專利名稱：3-雜脂基和3-雜(芳基)脂基-2(1h)-喹諾酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I新的3-雜脂基和3-雜(芳基)脂基-2(1H)-喹諾酮衍生物 式中R1，R2，R3和R4基團(tuán)各自獨(dú)立地是氫、脂肪烴基、游離或醚化的羥基、巰基或醚化和/或氧化的巰基、未取代的或脂族取代的氨基、硝基、游離的或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、游離或酰胺化的氨磺?；?、鹵素或三氟甲基，X是氧基或可選氧化的硫基(thio)，A是二價(jià)脂族基團(tuán)，且R5是可選地部分氫化的芳基或雜芳基團(tuán)，它可以是未取代的或是被下列基團(tuán)取代的脂族或芳脂族烴基、游離或醚化的羥基、巰基或醚化和/或氧化的巰基，未取代或脂族取代的氨基、脂族?；?、游離或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、游離或酰胺化的氨磺酰基、囟素和/或或三氟甲基；游離或醚化的羥甲基；氰基；或游離或酯化或酰胺化的羧基，還涉及其互變異構(gòu)體和/或鹽、包含該新化合物的藥用組合物及其作為藥物活性成分的用途。
脂族烴基是例如低基烷基或低級鏈烯基，但也可以是低級炔基。
可選地部分氫化的芳基是例如單環(huán)芳基如苯基，二環(huán)芳基如萘基或茚基，或者最好是通過飽和碳原子鍵合的部分氫化的二環(huán)芳基如1，2，3，4-四氫化萘-1-基，1，2，3，4-四氫化萘-2-基，1，2-二氫化茚-1-基或1，2-二氫化茚-2-基。所述芳基可含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的上述取代基，即它們可以是一取代、二取代或三取代的。
可選地部分氫化的雜環(huán)芳基是例如通過碳原子鍵合的并含有1，2，3或4個(gè)氮原子或1個(gè)氧或硫原子作為雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，如吡咯基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻吩基、四唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、喹唑啉基、噠嗪基、噌啉基、吡嗪基、喹喔啉基或三嗪基，或者是最好通過飽和碳原子鍵合的并合有1個(gè)或2個(gè)氧或硫原子的部分氫化的二環(huán)雜芳基如苯并二氫吡喃-3-基、苯并二氫吡喃-4-基或、1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基。所述芳基可含有1個(gè)或多個(gè)相同或不同的上述取代基，即它們可以是一取代、二取代或三取代的。
游離或醚化的羥基是例如羥基或低級烷氧基，但也可以是低級烯氧基或低級炔氧基。
游離或醚化的羥基甲基是例如羥甲基或苯氧基甲基。
巰基或醚化的和/或氧化的巰基是例如可選地氧化的巰基或低級烷硫基如巰基、磺基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基或低級烷基磺?；?，但也可以是可選地氧化的低級烯硫基或低級炔硫基如低級烷磺酰基。
脂族取代的氨基是例如N-低級烷基氨基或N，N-二低級烷基氨基。
游離或酯化的或酰胺化的羧基是例如羧基，低級烷氧基羰基；未取代或被低級烷基、低級烷氧基羥基、囟素和/或三氟甲基取代的苯基低級烷氧羰基；氨基甲酰基、N-一低級烷基氨基甲相酰基或N，N-二低級烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基或N-苯基-N-低級烷基氨基甲?；鼈兏髯缘谋江h(huán)可以是未取代的或者是被低級烷基、低級烷氧基、羥基、囟素和/或三氟甲基取代的。
游離或酰胺化的氨磺?；抢绨被酋；騈-一低級烷基氨磺?；騈，N-二低級烷基氨磺酰基。
可選地氧化的硫基是硫基、亞硫酰基或磺?；?。
二價(jià)脂族基團(tuán)A是例如被游離或酯化的羧基如羧基或低級烷羰基取代的低級亞烷基，或者是在比硫基團(tuán)的α位更高位被游離或醚化的羥基、低級烷氧基或其次被仲低基烯氧基或低級炔氧基取代的低級亞烷基。可特別提及的此類基團(tuán)是低級亞烷基、羧基低級亞烷基、低級烷氧羰基低級亞烷基和在比α位更高的位上帶有羥基、低級烷氧基、低級烯氧基或低級炔氧基的羥基低級亞烷基，低級烷氧基低級亞烷基、低級烯氧基低級亞烷基和低級炔氧基低級亞烷基。
脂族酰基是例如低級烷?；?。
在本文中，低級基團(tuán)和化合物應(yīng)當(dāng)理解為例如含有不少于7個(gè)、優(yōu)選不少于4個(gè)碳原子。低級烷基是例如C1-C7烷基、優(yōu)選C1-C4烷基、例如特別是甲基或者其次是乙基、丙基、異丙基或丁基，但也可以是異丁基、仲丁基、叔丁基或C5-C7烷基基團(tuán)，如戊基、己基或庚基。
低級鏈烯基是例如C3-C4鏈烯烯基如烯丙基或甲基烯丙基。
低級炔基是例如C2-C4炔基如炔丙基。
