
R2是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、3，3，3，3-三氟丙基，4，4，4-三氟丁基，2-三氟甲基丙-1-基，1-三氟甲基乙-1-基，氟甲基、芐基、苯基;
R3是氫;
R4不存在;
R5是甲基、三氟甲基、正丁基;
(Y)是一個(gè)雙鍵;
A是
基團(tuán)，式中R7和R8都是氫原子或氟原子，只要至少一個(gè)R、R2、R5或A基團(tuán)含有至少一個(gè)氟原子。
3)式(Ⅰ)的化合物式中符號(hào)
代表一個(gè)單鍵或一個(gè)雙鍵;
R 是氫，甲基或2，2，2-三氟乙基;
R1是氫，2，2，2-三氟乙基和2，2，3，3，3-五氟丙-1-基，甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基;
R2是氫、甲基、異丙基、氟甲基、三氟甲基、芐基或苯基;
R3是氫、甲基、氟甲基、三氟甲基、芐基或苯基;
R4是氫或氟;
R5是氫、氟或三氟甲基;
B 是一個(gè)鍵;
(Y)是一個(gè)單鍵;
A 是氫或氟;只要至少一個(gè)R、R1、R2、R3、R4、R5或A基團(tuán)含有一個(gè)氟原子。
屬于本發(fā)明的優(yōu)選的特定化合物的實(shí)例是1)N-(4，4，4-三氟-3-甲基-丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
2)N-(1，1，1-三氟-3-甲基-丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
3)N-(4，4，4-三氟-3-甲基-丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
4)N-(1，1，1-三氟-3-甲基-丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
5)N-(5-甲基-2-二氟甲基-己-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
6)N-(3-二氟甲基-庚-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
7)N-(5-甲基-2-二氟甲基-己-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
8)N-(3-二氟甲基-庚-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
9)N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基-丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
10)N-(1，1，1-三氟-3-亞甲基-丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-氮雜-5α-雄甾烷-17-β-羧酰胺;
11)N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基-丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
12)N-(1，1，1-三氟-3-亞甲基-丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
13)N-(5-甲基-2-二氟亞甲基-己-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
14)N-(3-二氟亞甲基-庚-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
15)N-(5-甲基-2-二氟亞甲基-己-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
16)N-(3-二氟亞甲基-庚-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
17)N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
18)N，N-二(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
19)N-(1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
20)N，N-二(1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
21)N-甲基-H-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
22)N-異丁基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
23)N-(1-氟-2-甲基-丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
24)N-(1，3-二氟-2-甲基-丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
25)N-(1，3-二氟-2-氟甲基-丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
26)N-(5，5，5-三氟-2，4-二甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
27)N-(4，4，4-三氟-2，3-二甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
28)N-(4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
29)N-(5，5，5-三氟-2，4-二甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
30)N-(4，4，4-三氟-2，3-二甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
31)N-(4，4，4-三氟丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
32)N-(5，5，5-三氟-2-甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
33)N-(4，4，4-三氟-2-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
34)N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
35)N-(5，5，5-三氟-4-亞甲基-2-甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
36)N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基-2-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
37)N-(2，2，2-三氟乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
38)N-異丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