低級烷氧基是例如C1-C7烷氧基、優(yōu)選C1-C4氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基，但也可以是異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或戊氧基、己氧基或庚氧基。
低級烯氧基是例如C3-C4烯氧基如烯丙氧基或甲基烯丙氧基。
低級炔氧基是例如C3-C4炔氧基如炔丙氧基。
低級烷硫基是例如C1-C7烷硫基、優(yōu)選C1-C4烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基或丁硫基、但也可以是異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基或戊硫基、己硫基或庚硫基。
低級烷亞磺?；抢鏑1-C7烷亞磺?；?，優(yōu)選C1-C4烷亞磺?；缂讈喕酋；?、乙亞磺酰基、丙亞磺酰基或丁亞磺?；?、但也可以是戊亞磺?；?、己亞磺酰基或庚亞磺?；?。
低級烷磺酰基是例如C1-C7烷磺?；?，優(yōu)選C1-C4烷磺酰基如甲磺?；⒁一酋；?、丙磺酰基或丁磺?；⒌部梢允俏旎酋；⒓夯酋；蚋酋；?。
低級烯硫基是例如C3-C4烯硫基如烯丙硫基或甲基烯丙硫基。
低級烯亞磺?；抢鏑3-C4烯亞磺?；绫?2-烯亞磺酰基或丁-2-烯亞磺?；?。
低級烯磺?；抢鏑3-C4烯亞磺酰基如丙-2-烯磺?；蚨?2-烯磺酰基。
低級炔硫基是例如C1-C4炔硫基如炔丙硫基。
N-低級烷氨基或N，N-二低級烷氨基是例如N-C1-C7烷氨基或N，N-二C1-C7烷氨基，優(yōu)選N-C1-C4烷氨基或N，N-二C1-C4烷氨基，特別是如甲氨基、二甲氨基或者其次是乙氨基、二乙氨基、丙氨基、二丙氨基、異丙氨基、二異丙氨基、丁氨基、但也可以是異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基或C5-C7烷氨基如戊氨基、己氨基或庚氨基基團(tuán)。
低級烷氧羰基是例如C1-C7烷氧羰基，優(yōu)選C1-C4烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基或丁氧羰基，但也可以是異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基或戊氧羰基、己氧羰基或庚氧羰基基團(tuán)。
苯基低級烷氧羰基是例如苯基-C1-C4烷氧羰基如芐氧羰基或α-苯基乙氧羰基，它們可以是未取代的或者是被C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、羥基、鹵素和/或三氟甲基取代的。
N-一或N，N-二低級烷基氨基甲?；抢鏝-一或N，N二C1-C7烷基氨基甲酰基，優(yōu)選N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；缣貏e是甲基氨基甲?；?、二甲基氨基甲酰基或者其次是乙基氨基甲?；⒍一被柞；⒈被柞；⒍被柞；惐被柞；?、二異丙基氨基甲?；⒍』被柞；蚨』被柞；?，但也可以是異丁基氨基甲?；?、仲丁基氨基甲?；?、叔丁基氨基甲酰基或C5-C7烷基氨基甲?；缥旎被柞；?、己基氨基甲酰基或庚基氨基甲?；鶊F(tuán)。
N-一或N，N-二低級烷基氨磺酰基是例如N-一或N，N二C1-C7烷基氨磺?；瑑?yōu)選N-一或N，N-二C1-C4烷基氨磺?；缣貏e是甲基氨磺?；⒍谆被酋；蛘咂浯问且一被酋；?、二乙基氨磺?；?、丙基氨磺酰基、二丙基氨磺?；?、異丙基氨磺?；?、二異丙基氨磺?；?、丁基氨磺?；蚨』被酋；?，但也可以是異丁基氨磺?；?、仲丁基氨磺酰基、叔丁基氨磺?；駽5-C7烷基氨磺酰基如戊基氨磺?；?、己基氨磺酰基或庚基氨磺?；鶊F(tuán)。
低級亞烷基可以是直鏈或支鏈的，并且可在任何位置鏈合，例如可以是直鏈或支鏈的C1-C7亞烷基，優(yōu)選C1-C4亞烷基如亞甲基、亞乙基、1，3-或1，2-亞丙基，1，4-、1，3-或2，3-亞丁基或者其次是1，5-、1，4-或2，5-亞戊基。
低級亞烯基可以是直鏈或支鏈的，并且在任何位置鍵合，例如可以是直鏈或支鏈的C2-C7亞烯基、特別是C2-C4亞烯基如亞乙烯基1，3-亞丙-2-烯基、1，4-亞丁-2-烯基。
羧基-低級亞烷基是例如羧基-C1-C4亞烷基如羧基亞甲基、1-或2-羧基亞乙基、1，3-(1-、2-或3-羧基)亞丙基或1，4-(1-、2-、3-或4-羧基)亞丁基，但也可以是羧基亞戊基或羧基亞己基基團(tuán)。
低級烷氧羰基-低級亞烷基是例如C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷基如C1-C4烷氧羰基亞甲基、1-或2-C1-C4烷氧羰基亞乙基、1，3-(1-、2-或3-C1-C4)烷氧羰基)亞丙基或1，4-(1-、2-、3-或4-C-C烷氧羰基)亞丁基，但也可以是C1-C4烷氧羰基亞戊基或C-C烷氧羰基亞己基基團(tuán)。C1-C4烷氧羰基是例如直鏈乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基或丁氧羰基。
在高于硫基團(tuán)的α位的位置上帶有羥基的羥基-低級亞烷基是例如相應(yīng)的羥基-C2-C4亞烷基如1，3-(2-羥基)亞丙基、1，3-(3-羥基)亞丙基、1，4-(2-羥基)亞丁基。1，4-(3-羥基)亞丁基或1，4-(4-羥基)亞丁基，但也可以是1，5-(2-羥基)亞戊基、1，5-(3-羥基)亞戊基、1，5-(4-羥基)亞戊基或1，5-(5-羥基)亞戊基。
在比α位更高位上帶有低級烷氧基的低級烷氧羰基-低級亞烷基是例如C1-C4烷氧基-C2-C7亞烷基如1，3-(2-C1-C4烷氧基)亞丙基、1，3-(3-C1-C4烷氧基)亞丙基、1，4-(2-C1-C4烷氧基)亞丁基、1，4-(3-C1-C4烷氧基)亞丁基或1，4-(4-C1-C4烷氧基)亞丁基，但也可以是1，5-(2-C1-C4烷氧基)亞戊基、1，5-(3-C1-C4烷氧基)亞戊基、1，5-(4-C1-C4烷氧基)亞戊基或1，5-(5-C1-C4烷氧基)亞戊基。C1-C4烷氧基可以具有例如上文所述的意義之一，特別是甲氧基或乙氧基。
在比α位更高位上帶有低級烯氧基或低級炔氧基的低級烯氧基-低級亞烷基或低級炔氧基-低級亞烷基是例如C2-C4烯氧基-C3-C4亞烷基如1，3-(3-C3-C4烷氧基)亞丙基、1，4-(2-C3-C4烯氧基)亞丁基、1，4-(3-C3-C4烯氧基)亞丁基或1，4-(4-C3-C4烯氧基)亞丁基，或者C2-C4炔氧基-C3-C4亞烷基如1，3-(2-C2-C4炔氧基)亞丙基、1，3-(3-C3-C4炔氧基)亞丙基、1，4-(2-C3-C4炔氧基)亞丁基、1，4-(3-C3-C4炔氧基)亞丁基或1，4-(4-C3-C4炔氧基)亞丁基。
C3-C4烯氧基或C3-C4炔氧基具有例如上文所述的定義之一。特別是烯丙氧基、甲基烯丙氧基或炔丙氧基。
囟素是例如原子序數(shù)不超過35的鹵素如氯或氟還有溴。
低級烷?；抢鏑1-C4烷?；?，特別是C1-C4烷?；缂柞；?、乙?；⒈；?、丁?；虍惗□；?，但也可以是C5-C7烷酰基如戊?；?br> 式I化合物的互變異構(gòu)體可用結(jié)構(gòu)式Ia和Ib很好的表示出來
基團(tuán)R1、R2、R3、R4和R5中至少一個(gè)是羧基的式I化合物可與堿形成鹽，或者當(dāng)基團(tuán)R1、R2、R3和R4中還在至少一個(gè)基團(tuán)是未取代或脂族取代的氨基時(shí)，可以形成內(nèi)鹽?；鶊F(tuán)R1、R2、R3和R4中至少一個(gè)是未取代或脂族取代的氨基的式I化合物可形成酸加成鹽。
式I化合物與堿形成的鹽是例如它與藥學(xué)上可接受的堿形成的鹽，如由Ia、Ib、IIa和IIb族金屬衍生物的無毒金屬鹽。例如堿金屬鹽、特別是鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽，特別是鈣或鎂鹽，以及與氨或有機(jī)胺或季銨堿形銨鹽，所述有機(jī)胺和季銨堿的例子有可選地C-羥基化的脂族胺，特別是一、二或三低級烷基胺，例如甲胺、乙胺或二乙胺，一、二或三(羥基-低級烷基)胺如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺，三(羥甲基)甲胺或2-羥基叔丁胺，或N-(羥基-低級烷基)-N，N-二低級烷基胺或N-(多羥基-低級烷基)-N-低級烷基胺如2-(二甲氨基)乙醇或D-葡糖胺，或氫氧化季脂族銨例如氫氧化四丁基胺。
式1化合物的酸加成鹽是例如是它與適宜的無機(jī)酸如氫囟酸、硫酸或磷酸形成的藥學(xué)上可接受的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽或磷酸鹽，或者與適當(dāng)?shù)闹寤蚍甲寤撬峄騈-取代的氨基磺酸形成的鹽，例如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或N-環(huán)己基氨基磺酸鹽(環(huán)己烷氨基磺酸鹽)。
還包括整體和部分的鹽，也就是說每摩爾式I酸與1，2式3、優(yōu)選2當(dāng)量堿形成的鹽或者每摩爾式I堿與1，2或3、優(yōu)選1當(dāng)量酸形成的鹽。
為了分離或純化，也可以使用藥學(xué)上不可接受的鹽。然而，只有藥學(xué)上可接受的無毒鹽能用于治療，因此它們是優(yōu)選的。