39)N-異丙基-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
40)N-(2，2，2-三氟苯基乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
41)N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
42)N-(2，2，2-三氟-1，1-二苯基乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
43)N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;和44)N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺。
上列各化合物的結(jié)構(gòu)式，按其順序號(hào)，以式(Ⅰ)的取代基為準(zhǔn)列入下表內(nèi)
式(Ⅰ)化合物的制備方法包括(A)使一種式(Ⅱ)的化合物與一種式(Ⅲ)的化合物或其鹽反應(yīng)，
式中符號(hào)
，R和B的定義如上，Z是羧基的活性官能團(tuán)，R1，R2，R3，R4，R5，B和A的定義如上，這樣得到式(Ⅰ)的化合物，式中符號(hào)
，R，R1，R2，R3，R4，R5，B和A的定義如上;或者B)使一種式(Ⅳ)的化合物與一種式(Ⅴ)或(Ⅵ)的化合物反應(yīng)
式中符號(hào)
，R，R1，R2，R3和B的定義如上，R5是一個(gè)C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。式中R6和R7的定義如上，各R9是甲氧基，乙氧基或苯基，W是一個(gè)鹵原子，這樣得到式(Ⅰ)的化合物，式中符號(hào)
，R，R1，R2，R3和B的定義如上，R5是一個(gè)C1-C6烷基其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，(Y)是一個(gè)雙鍵，R4不存在，A是
基團(tuán)，其中R6和R7的定義如上;或者C)使一種式(Ⅶ)的化合物還原
式中符號(hào)
，R，R1，R2，R3，R5和B的定義如上，R4是氫，這樣得到一種式(Ⅰ)的化合物式中符號(hào)
，R，R1，R2，R3，R5和B的定義如上，R4和A是氫，(Y)是一個(gè)單鍵;如果需要，D)使一種式(Ⅰ)的化合物氫化，式中符號(hào)
，R，R1，R2，R3和B的定義如上，R4不存在，R5是氫或C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，(Y)是一個(gè)雙鍵，A是
基團(tuán)，其中R6和R7的定義如上，這樣得到式(Ⅰ)的化合物，式中(X)和(Y)是單鍵，R，R1，R2，R3和B的定義如上，R4是氫，R5是氫或C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，A是
基團(tuán)，其中R8是一個(gè)氫原子，R6和R7的定義如上;和/或E)使一種式(Ⅰ)的化合物脫氫，式中符號(hào)
，R，R1，R2，R3，R4，R5，B和A的定義如上，(X)是一個(gè)單鍵，這樣得到一種式(Ⅰ)的化合物式中(Y)，R1，R2，R3，R4，R5，B和A的定義如上，(X)是一個(gè)雙鍵;如果需要，把異構(gòu)體混合物分離成各個(gè)單一的異構(gòu)物。
在式(Ⅱ)的化合物中乙基團(tuán)是羧酸官能團(tuán)的活化基團(tuán)，用來(lái)形成酰胺和肽鍵;它可以是例如，下列基團(tuán)之一
式(Ⅱ)的化合物與式(Ⅲ)的化合物按照方法A)的反應(yīng)，可以例如在下列溶劑中進(jìn)行二氯甲烷，乙酸乙酯，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，苯，甲苯，反應(yīng)溫度在約0℃-約100℃之間變化，反應(yīng)時(shí)間從約1小時(shí)到約48小時(shí)不等。
當(dāng)式(Ⅲ)的化合物呈鹽形式時(shí)，必須向反應(yīng)混合物中添加一種化學(xué)計(jì)算量的有機(jī)堿，諸如吡啶，或一種三-C1-C6-烷基胺，最好是三乙胺。
式(Ⅳ)的化合物與式(Ⅴ)的化合物按照方法B)的反應(yīng)，可以在通常的Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)條件下進(jìn)行。
例如，使溶于無(wú)水溶劑中的式(Ⅴ)的化合物與一種烷基胺鋰或烷基鋰衍生物反應(yīng)，該無(wú)水溶劑諸如乙醚或四氫呋喃，該烷基胺鋰諸如二異丙基胺鋰，該烷基鋰衍生物諸如丁基鋰或氫化鈉。反應(yīng)溫度在約-78℃-約0℃之間變化，反應(yīng)時(shí)間從半小時(shí)到3小時(shí)，在氮或氬的惰性氣氛下反應(yīng)。然后把溶于四氫呋喃的式(Ⅳ)化合物加到反應(yīng)混合物中，使反應(yīng)在室溫-反應(yīng)混合物的回流溫度之間繼續(xù)進(jìn)行幾個(gè)小時(shí)到一兩天。
在式(Ⅵ)的化合物中，W是一個(gè)鹵原子，最好是碘原子。式(Ⅳ)的化合物與式(Ⅵ)的化合物按照方法B)的反應(yīng)可以在通常的Wittig反應(yīng)條件下進(jìn)行。
例如，使式(Ⅵ)的化合物與強(qiáng)堿諸如烷基胺鋰(如二異丙基胺鋰)或烷基鋰(如丁基鋰)或堿金屬氫化物(如氫化鈉)或堿金屬醇鹽(如叔丁醇鉀)在一種溶劑或其混合物中反應(yīng)。該溶劑諸如二甘醇二甲醚，二甲基亞砜(DMSO)，四氫呋喃，乙醚，苯，甲苯反應(yīng)溫度從約-78℃到室溫不等，最好是在氮或氬的惰性氣氛下反應(yīng)。
然后用式(Ⅳ)的化合物處理這樣得到的內(nèi)鎓鹽，使反應(yīng)在室溫-反應(yīng)混合物的回流溫度之間繼續(xù)進(jìn)行幾個(gè)小時(shí)到幾天。
式(Ⅶ)的化合物按照方法C)進(jìn)行還原，可以用三正丁基氫化錫處理式(Ⅶ)的化合物，有時(shí)在有偶氮二異丁腈(AIBN)作為游離基引發(fā)劑的情況下在一種溶劑諸如甲苯中反應(yīng)。反應(yīng)溫度在室溫-溶劑的回流溫度之間，反應(yīng)時(shí)間從1小時(shí)到4小時(shí)不等。
式(Ⅰ)的化合物按照方法D)進(jìn)行脫氫，可以在下列條件下進(jìn)行在溶劑諸如甲醇，乙醇，乙酸乙酯中，在有約10%-30%氫化催化劑諸如5% pd/c或10% pd/c，阮內(nèi)鎳的情況下，在1大氣壓的氫壓下，在室溫下，反應(yīng)時(shí)間從半小時(shí)到3小時(shí)。
式(Ⅰ)的化合物按照方法E)的脫氫，(最好是用R是氫的式(Ⅰ)化合物進(jìn)行)，可以用一種合適的脫氫劑諸如氯醌，苯亞硒酸酐或二氯二氰苯醌(DDQ)，在一種無(wú)水溶劑諸如氯苯，二噁烷，二甲苯，甲苯或苯中，且任選地在有BSTFA〔雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺〕的存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度在室溫-溶劑的回流溫度之間，反應(yīng)時(shí)間大致從約2小時(shí)到約24小時(shí)不等。
反應(yīng)最好是在惰性氣氛，例如氮?dú)夥障逻M(jìn)行。
式(Ⅱ)的化合物是已知的化合物，或者能夠按照已知的方法從已知的化合物制備。
式(Ⅲ)的化合物是市場(chǎng)上買得到的，或者是可用已知的方法合成的。例如通過(guò)使相應(yīng)的三氟酰胺(見JOC 24，1256-59(1959))或從相應(yīng)的酮類(Tetr.Lett.31(39).5547-50(1990))還原，或者使相應(yīng)的N-羥基胺(JOC 32，3197(1967))或異氰酸酯還原(DE-A-3326875和DE-A-3611195)。