式I化合物具有重量的藥理特性，它對于溫血?jiǎng)游锏腘-甲基-D-天冬氨酸敏感性(NMDA-敏感性)興奮性的氨基酸受體表現(xiàn)出選擇性非競爭性拮抗作用。尤其是它們能夠結(jié)合在NMDA-受體的土的寧不敏應(yīng)甘氨酸調(diào)節(jié)劑上。按照本發(fā)明制備的化合物及其鹽的結(jié)合到NMDA-受體的士的寧不敏感甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)上的能力可在體外測定。例如按照文獻(xiàn)Baron等人在Eur.J.Pharm acol Molec Pharmacol.206節(jié)，第149-154頁(1991)和Canton等人在J.Pharm.Pharmacol.44，第812-816頁(1992)中所述的在大鼠皮質(zhì)和大鼠海馬膜上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的方法。用上術(shù)實(shí)驗(yàn)方法測定了[3H]-517-Dichlor-kynuren-saure(3H-DCKA)被置換的程度。若合適，測定達(dá)到以50％置換時(shí)的抑制百分?jǐn)?shù)或所需的濃度(IC50)。50％置換所需的濃度(IC50)在納摩爾到較低毫摩爾的范圍內(nèi)，即濃度約為0.07-1.25μmol。
借助于上述性質(zhì)，式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽極為適用于由NMDA敏感受體的甘氨酸抗拮阻斷引起的疾病的防治。所述疾病的例子有神經(jīng)變性疾病如由中風(fēng)、低血糖、缺氧或大腦性麻痹癥狀引起的疾??；局部缺血性腦疾病如大及缺血、心臟手術(shù)或心博停止的時(shí)腦缺血、產(chǎn)期窒息、癲痛發(fā)作，Huntington氏舞蹈病、Alzheimer氏病、Rarkinson氏病、肌萎縮側(cè)索硬化、脊柱和大腦外傷，還有由神經(jīng)毒素和藥物濫用導(dǎo)致的中毒病狀；和眼睛的局部缺血性疾病；血管和肌肉痙攣如偏頭痛或局部或全身性痙攣；驚厥如癲癇，以及焦慮狀態(tài)和痛苦如三叉神經(jīng)痛(trigiminus neuralgias)。
本發(fā)明化合物的抗驚厥特性可在體內(nèi)測定，例如，用小鼠測定其對戊四氮誘發(fā)的驚厥的明顯的保護(hù)作用，可以使用Schmutz等人建立的成熟的戊四氮誘發(fā)驚厥的小鼠模型(Naunyn-Schmicedeb-erg′s Arch.Pharmacol.34261-66(1990))，其中式I化合物在約50mg/kg的劑量范圍內(nèi)經(jīng)口和腹膜內(nèi)給藥便具有明顯的保護(hù)作用。
本發(fā)明涉及例如各基團(tuán)定義如下的式I化合物及其互變異構(gòu)體和/或鹽。R1，R2，R3和R4團(tuán)各自獨(dú)立地是氫、脂肪烴基、游離或醚化的羥基、巰基或醚醚化和/或氧化的巰基、未取代的或脂族取代的氨基、硝基、游離的或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、游離或?；坊陌被酋；?、鹵素或三氟甲基，X是氧基或可選氧化的硫基，A是二價(jià)脂族基團(tuán)，且R是芳基或雜芳基團(tuán)，它可以是未取代的或是被下列基團(tuán)取代的脂族或芳脂族烴基、游離或醚化的羥基、巰基或醚化和/或氧化的巰基，未取代或脂族取代的氨基、脂族?；?、游離或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、游離或酰胺化的氨磺?；⒇端睾?或或三氟甲基；氰基或游離或酯化或酰胺化的羧基。
本發(fā)明特別涉及各基團(tuán)定義如下的式I化合物及其互變異構(gòu)體和/或鹽基團(tuán)R1，R2，R3和R4互相獨(dú)立地是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、羥基、低級烷氧基、低級烯氧基、低級炔氧基、巰基、磺基、低級烷硫基、低級烷亞磺?；⒌图壨榛酋；?、低級烯磺?；?、氨基、N-一或N，N-二低級烷基氨基、硝基、羧基、低級烷氧羰基；苯基低級烷氧羰基、它可以是未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素和/或被三氟甲基取代的；氨基甲酰基、N-一或N，N-二低級烷基氨基甲?；?、氰基、氨磺?；?、N-一或N，N-二低級烷基氨磺?；?、鹵素或三氟甲基，X是氧基、硫基、亞磺酰基或磺?；珹是低級亞烷基、低級亞烯基、羧基低級亞烷基、低級烷氧羰基低級亞烷基、在比α位更高位上帶有羥基的羥基-低級亞烷基、在比α位更高位上帶有低級烷氧基的低級烷氧基低級亞烷基，或在比α位更高位上帶有低級烯氧基的低級烯氧基低級亞烷基，R5是單環(huán)或二環(huán)芳基，最好通過飽和碳原子鍵合的部分氫化的二環(huán)芳基，通過碳原子鍵合并含1有1，2，3或4個(gè)氮原子或1個(gè)氧原子或硫原子作為雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，或者最好通過飽和碳原子鍵合并含有1或2個(gè)氧或硫原子的部分氫化的二環(huán)雜芳基，它們各自可以是未取代的或被下列基團(tuán)一、二或三取代的低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，苯基低級烷基，羥基，低級烷氧基，低級烯氧基，低級炔氧基，巰基，磺基，低級烷硫基，低級烷亞磺?；图壨榛酋；图壪M?；?，氨基，N-一或N，N-二低級烷基氨基，低級烷?；?、羧基、低級烷氧羰基，未取代的或者被低級烷基、低級烷氧基、羥基、囟素和/或被三氟甲基取代的苯基低級烷氧羰基，氨基甲?；?，N-一或N，N-二低級烷基氨基甲?；杌?，氨磺酰基，N-一或N，N-二低級烷基氨磺?；?，鹵素和/或和三氟甲基；羧基，羥甲基，羥甲基，苯氧基甲基，低級烷氧羰基，氨基甲?；?，N-一或N，N-二低級烷基氨基甲?；?；N-苯基氨基甲酰基或N-苯基-N-低級烷基氨基甲?；?，它們可以是未取代的或在苯基部分被低級基、低級烷氧基、羥基、鹵素和/或被三氟甲基取代的；或氰基。