式(Ⅲ)的化合物，式中R2，R3和R5的全部含義如上，只是R1是氫，Y是一個(gè)單鍵，A和R4是氟原子，該化合物可通過(guò)水解式(Ⅷ)的氨基甲酸酯而制得
式中R2，R3和R5的全部含義如上，只是R10是C1-C4烷基，最好是乙基或芐基。
水解是通過(guò)用48%氫溴酸處理在一種溶劑中的氨基甲酸酯來(lái)實(shí)現(xiàn)的。該溶劑諸如二噁烷，四氫呋喃，乙醇。反應(yīng)溫度是反應(yīng)混合物的回流溫度，反應(yīng)時(shí)間從5小時(shí)到24小時(shí)。式(Ⅷ)的氨基甲酸酯的制法是，使式(Ⅸ)的化合物與式(Ⅹ)的有機(jī)鎂化合物反應(yīng)，
式中R10，R2和R5的定義如上，式中R3的定義如上，Mg是鎂原子，X是鹵原子，最好是氯，溴或碘。
反應(yīng)在一種無(wú)水溶劑諸如乙醚或四氫呋喃中進(jìn)行，反應(yīng)溫度在-10℃與反應(yīng)混合物的回流溫度之間變化，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘到4小時(shí)。
式(Ⅸ)化合物的制法是，使式(Ⅺ)的化合物與式(Ⅻ)的化合物反應(yīng)
式中R10的定義如上，式中R2和R5的定義如上。氮雜正膦(Ⅺ)和氟化酮(Ⅻ)之間的反應(yīng)是在氮雜-Wittig反應(yīng)文獻(xiàn)中報(bào)道的通常條件下進(jìn)行的。
式(Ⅹ)，(Ⅺ)和(Ⅻ)的化合物是已知的化合物或者能夠按照已知方法合成。式(Ⅳ)化合物的制法是，例如使式(Ⅱ)的化合物與式(ⅩⅢ)的α-氨基酮反應(yīng)
式中R1，R2，R3和R5的定義如上。例如，反應(yīng)在一種惰性溶劑諸如二氯甲烷，乙酸乙酯，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，苯，甲苯中進(jìn)行。反應(yīng)溫度在約0℃與約100℃之間變化，任選地在有一種有機(jī)堿諸如吡啶，對(duì)-二甲基氨基吡啶或三乙胺的存在下，反應(yīng)時(shí)間從半小時(shí)到5天不等。式(ⅩⅢ)的化合物經(jīng)常以N鹽衍生物(例如鹽酸鹽或三氟乙酸鹽)的形式應(yīng)用。在這種情況下，必須向反應(yīng)混合物中加入一種化學(xué)計(jì)算量的有機(jī)堿諸如，吡啶或三-C1-C6-烷基胺，最好是三乙胺。
式(Ⅶ)化合物的制法是，使式(ⅩⅣ)的化合物與式(ⅩⅤ)的化合物反應(yīng)
式中符號(hào)
，B，R，R1，R2，R3，R5的定義如上，R4是氫。
反應(yīng)的進(jìn)行條件是，把式(ⅩⅣ)的醇和過(guò)量式(ⅩⅤ)的1，1-硫代羰基二咪唑的混合物在無(wú)水溶劑諸如1，2-二氯乙烷，二氯甲烷，四氫呋喃中回流。反應(yīng)時(shí)間從約1小時(shí)到8小時(shí)不等，最好是在一種惰性氣氛例如氮?dú)夥障逻M(jìn)行。
式(ⅩⅣ)化合物的制法是，例如，使式(Ⅱ)的化合物與式(ⅩⅥ)的化合物反應(yīng)
式中符號(hào)
，R和B的定義如上，R1，R2，R3和R5的定義如上，R4是氫。
反應(yīng)可在一種溶劑諸如二氯甲烷或乙酸乙酯中進(jìn)行。反應(yīng)溫度在約0℃到70℃之間變化，任選地在有一種有機(jī)堿諸如C1-C6三烷基胺，最好是三乙胺的存在下，反應(yīng)時(shí)間從2小時(shí)到24小時(shí)不等。
式(ⅩⅥ)的化合物經(jīng)常以鹽的衍生物，最好是鹽酸鹽的形式應(yīng)用，而氨基是在有一種有機(jī)堿諸如C1-C6三烷基胺，最好是三乙胺的情況下就地形成的。
式(ⅩⅤ)和(ⅩⅥ)的化合物是市場(chǎng)上買得到的化合物，或可用已知的化合物制得。
式(Ⅴ)，(Ⅵ)和(ⅩⅢ)的化合物是已知的化合物，或能用已知方法合成。
本發(fā)明的化合物特異地抑制睪酮5α-還原酶，因而是強(qiáng)效的抗雄激素物質(zhì)。例如，本發(fā)明化合物對(duì)5α-還原酶的抑制效應(yīng)按照下文報(bào)道的方法進(jìn)行離體和在體測(cè)定。
5α-還原酶抑制作用的離體測(cè)定5α-還原酶抑制作用的測(cè)定是把增生的人體前列腺勻漿的顆粒部分作為酶源的。按140，000×g離心處理前列腺勻漿來(lái)制備顆粒部分。所得的微粒沉淀物經(jīng)數(shù)次洗滌后重新懸浮在緩沖液中，按等份試樣含約10mg蛋白質(zhì)/ml在-80℃下貯藏。
5α-還原酶的測(cè)定法是，最后體積為0.5ml，在40mM TRIS-HCl緩沖液(pH5，5)中，含1mM二硫蘇糖醇，5mM NADPH，1μM〔14C〕睪酮，酶制劑等份試樣和各種抑制劑。在37℃下溫育30分鐘后，加入2ml冷乙醚使反應(yīng)終止，分出有機(jī)相，在氮?dú)夥障抡舭l(fā)后并重新懸浮在乙酸乙酯中。用氯仿，丙酮和正己烷(2∶1∶2)作展開溶劑系，在薄層色譜的硅膠F254板(Merck)上把該提取液中的睪酮代謝物分離開。
掃描薄層板上的放射活性并從薄層色譜分析器(Berthold)打印的定量曲線圖來(lái)分析硅膠板上的放射性。用分?jǐn)?shù)表示的睪酮5α-還原作用的計(jì)算方法是，建立5α-還原代謝物(5α-二氫睪酮，3α-和3β-雄甾烷二醇)區(qū)段中14C-放射性與睪酮和5α-還原代謝物區(qū)總放射性的關(guān)系式。通過(guò)畫出“%抑制作用”對(duì)“抑制劑濃度對(duì)數(shù)”的關(guān)系曲線來(lái)確定使5α-還原酶活性降低50%(IC50)所需的各化合物的濃度。
5α-還原酶的在體抑制作用采用大鼠抗雄激素作用的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法。在輕度醚麻醉下經(jīng)陰囊切開術(shù)將青春期前22日齡的雄鼠去勢(shì)。在睪丸切除后第七天，經(jīng)皮下植入1cm長(zhǎng)的填充25%睪酮和75%膽甾醇的Silastic
管(Dow-Corning Model NO 602-265)作為雄激素代替物。然后使大鼠(7只動(dòng)物/組)口服試驗(yàn)化合物治療，每日一次連續(xù)7天。最后給藥的24小時(shí)后，處死大鼠，分離出腹前列腺并稱重。對(duì)照動(dòng)物(睪酮對(duì)照物)接受賦形劑(0.5ml/kg 0.5%甲基纖維素/0.4%吐溫80)。一組去勢(shì)的大鼠未植入睪酮(去勢(shì)對(duì)照動(dòng)物)。
按照下式計(jì)算對(duì)T-誘發(fā)的前列腺增生反應(yīng)的抑制作用平均百分率%抑制作用＝100×(WTC-W1)/(WTC-WCC)式中WTC，WCC和W1分別是睪酮對(duì)照物，去勢(shì)對(duì)照動(dòng)物和抑制劑處理組的平均前列腺重量。
舉例來(lái)說(shuō)，用本發(fā)明的一些代表性化合物得到的結(jié)果如下表所示
從表1報(bào)道的結(jié)果很明顯，新型化合物在離體和在體都是非常強(qiáng)效的5α-還原酶抑制劑。由上面指出的活性看，本發(fā)明的化合物在下列情況下是治療有效的希望借助對(duì)5α-還原酶的抑制作用降低雄激素的作用諸如前列腺良性增生，前列腺癌和乳腺癌，和某些皮膚-毛發(fā)癥候諸如痤瘡，皮脂溢出，女性多毛癥和男性斑禿病。因而，哺乳動(dòng)物，如人或動(dòng)物可用這樣一種方法來(lái)治療，該法是服用有效劑量的上述式(Ⅰ)的化合物。