本發(fā)明更特別地涉及各基團(tuán)如下定義的式I化合物R1，R2，R3和R4基團(tuán)各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基如甲基、羥基、C1-C4烷氧基如甲氧基，巰基，磺基、C1-C4烷硫基如甲硫基，C1-C4烷亞磺酰基如甲亞磺?；珻1-C4烷磺?；缂谆酋；?、氨基、N-一或N，N-二低級烷基氨基如二甲基或二乙基氨基、硝基、羧基、C1-C4烷氧碳基如甲氧或乙氧基羰基；苯基-C1-C4烷氧羰基如芐氧羰基或α-苯基乙氧羰基，它可以是未取代的或被C1-C4烷基如甲基、C1-C4烷氧基如甲氧基、羥基、原子序數(shù)不超過35的鹵素如氯和/或三氟甲基取代的；氨基甲?；?、N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；缂谆蚨谆被柞；?、氰基、氨磺?；?、N-一或N，N-二C1-C4烷基氨磺?；缂谆蚨谆被酋；?、原子序數(shù)不超過35的鹵素如氯或三氟甲基，X是硫基、亞磺?；⒒酋；蚱浯问茄趸珹是所有情況下均是直鏈的C2-C7亞烷基、尤其是C1-C4亞烷基如亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或1，4-亞丁基、C2-C7亞烯基尤其是C2-C4亞烯基如亞乙烯基、1，3-亞丙-2-烯基或1，4-亞丁-2-烯基、羧基-C1-C4亞烷基如羧基亞甲基、1-或2-羧基亞乙基、1，3-(1-、2-或3-羧基亞丙基、1，4-(1-，2-，3-或4-羧基)亞丁基、低級烷氧羰基-低級亞烷基如C1-C4烷氧羰基亞甲基、1-或2-C1-C4烷氧羰基亞乙基、1，3-(1-，2-或3-C1-C7烷氧羰基)亞丙基、1，4-(1-，2-，3-或4-C1-C4烷氧羰基)亞丁基、在比α位更高位上帶有羥基的羥基低級亞烷基如1，3-(2-羥基)亞丙基、1，3-(3-羥基)亞丙基、1，4-(2-羥基)亞丁基、1，4-(3-C1-C4羥基)亞丁基和1，4-(4-羥基)亞丁基、或在比α位更高位上帶有低級烷氧基基團(tuán)的低級烷氧基低級亞烷基如1，3-(2-C1-C4烷氧基)亞丙基、1，3-(3-C1-C7烷氧基)亞丙基、1，4-(2-C1-C4烷氧基)亞丁基、1，4-(3-C1-C4烷氧基)亞丁基和1，4-(4-C1-C4烷氧基)亞丁基，R5是苯基，萘基，茚基，1，2，3，4-四氫化萘-1-基，1，2，3，4-四氫化萘-2-基，1，2-二氫化茚-1-基，1，2-二氫化茚-2-基，吡咯基，吲哚基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，咪唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，噻唑基，苯并噻唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，嘧啶基，喹唑啉基，噠嗪基，噌啉基，吡嗪基，喹喔啉基，三嗪基，苯并二氫吡喃-3-基，苯并二氫吡喃-4-基或1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基，它們可以是未取代的被下列基團(tuán)一、二或三取代的C1-C4烷基如甲基，羥基，C1-C4烷氧基如甲氧基，巰基，磺基，C1-C4烷硫基如甲硫基，C1-C4烷亞磺?；缂讈喕酋；?，C1-C4烷磺?；缂谆酋；被?，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基如二甲基或二乙基氨基，硝基，C1-C4烷?；缫阴；然?，C1-C4烷氧羰基如甲氧或乙氧羰基，未取代的或被C1-C4烷基如甲基，C1-C4烷氧基如甲氧基，羥基，原子序數(shù)不超過35的鹵素如氯和/或三氟甲基取代的苯基C1-C4烷氧羰基如芐氧或α-苯基乙氧羰基，氨基甲酰基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；缂谆蚨谆被柞；?，氰基，氨磺?；?，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨磺?；缂谆蚨谆被酋；?，原子序數(shù)不超過35的鹵素的氯和/或三氟甲基；羧基，羥甲基，苯氧甲基，C1-C4烷氧羰基如甲氧或乙氧羰基，氨基甲?；琋-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；缂谆蚨谆被柞；?；N-苯基氨基甲?；騈-苯基-N-C1-C4烷基氨基甲酰基如N-苯基-N-甲基氨基甲?；?，它們各自可以是未取代的或在苯基上被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、囟素和/或三氟甲基取代的；或氰基，例如各取代基定義如下的化合物及其互變異構(gòu)體和/或鹽R1，R2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫，C1-C4烷基，羥基，C1-C4烷氧基，巰基，磺基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷亞磺酰基，C1-C4烷磺?；?，氨基，N-一或N，N-二低級烷基氨基，硝基，羧基，C1-C4烷氧羰基；未取代的或被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，原子序數(shù)不超過35的鹵素和/或三氟甲基取代的苯基C1-C4烷氧羰基；氨基甲?；琋-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；?，氰基，氨磺酰基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨磺?；有驍?shù)不超過35的鹵素或三氟甲基，X是硫基、亞磺?；?、磺?；蜓趸?，A在所有情況下均為直鏈的，它是C2-C7亞烷基、羧基-C1-C4亞烷基、C1-C4烷氧羰基-C1-C4亞烷基、在比α位更高位上帶有羥基的羥基-低級亞烷基、或在比α位更高位上帶有低級烷氧基的低級烷氧基-低級亞烷基，以及R5是苯基，它可以是未取代的或被下列基團(tuán)一、二或三取代的C1-C4烷基，羥基，C1-C4烷氧基，巰基，磺基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷亞磺酰基，C1-C4烷磺?；?，氨基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基，硝基，C1-C4烷酰基，羧基，C1-C4烷氧羰基，如芐氧羰基或α-苯基乙氧羰基，未取代的或被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，原子序數(shù)不超過35的鹵素如氯和/或三氟甲基取代的苯基-C1-C4烷基羰基如芐氧羰基或α-苯基乙氧羰基，氨基甲?；?，N-一或N，N-二C1-C4烷基氧基甲?；缂谆蚨谆被柞；?，氨基，氨磺?；?，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨磺?；缂谆蚨谆被酋；?，原子序數(shù)不超過35的鹵素如氯和或三氟甲基；羧基，C1-C4烷氧羰基如甲氧羰基或乙氧羰基，氨基甲?；?，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；缂谆蚨谆被柞；?，或氰基。
本發(fā)明還特別涉及各基團(tuán)定義如下的式I化合物及其互變異構(gòu)體和/或鹽R1，R2，R3和R4基團(tuán)各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基如甲基、C1-C4烷氧基如甲氧基，巰基，磺基、硝基、羧基、C1-C4烷氧羰基如甲氧或乙氧羰基；氨基甲酰基、N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；缂谆蚨谆被柞；?、氰基、原子序數(shù)不超過35的鹵素如氯或三氟甲基，X是硫基、亞磺?；?、磺?；蚱浯问茄趸珹是所有情況下均是直鏈的C2-C7亞烷基、尤其是C1-C4亞烷基如亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或1，4-亞丁基、C2-C7亞烯基尤其是C2-C4亞烯基如亞乙烯基、1，3-亞丙-2-烯基或1，4-亞丁-2-烯基、羧基-C2-C4亞烷基如1-羧基亞乙基、1，3-(1-羧基)亞丙基或1，4-(1-羧基)亞丁基、C1-C4烷氧羰基C2-C7亞烷基如1-C1-C4烷氧羰基亞乙基、1，3-(1-C1-C4烷氧羰基)亞丙基或1，4-(1-C1-C4烷氧羰基)亞丁基，在比α位更高位上帶有羥基的低級烷氧基低級亞烷基如1，3-(2-羥基)亞丙基、1，3-(3-羥基)亞丙基或1，4-(2-羥基)亞丁基，以及R5是苯基，萘基，1，2，3，4-四氫化萘-1-基，1，2，3，4-四氫化萘-2-基，噻吩基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，噻唑基，苯并噻唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，嘧啶基，喹唑啉基，苯并二氫吡喃-3-基，苯并二氫吡喃-4-基或1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基，它們可以是未取代的被下列基團(tuán)一、二或三取代的甲基，羥基，C1-C4烷氧基如甲氧基，C1-C4烷硫基如甲硫基，C1-C4烷亞碳?；缂讈喕酋；?，C1-C4烷磺?；缂谆酋；?，硝基，C1-C4烷?；缫阴；?，羧基，C1-C4烷氧羰基如甲氧或乙氧羰基，氨基甲?；?，原子序數(shù)不超過35的鹵素如氯和/或三氟甲基；羧基，羥甲基，苯氧甲基，C1-C4烷氧羰基和甲氧或乙氧羰基，氨基甲?；?，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；缂谆蚨谆被柞；?；N-苯基氨基甲?；騈-苯基-N-C1-C4烷基氨基甲酰基如N-苯基-N-甲基氨基甲?；?，它們各自可以是未反應(yīng)或在苯其上被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，羥基、鹵素和/或三氟甲基取代的；或氰基。