本發(fā)明化合物的毒性是完全微不足道的，以致能夠安全地供治療之用。本發(fā)明的化合物能夠以各種各樣的劑型給藥，例如口服的片劑膠囊，糖衣片或薄膜包衣片，液態(tài)溶液或懸浮劑;直腸給藥的栓劑;腸道外給藥例如肌肉注射或靜脈注射或灌注;局部給藥例如霜?jiǎng)?br> 劑量取決于病人的年齡、體重，病情和給藥途徑;例如成人口服采用的每次劑量可以是約1-200mg，日服1-3次。如前所述，本發(fā)明包括的藥劑組合物是由本發(fā)明的一種化合物同一種藥用賦形劑(載體或稀釋劑)組成的。
含有本發(fā)明化合物的藥劑組合物通常按照常規(guī)的方法制備，并以適宜的藥劑形式用藥。
例如，固體口服型可以包括，除有效化合物外，有稀釋劑，例如乳糖，葡萄糖，蔗糖，纖維素，玉米淀粉或馬鈴薯淀粉;潤(rùn)滑劑，例如硅石粉、滑石粉，硬脂酸，硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇;粘合劑，例如淀粉，阿拉伯膠，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮;崩解劑，例如淀粉，藻酸，藻酸鹽或羥基乙酸淀粉鈉;泡沸騰混合劑;染料;甜味劑;潤(rùn)濕劑諸如卵磷脂，乙氧基化山梨醇，硫酸月桂酯;以及通常用于藥劑配方中的無(wú)毒和藥理上惰性物質(zhì)。該制劑可用已知方法制造，例如借助于混合制粒，壓片，包糖衣，或包膜方法?？诜玫囊后w分散劑可以是例如糖漿劑，乳劑和懸浮液。
糖漿劑可含有作為載體的例如蔗糖或帶甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇的蔗糖;特別是糖尿病人用藥的糖漿劑可含有作為載體的例如山梨糖醇，該物是不能代謝成葡萄糖或者以極少量代謝成葡萄糖的物質(zhì)。
懸浮液和乳劑可含有作為載體的例如天然樹膠，瓊脂，藻酸鈉，果膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素，或聚乙烯醇。
肌肉注射用的懸浮液或溶液除有效化合物外可含有藥用載體，例如滅菌水，橄欖油，油酸乙酯，二醇例如丙二醇，如果需要，可加入適量的利度卡因鹽酸鹽。靜脈內(nèi)注射或灌注溶液可含有作為載體的例如無(wú)菌水，或者最好是無(wú)菌，含水等滲鹽水溶液。
栓劑除有效化合物外，可含有藥用載體，例如可可脂，聚乙二醇，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。常規(guī)的載體可用作局部配方制劑。下列各實(shí)施例具體說(shuō)明，但不是限制本發(fā)明。
所報(bào)道的NMR數(shù)據(jù)是在含氘氯仿(CDCl3)中測(cè)定的，除非另有說(shuō)明，并從百萬(wàn)分之一(δ)低磁場(chǎng)四甲基硅烷報(bào)道。按照用于各實(shí)施例的命名原則，各化合物中位次編號(hào)如下
實(shí)施例1N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)X＝雙鍵;Y＝單鍵;B＝鍵;R＝H;R1＝H;R2＝H;R3＝H;R4＝F;R5＝F;A＝F〕。
把3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1烯-17β-硫代羧酸-2-吡啶酯(102.5mg)和2，2，2-三氟乙胺(0.55ml)的混合物在無(wú)水四氫呋喃(2.5ml)中回流4小時(shí)。
真空下除去溶劑，用快速色譜(洗脫液乙酸乙酯/二氯乙烷20∶1)提純?cè)擖S色固體，這樣得到110mg白色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)220-221℃，二氯甲烷)。
NMR(CDCl3，δ)6.77(d，1H，H(1))，5.8(dd，1H，H(2))，5.56(t，1H，CONHCH2CF3)，5.52(bs，1H，NH)，4.18and3.70(2m，2H，CONHCH2CF3)，3.31(dd，1H，H(5α))，0.96(s，3H，CH3(19))，0.78(s，3H，CH3(18)).
MS(m/z)398M+·383M-·CH3|+使用合適的原料和按照類似方法制備的各化合物列舉如下N-(4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1-三氟-3-甲基丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1-三氟-3-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(5-甲基-2-二氟甲基己-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(3-二氟甲基庚-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(5-甲基-2-二氟甲基己-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(3-二氟甲基庚-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1-三氟-3-亞甲基丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1-三氟-3-亞甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(5-甲基-2-二氟亞甲基己-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(3-二氟亞甲基庚-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(5-甲基-2-二氟亞甲基己-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(3-三氟亞甲基庚-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N，N-二(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N，N-二(1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N·異丁基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-(1，3-二氟-2-氟甲基丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
實(shí)施例2N-(2，2，2-三氟乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)X＝單鍵;Y＝單鍵;B＝鍵;R＝CH3;R1＝H;R2＝H;R3＝H;R4＝F;R5＝F;A＝F〕。
向2，2，2-三氟乙胺鹽酸鹽(948.5mg)在無(wú)水四氫呋喃(10ml)的懸浮液中加入三乙胺(0.973ml)。室溫下攪拌15分鐘后，加入固體4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-硫代羧酸2-吡啶酯(426mg)，混合物加熱回流4小時(shí)。
在真空下除去揮發(fā)物，用快速色譜在硅膠柱(洗脫液乙酸乙酯/二氯甲烷20∶1)提純粗制品，得到330mg標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)242-244℃)NMR(CDCl3)δ5.65(m，1H，NH)，4.5-3.5(m，2H，CH2CF3)，3.1(dd，1H，H(5α))，2.9(s，3H，N-CH3)，0.87(s，3H，CH3(19))0.67(s，3H，CH3(18)).