本發(fā)明優(yōu)選涉及各取代基如下定義的式I化合物R1和R2是氫，R2是原子序數(shù)不超過35的鹵素，R4是氫、原子序數(shù)不超過35的鹵素如氯、C1-C4烷基如乙基、或硝基，X是硫基A是直鏈C1-C4亞烷基如亞甲基，1，2-亞乙基，或1，3-亞丙基，以及R5是苯基，嘧啶基如嘧啶-5-基，苯并氫吡喃基如苯并二氫吡喃-2-基，1，4-苯并二氧六環(huán)基如1，4-苯并二氧六環(huán)-3-基，噻吩如噻吩-2-基或噻吩-3-基，或1，2，3，4-四氫化萘-2-基，它們可以是未取代的或被下列基團(tuán)一或二取代的原子序數(shù)不超過35的鹵素如氯或氟，氰基，羧基，C1-C4烷氧羰基如甲氧或乙氧羰基，N-C1-C4烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰、N-苯基-N-C1-C4烷基氨基甲酰基如N-苯基-N-甲基氨基甲?；?，羥基，C1-C7烷?；缫阴；?或C1-C4烷基如甲基，羧基，C1-C7烷氧羰基如甲氧或乙氧羰基，N-C1-C4烷基氨基甲?；缂谆被柞；騈-苯基-N-C1-C4烷基氨基甲?；鏝-苯基-N-甲基氨基甲?；绺骰鶊F(tuán)定義如下的式I化合物及其互變異構(gòu)體和/或鹽R1和R3是氫，R2是原子序數(shù)不超過35的鹵素，R4是氫或原子序數(shù)不超過35的鹵素X是硫基A是直鏈C1-C4亞烷基，以及R5是苯基，它可以是未取代的或被下列基團(tuán)-或二取代的原子序數(shù)不超過35的鹵素如氯或氟，氰基，羧基，C1-C4烷氧羰基如甲氧或乙氧羰基，羥基，C1-C4烷?；缫阴；?或C1-C4烷基如甲基；羧基或C1-C4烷氧羰基的甲氧或乙氧羰基。
本發(fā)明特別涉及各取代基如下定義的式I化合物及其互變異構(gòu)體和/或鹽R1和R3是氫，R2是原子序數(shù)不超過35的鹵素，R4是氫、原子序數(shù)不超過35的鹵素、C1-C4烷基或硝基，
X是硫基A是直鏈C1-C4亞烷基，以及R5是苯基，它可以是未取代的或被原子序數(shù)不超過35的鹵素如氟、C1-C4烷氧基如甲氧基或羧基取代的；噻吩基如噻吩-2-基或噻吩-3-基，1，2，3，4-四氫化萘-2-基，嘧啶-5-基，苯并二氫吡喃-2-基，1，4-苯并二氧六環(huán)-3-基，羧基或C1-C4烷氧羰基如甲氧或乙氧羰基。例如各基團(tuán)定義如下的式I化合物及其互變異構(gòu)體和/或其鹽R1和R3是氫，R2是原子序數(shù)不超過35的鹵素，R4是氫、原子序數(shù)不超過35的鹵素、如氯或C1-C4烷基如甲基，X是硫基A是直鏈C1-C4亞烷基，如亞甲基、1，2亞乙基或1，3-亞丙基，以及R5是苯基，它可以是未取代的或被原子序數(shù)不超過35的鹵素如氯取代的；羧基或C1-C4烷氧羰基如甲氧或乙氧羰基。
本發(fā)明尤其涉及實(shí)施例中提及的式I化合物及其鹽，尤其是其藥學(xué)上可接受的鹽。
制備式I新化合物的方法是以本身已知的方法為基礎(chǔ)的并且可例如如下進(jìn)行將式II化合物 (式中Y是活性羧基官能團(tuán))分子內(nèi)環(huán)化，如果需要，將所得化合物轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌氖絀化合物，將由本方法獲得的異構(gòu)體混合物的各成分分離并分離出優(yōu)選的異構(gòu)體，和/或?qū)⒂杀痉椒ǐ@得的游離化合物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}或者將由本方法獲得的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的游離化合物。
活性羧基官能團(tuán)是例如以酯形式、酐形式或酰胺形式存在的羧基官能團(tuán)，如低級烷氧羰基例如甲氧或乙氧羰基，或未取代或取代的芐氧羰基，低級烷酰氧基羰基如甲酰氧基或乙酰氧基羰基。囟代羰基例如氯代羰基或未取代的或取代的氨基甲酰基例如氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；?、哌啶子基羰基、硫代嗎啉代羰基或嗎啉代羰基以及N-低級烷氧基氨基甲?；鏝-甲氧基氨基甲酰基N-低級烷氧基-N-低級烷基氨基甲?；鏝-甲氨基-N-甲基氨基甲酰基。