元素分析C22H33F3N2O2計(jì)算值C63.75%，H8.02%，N6.76%實(shí)測(cè)值C63.44%，H7.78%，N6.67%按照類似方法和使用合適的原料制備的各化合物列舉如下N-異丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-異丙基-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺。
實(shí)施例3(22R S)-N-(2，2，2-三氟苯乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)X＝雙鍵;Y＝單鍵;B＝鍵;R＝H;R1＝H;R2＝ph;R3＝H;R4＝F;R5＝F;A＝F〕。
向(R S)-2，2，2-三氟苯基乙胺鹽酸鹽(205mg)在無(wú)水二甲基甲酰胺(4ml)的溶液中加入三乙胺(0.270ml)。室溫下攪拌30分鐘后加入固體3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-硫代羧酸2-吡啶酯(200mg)，混合物加熱到100℃ 8小時(shí)。
用水稀釋并用乙酸乙酯抽提反應(yīng)混合物;用1N鹽酸和水洗滌有機(jī)提取液直到呈中性為止，用硫酸鈉干燥并減壓蒸出溶劑。
剩余物用快速色譜在硅膠柱(洗脫液乙酸乙酯/二氯甲烷20∶1)提純，得到125mg標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)260-265℃)NMR(CDCl3)δ7.38(s，5H，Ph)，6.77(d，1H，H(1))，5.95-5.70(m，3H，H(2)+NH(21)+CH(CF3)Ph)，5.21(s，1H，NH(4))，3.33(dd，1H，H(5α))，0.99and0.94(2s，3H，CH3(19))，0.72and0.56(2s，3H，CH3(18))MS(m/z)474M+·，459M-·CH3|+，454M-HF|+·.
按照類似方法制備N-(1，3-二氟-2-氟甲基丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺。
實(shí)施例4(R，S)-1-三氟甲基-1-苯乙-1-胺鹽酸鹽〔(Ⅲ)Y＝單鍵;R1＝H;R2＝Ph;R3＝CH3;R4＝F;R5＝F;A＝F〕。
把三氟苯乙酮〔(Ⅻ)R2＝Ph;R5＝F〕(1.536ml)，N-羧乙氧基三苯基膦亞胺〔(Ⅺ)R10＝乙基〕(3.494g)在無(wú)水甲苯(25ml)的混合物加熱回流24小時(shí)。
在真空下除去揮發(fā)物，把固體剩余物懸浮在乙醚/石油醚(50∶50)中并過(guò)濾;濾液真空蒸發(fā)得到油狀液(2.15g)用色譜在硅膠柱(洗脫液石油醚/乙醚3∶1)提純，這樣得到1.40gN-羧乙氧基-2，2，2-三氟-1-苯基乙胺〔(Ⅸ)R10＝Et;R2＝Ph;R5＝F〕無(wú)色油狀液。
NMR(CDCl3)δ7.3-7.7(m，5H，Ph)，4.25(q，2H，COOCH2)1.2(t，3H，COOCH2CH3)IR(純凈)1725，1680cm-1把N-羧乙氧基-2，2，2-三氟-1-苯基乙胺(210mg)在無(wú)水乙醚(5.0ml)的溶液于室溫下滴加到新制的碘化甲基鎂在乙醚(8.0ml)的1M溶液中;然后反應(yīng)混合物回流0.5小時(shí)，接著室溫下攪拌1小時(shí)。
用冰浴冷卻到0℃后，用1N鹽酸(10ml)中止反應(yīng)，然后用乙醚提取。用水，1N硫代硫酸鈉，鹽水洗滌該有機(jī)提取液并用硫酸鈉干燥。真空下除去溶劑后，用快速色譜在硅膠柱(洗脫液石油醚/乙醚4∶1)提純?cè)摯种破罚玫?30mg(R S)-N-(1-三氟甲基-1-苯乙基氨基甲酸乙酯〔(Ⅷ)R10＝Et;R2＝Ph;R3＝CH3;R5＝F〕白色固體。
NMR(CDCl3)δ7.3-7.6(m，5H，Ph)，5.55(bs，1H，NH)，4.05(q，2H，COOCH2CH3)，2.05(m，3H，PhCCH3(CF3))，1.20(t，3H，COOCH2CH3).
MS(m/z)26lM+·;192M-·CF3|+用48%氫溴酸(2ml)處理溶于二噁烷(6.0ml)的該氨基甲酸酯(730mg)，然后加熱混合物回流16小時(shí)。
冷卻并用水稀釋后，用乙醚洗滌該溶液，1N NaoH堿化到pH12-13然后用乙醚提取;鹽水洗滌該有機(jī)提取液后，硫酸鈉干燥。濾除脫水劑，加2.2N鹽酸(1ml)然后減壓下除去溶劑;這樣得到的粗制油狀液從乙腈中結(jié)晶出來(lái)，得到435mg標(biāo)題化合物。
MS(m/z)189M+·;174M-·CH3|+;120M-·CF3|+實(shí)施例5(22R S)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)X＝雙鍵;Y＝單鍵;B＝鍵;R＝H;R1＝H;R2＝Ph;R3＝CH3;R4＝F;R5＝F;A＝F〕。
把3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-硫代羧酸-2-吡啶酯(205mg)溶于含碘甲烷(63μl)的二氯甲烷(2.5ml)中。室溫下攪拌15分鐘后，加入溶于3mlDMF的(R，S)-1-三氟甲基-1-苯基乙-1-胺(160mg)，然后該混合物在100℃加熱8小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入水(75ml)中并用二氯甲烷提取。
用1N鹽酸，水洗滌有機(jī)提取液，硫酸鈉脫水，然后減壓蒸去溶劑。
乙酸乙酯溶液解固體剩余物濾除不溶性固體，濾液在硅膠柱(洗脫液乙酸乙酯/二氯甲烷20∶1)色譜分離，得到47mg標(biāo)題化合物，用正戊烷處理使之固化(熔點(diǎn)151-155℃)。
NMR(CDCl3)δ7.48-7.35(m，5H，Ph)，6.79(dd，1H，H(1))5.88(d，1H，NH(21))，5.81(dd，1H，H(2))，5.48(s，1H，NH(4))，3.33(dd，1H，H(5α))，2.05and2.07(2s，3H，NHCH3(CF3)Ph)，0.98and0.97(2s，3H，CH3(19))，0.72and0.68(2s，3H，CH3(18)).
MS(m/z)488M+·;473M-·CH3|+;173·C(CF3)(CH3)Ph|+按照類似方法和使用合適的原料制備了下列化合物N-(2，2，2-三氟-1，1-二苯乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺。
實(shí)施例6(22R S)-N-(4，4，4)-三氟-3-亞甲基-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)X＝雙鍵;Y＝雙鍵;B＝鍵;R＝H;R1＝H;R2＝CH3;R3＝H;R4不存在;A＝CH2;R5＝CF3〕。
向室溫下保存在氮?dú)夥罩械氖宥〈尖?9mg)在二甲亞砜(0.5ml)的攪動(dòng)溶液中分批加入碘化甲基三苯鏻(44mg)。
10分鐘后用(22R，S)-N-(1，1，1-三氟-2-氧丁-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺(30mg)在1.5ml二甲亞砜溶液滴加到這樣制得的內(nèi)鎓鹽黃色溶液。幾分鐘之內(nèi)溶液變得透明。乙酸乙酯稀釋后，水洗滌反應(yīng)混合物，硫酸鈉干燥并減壓蒸出溶劑?？焖偕V(洗脫液二氯甲烷/丙酮50∶50)提純?cè)摯种朴蜖钜?，得?1mg標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δ6.78(d，1H，H(1))，5.80(dd，1H，H(2))，5.75(d，1H，NH(21))，5.55(bs，1H，NH(4))，5.60and5.35(2m，2H，C＝CH2)，4.70(m，1H，NHCH(CH3))，3.33(dd，1H，H(5α))，1.35(d，3H，NHCH(CH3))，0.97(s，3H，CH3(19))，0.70(s，3H，CH3(18)).
按照類似方法制備了下列各化合物N-(5，5，5-三氟-4-亞甲基-2-甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基-2-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1-三氟-3-亞甲基丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1-三氟-3-亞甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
實(shí)施例7(22R S-23R S)-N-(4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)X＝單鍵;Y＝單鍵;B＝鍵;R＝H;R1＝H;R2＝CH3;R3＝H;R4＝H;A＝CH3;R5＝CF3〕。
使(22R S)-N-(2-三氟甲基丁-1-烯-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺(21mg)在乙酸乙酯的溶液在有10% pd/c(4mg)的情況下室溫加壓(30psi)氫化3小時(shí)。
濾去催化劑，在真空下蒸出溶劑。
剩余物在硅膠柱(洗脫液二氯甲烷/丙酮 50∶50)色譜分離，得到16mg標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δ5.67(s，1H，NH(4))，5.30(d，1H，NH(21))，4.35(m，1H，NHCH(CH3))，3.03(dd，1H，H(5α))，2.35(m，1H，-CH(CH3)CF3)，1.23(2d，6H，NHCH(CH3)CH(CH3)CF3)，0.87(s，3H，CH3(19))，0.70(s，3H，CH3(18)).
按照類似方法制備了下列各化合物N-(5，5，5-三氟-2，4-二甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(4，4，4-三氟-2，3-二甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1-三氟-3-甲基丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(1，1，1-三氟-3-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(5-甲基-2-三氟甲基己-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(3-二氟甲基庚-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(5-甲基-2-二氟甲基己-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;
N-(3-二氟甲基庚-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺。
實(shí)施例8N-(4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)X＝雙鍵;Y＝單鍵;B＝鍵;R＝H;R1＝H;R2＝CH3;R3＝H;R4＝H;A＝CH3;R5＝CF3〕。
向懸浮在氯苯(5.0ml)的N-(4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)X＝單鍵;B＝單鍵;Y＝單鍵;R＝H;R1＝H;R2＝CH3;R3＝H;R4＝H;A＝CH3;R5＝CF3〕(55mg)中加入苯亞硒酸酐(64mg)，混合物回流4小時(shí)。真空下除去溶劑，剩余物溶于二氯甲烷;用碳酸氫鈉飽和氯化鈉洗滌有機(jī)溶液，硫酸鈉脫水，減壓蒸出溶劑。
棕色粗品經(jīng)硅膠柱(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇50∶45∶5)色譜分離提純，得到28mg標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δ6.78(d，1H，H(1))，5.80(dd，1H，H(2))，5.67(s，1H，NH(21))，5.30(d，1H，NH(21))，4.35(m，1H，NHCH(CH3)-)，3.33(dd，1H，H(5α))，2.35(m，1H，CH(CH3)CF3)，1.23(2d，6H，NHCH(CH3)CH(CH3)CF3)，0.97(s，3H，CH3(19))，0.68(s，3H，CH3(18)).
按照類似方法制備了下列各化合物N-(5，5，5-三氟-2，4-二甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-(4，4，4-三氟-2，3-二甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺。
實(shí)施例9(22RS)-N-(4，4，4-三氟丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅰ)X＝雙鍵;Y＝單鍵;B＝鍵;R＝H;R1＝H;R2＝CH3;R3＝H;R4＝H;A＝H;R5＝CF3〕。
把(22RS-23RS)-N-(4，4，4-三氟-3-羥基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺〔(ⅩⅣ)X＝雙鍵;B＝單鍵;R＝H;R1＝H;R2＝CH3;R3＝H;R4＝H;R5＝CF3〕(50mg)在室溫氮?dú)夥障氯苡?，2-二氯乙烷(1.3ml);加入固體90% 1，1′-硫代羰基二咪唑(45mg)，混合物在75℃(油浴溫度)下加熱3小時(shí)。
經(jīng)快速色譜硅膠柱(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇50∶45∶5)提純?cè)摲磻?yīng)混合物，得到61mg(22RS-23RS)-N-〔4，4，4-三氟-3-｛〔(咪唑-1-基)硫代羰基〕氧｝丁-2-基〕-3-氧代-4-氮雜-5α雄甾-1-烯-17β-羧酰胺〔(Ⅶ)X＝雙鍵;B＝鍵;R＝H;R1＝H;R2＝CH3;R3＝H;R4＝H;R5＝CF3〕。
氫化三丁基錫(0.049ml)在甲苯(2.5ml)中加熱到回流然后在15分鐘內(nèi)滴加N-〔4，4，4-三氟-3-｛〔(咪唑-1-基)硫代羰基〕氧｝丁-2-基〕-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺(51mg)在甲苯(1.3ml)的溶液混合物回流85分鐘。
減壓蒸去溶劑，然后用快速色譜在硅膠柱(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇50∶45∶5)提純?cè)撌Ｓ辔?，得到?biāo)題產(chǎn)物(27mg)MS(m/z)426M+·;411M-·CH3|+NMR(CDCl3)δ6.78(d，1H，H(1))，5.80(dd，1H，H(2))，5.67(s，1H，NH(4))，5.30(d，1H，NH(21))，4.35(m，1H，-NHCH(CH3)-)，3.33(dd，1H，H(5α))，2.42and2.28(2m，2H，-CH2CF3)，1.25(d，3H，-NHCH(CH3)-)，0.97(s，3H，Me(19))，0.68(s，3H，Me(18)).
按照類似方法和使用合適的原料制備了下列各化合物N-(5，5，5-三氟-2-甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;
N-(4，4，4-三氟-2-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺。
實(shí)施例10口服用刻痕片劑，每片含有250mg有效成分，其制造方法如下
組成(10，000片)N-(2，2，2-三氟苯乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺 2500g玉米淀粉 275g滑石粉 187g硬脂酸鈣 38g有效成分用甲基纖維素的4% W/V水溶液制粒。向烘干的顆粒中加入其余組分的混合物，然后把最終混合物壓制成適當(dāng)重量的藥片。
實(shí)施例11口服用拼合式硬明膠膠囊，每個(gè)含有250mg有效成分，其制造方法如下組成(10，000膠囊)N-(2，2，2-三氟苯乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺 2500g乳糖 1000g玉米淀粉 300g滑石粉 65g硬脂酸鈣 35g有效成分用淀粉-乳糖混合物混合，接著與滑石和硬脂酸鈣混合。
實(shí)施例12口服刻痕片劑，每片含有250mg有效成分，其制造方法如下
組成(10，000片)N-(2，2，2-三氟苯乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺 2500g玉米淀粉 280g滑石粉 180g硬脂酸鈣 40g有效成分用甲基纖維素的4% W/V水溶液制粒。向烘干的顆粒加入其余組分的混合物，然后把最終混合物壓制成適當(dāng)重量的藥片。
權(quán)利要求
1.一種式(Ⅰ)的化合物
式中符號(hào)
代表一個(gè)單鍵或一個(gè)雙鍵；B是一個(gè)鍵或一個(gè)直鏈或支鏈C1-C6亞烷基；R是一個(gè)氫原子或一個(gè)C1-C4烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；R1是一個(gè)氫原子；或一個(gè)C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；或一個(gè)芐基；R2是a)一個(gè)氫原子，一個(gè)氟原子，一個(gè)C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；一個(gè)C5-C7環(huán)烷基，或一個(gè)C6-C9環(huán)烷基烷基；b)一個(gè)芳基或一個(gè)C7-C10芳烷基，它們或是未取代的或是被一個(gè)或多個(gè)從下列基團(tuán)中挑選的取代基作環(huán)上取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基或三氟甲基；R3是a)一個(gè)氫原子，一個(gè)氟原子，一個(gè)C1-C4烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；b)一個(gè)芳基或一個(gè)C7-C10芳烷基，它們或是未取代的或是被一個(gè)或多個(gè)從下列基團(tuán)中挑選的取代基作環(huán)上取代鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基或三氟甲基；R4是一個(gè)氫原子，一個(gè)氟原子，或當(dāng)Y為雙鍵時(shí)此基團(tuán)不存在；R5是一個(gè)氫原子，一個(gè)氟原子，或一個(gè)C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；以及其中當(dāng)(Y)是一個(gè)單鍵時(shí)，A是氫，氟或
基團(tuán)，其中R6，R7和R8各自獨(dú)立地是氫，氟或一個(gè)C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；當(dāng)(Y)是一個(gè)雙鍵時(shí)，A是
基團(tuán)，其中R6和R7各自獨(dú)立地是氫，氟或一個(gè)C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；只要至少一個(gè)R，R1，R2，R3R4，R5或A中含有至少一個(gè)氟原子。
2.按照權(quán)利要求1的一種式(Ⅰ)的化合物，式中符號(hào)
代表一個(gè)單鍵或一個(gè)雙鍵;B是一個(gè)鍵;R是氫，甲基或2，2，2-三氟乙基;R1是氫;R2是氫，甲基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，三氟甲基，3，3，3-三氟甲基，4，4，4-三氟丁基，2-三氟甲基丙-1-基，1-三氟甲基乙-1-基，氟甲基，芐基，苯基;R3是氫或甲基;R4是氫;R5是甲基，三氟甲基，正丁基;(Y)是一個(gè)單鍵;A是
基團(tuán)，其中R6是氫或氟而R7和R8二者都是氫或氟原子，只要至少一個(gè)R，R2，R5或A含有至少一個(gè)氟原子。
3.按照權(quán)利要求1的一種式(Ⅰ)的化合物，式中符號(hào)
代表一個(gè)單鍵或一個(gè)雙鍵;B是一個(gè)鍵;R是氫，甲基或2，2，2-三氟乙基;R1是氫;R2是氫，甲基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，三氟甲基，3，3，3-三氟丙基，4，4，4-三氟丁基，2-三氟甲基丙-1-基，1-三氟甲基-乙-1-基，氟甲基，芐基，苯基;R3是氫;R4不存在;R5是甲基，三氟甲基，正丁基，(Y)是一個(gè)雙鍵;A是
其中R7和R8都是氫或氟原子，只要是基團(tuán)R，R2，R5或A中至少一個(gè)含有至少一個(gè)氟原子。
4.按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，式中符號(hào)
代表一單鍵或雙鍵，R是氫，甲基或2，2，2-三氟乙基;R1是氫，2，2，2-三氟乙基，2，2，3，3，3-五氟丙-1-基，甲基，乙基，異丙基，異丁基或叔丁基;R2是氫，甲基，異丙基，氟甲基，三氟甲基，芐基或苯基;R3是氫，甲基，氟甲基，三氟甲基，芐基或苯基;R4是氫或氟;R5是氫，氟或三氟甲基;B是一個(gè)鍵;(Y)是一個(gè)單鍵;A是氫或氟;只要至少一個(gè)R，R1，R2，R3，R4，R5或A中含有一個(gè)氟原子。
5.從下列各物中挑選出來(lái)的一種化合物N-(4，4，4-三氟-3-甲基-丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(1，1，1-三氟-3-甲基-丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(4，4，4-三氟-3-甲基-丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(1，1，1-三氟-3-甲基-丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(5-甲基-2-二氟甲基-己-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(3-二氟甲基-庚-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(5-甲基-2-二氟甲基-己-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(3-二氟甲基-庚-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基-丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(1，1，1-三氟-3-亞甲基-丁-2-基)-4-甲基-3-氧代-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基-丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(1，1，1-三氟-3-亞甲基-丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(5-甲基-2-二氟亞甲基-己-3-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(3-二氟亞甲基-庚-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(5-甲基-2-二氟亞甲基-己-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(3-二氟亞甲基-庚-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N，N-二(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N，N-二(1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-異丁基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(1-氟-2-甲基-丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(1，3-二氟-2-甲基-丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(1，3-二氟-2-氟甲基-丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(5，5，5-三氟-2，4-二甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(4，4，4-三氟-2，3-二甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-(4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(5，5，5-三氟-2，4-二甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(4，4，4-三氟-2，3-二甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(4，4，4-三氟丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(5，5，5-三氟-2-甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(4，4，4-三氟-2-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(5，5，5-三氟-4-亞甲基-2-甲基戊-3-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(4，4，4-三氟-3-亞甲基-2-甲基丁-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(2，2，2-三氟乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺;N-異丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-異丙基-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(2，2，2-三氟苯基乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(2，2，2-三氟-1，1-二苯基乙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺;和N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-甲基丙基)-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺。
6.按照權(quán)利要求1的一種式(Ⅰ)化合物的制備方法，該法包括A)使一種式(Ⅱ)的化合物與一種式(Ⅲ)的化合物或其鹽反應(yīng)，
式中符號(hào)
，R和B的定義如權(quán)利要求1，Z是一個(gè)羧基的活性官能團(tuán)，R1，R2，R3，R4，R5和A的定義如權(quán)利要求1所述，這樣得到一種式(Ⅰ)的化合物式中符號(hào)
，R，R1，R2，R3，R4，R5，B和A的定義如權(quán)利要求1所述;或者B)使一種式(Ⅳ)的化合物與一種式(Ⅴ)或(Ⅵ)的化合物反應(yīng)，
式中符號(hào)
，R，R1，R2，R3和B的定義如權(quán)利要求1所述，R5是一個(gè)C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代;式中R6和R7的定義如權(quán)利要求1所述，各R9是甲氧基，乙氧基或苯基，W是一個(gè)鹵原子，這樣得到一種式(Ⅰ)的化合物式中符號(hào)
，R，R1，R2，R3，和B的定義如上，R5是一個(gè)C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，(Y)是一個(gè)雙鍵，R4不存在，A是
基團(tuán)，其中R6和R7的定義如權(quán)利要求1所述;或者C)使一種式(Ⅶ)的化合物還原
(Ⅶ)式中符號(hào)
，R，R1，R2，R3，R5和B的定義如權(quán)利要求1所述，R4是氫，這樣得到一種式(Ⅰ)的化合物式中符號(hào)
，R，R1，R2，R3，R5和B的定義如權(quán)利要求1所述，R4和A是氫，(Y)是一個(gè)單鍵;和/或D)使一種式(Ⅰ)的化合物氫化，式中符號(hào)
，R，R1，R2，R3，和B的定義如權(quán)利要求1所述，R4不存在，R5是氫或C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，(Y)是一個(gè)雙鍵，A是
基團(tuán)，其中R6和R7的定義如權(quán)利要求1所述，這樣得到一種式(Ⅰ)的化合物式中(X)和(Y)是單鍵，R，R1，R2，R3和B的定義如權(quán)利要求1所述，R4是氫，R5是氫或C1-C6烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，A是
基團(tuán)，其中R8是一個(gè)氫原子，R6和R7的定義如權(quán)利要求1所述;和/或E)使一種式(Ⅰ)的化合物脫氫，式中符號(hào)
，R，R1，R2，R3，R4，R5，B和A的定義如權(quán)利要求1所述，(X)是一個(gè)單鍵，這樣得到一種式(Ⅰ)的化合物式中(Y)，R，R1，R2，R3，R4，R5，B和A的定義如權(quán)利要求1所述，(X)是一個(gè)雙鍵;和/或如果需要，把式(Ⅰ)各異構(gòu)物的混合物分離成各個(gè)單一的異構(gòu)物。
7.一種藥劑組合物，該組合物包含一種藥用載體和/或稀釋劑和作為一種有效成分、按照權(quán)利要求1的一種式(Ⅰ)的化合物。
8.按照權(quán)利要求1的一種式(Ⅰ)的化合物，用作睪酮5α-還原酶抑制劑。
9.按照權(quán)利要求1的一種式(Ⅰ)的化合物，供治療人或動(dòng)物體的疾病之用。
10.按照權(quán)利要求1的一種式(Ⅰ)的化合物用來(lái)制造用作睪酮5α-還原酶抑制劑的藥劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有上式結(jié)構(gòu)(I)的甾族5α-還原酶抑制劑，其制備方法，含有這些有效物質(zhì)的藥物組合物，以及用于治療人或動(dòng)物的因睪酮5α-還原酶異常而引起的疾病。式中符號(hào)……、B、R、R
文檔編號(hào)A61P17/14GK1085224SQ9310930
公開日1994年4月13日 申請(qǐng)日期1993年7月29日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月31日
發(fā)明者A·潘澤里, M·內(nèi)茜, E·迪·薩爾 申請(qǐng)人:法米塔利亞·卡洛·埃巴有限責(zé)任公司