式II化合物的分子內(nèi)環(huán)化以常規(guī)方法進(jìn)行，優(yōu)選在金屬堿存在下在惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)或二甲基甲酰胺中進(jìn)行，必要時(shí)予以冷卻，例如在約-25℃到+20℃、優(yōu)選-5℃到+5℃溫度范圍內(nèi)，并用溫和酸進(jìn)行后處理，例如用稀的無機(jī)酸水溶液如1N-3N鹽酸處理。所述金屬堿是例如未取代的或低級烷基化的或甲硅烷基化的堿金屬氨基化物例如氨基化鈉，或堿金屬二低級烷基氨基化合物或優(yōu)選的堿金屬二(三低級烷基甲硅烷基)氨基化物，尤其是二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰、鈉或鉀。
原料可按照本身已知的方法制備，例如將式III化合物 (式中Y具有上文賦予Y的意義之一，或者是羧基)以常規(guī)方法首先與囟代乙酸的活性衍生物如酸酐或鹵化物，例如與溴化溴乙酸反應(yīng)然后與式IV化合物 (式中X，A和R5的定義同上)反應(yīng)。
按該方法獲得的化合物可用常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌氖絀化合物。
例如，可用常規(guī)方法將X是硫基或基團(tuán)R1，R2，R3和R4中至少一個(gè)是醚化的巰基的式I化合物氧化，例如用間氯過苯甲酸處理，形成X是亞磺?；蚧酋；蚧鶊F(tuán)R1，R2，R3和R4中至少一個(gè)是氧化的醚化的巰基的對應(yīng)的式I化合物。
所得鹽可用本身已的方法轉(zhuǎn)化為游離化合物，例如用堿或酸處理。所述堿的例子有堿金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽或金屬碳酸氫鹽，或者本文開始時(shí)提到的其它成鹽堿；所述酸的例子有無機(jī)酸如鹽酸，或者本文開始時(shí)捏到的其它成鹽酸。
所得鹽可以本身已知的方法轉(zhuǎn)化為不同的鹽，例如轉(zhuǎn)化成酸加成鹽，方法是用適宜的不同酸的金屬鹽如鈉、鋇或銀鹽在適宜的溶劑中處理，其中生成的無機(jī)鹽是不溶的，因此從反應(yīng)平衡式中消去；通過游離酸的釋放和再次轉(zhuǎn)變成鹽可得到堿性鹽。
式I化合物(包括其鹽)也可以水合物的形式獲得，或者可包含結(jié)晶所用的溶劑。
由于游離形式和鹽形式的本發(fā)明新化合物之間關(guān)系密切。所以本文中任何游離化合物及其鹽的提及在適當(dāng)和方便的時(shí)候都應(yīng)理解為還分別包括相應(yīng)的鹽和游離化合物。
所得非對映異構(gòu)體混合物和外消旋體混合物可根據(jù)成分間的物化性質(zhì)的差異按照已知的方法分離為純非對映體或外消旋體，外如用層析和/或分級結(jié)晶的方法。
所得外消旋體也可按已知的方法拆分成旋光對映體，例如用光學(xué)活性溶劑重結(jié)晶，利用微生物或通過所得非對映異構(gòu)體混合物或外消旋體與光學(xué)活性助劑化合物的反應(yīng)，例如根據(jù)式I化合物中存在的酸性、堿性或可官能改性基團(tuán)，可用光學(xué)活性酸、堿或光學(xué)活性醇制成非對映異構(gòu)的鹽的混合物或官能衍生物如酯的混合物，并將其分離成非對映異構(gòu)體，用適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)方法可從中游離出期望的對映體。適用于該目的的堿、酸和醇是例如光學(xué)活性生物堿如土的寧、辛可寧或番木鱉堿、或者D-或L-(1-苯基)乙胺、3-甲基哌啶、麻黃堿、苯丙胺和類似的可合成獲得的堿，光學(xué)活性羧酸或磺酸如奎尼酸或D-或L-酒石酸、D-或L-二(甲苯甲?；?酒石酸、D-或L-蘋果酸、D-或L-扁排酸或D-或L-樟腦磺酸，和光學(xué)活性醇如冰片或D-或L-(1-苯基)乙醇。
本發(fā)明還涉及這種形式的本發(fā)明方法以本方法任何階段的中間體的形式獲得的化合物作為原料。然后實(shí)施剩下的步驟，或者原料以鹽或者尤其是在反應(yīng)條件下形成的鹽的形式使用。
本發(fā)明還涉及新的原料。該原料是專門研制出來供本發(fā)化合物的制備用的，特別優(yōu)選本文開頭所述的可制備式I化合物的原料；涉及其制備方法及其作為中間體的用途。
本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作活性成分的藥用組合物及其制備方法。
本發(fā)明的藥用組合物包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，可經(jīng)腸如口服和直腸以及腸道外給溫血?jiǎng)游锸褂茫摻M合物包括單獨(dú)的藥理活性成分或其與藥學(xué)上可接受載體的組合?；钚猿煞值娜談┝咳Q于年令和個(gè)體情況取決于給藥方式。
該新的藥用組合物包括例如約10％-80％、優(yōu)選約20-60％的活性成分。供腸道內(nèi)或腸道外給藥的本發(fā)明藥用組合物是例如單位劑型的，如糖衣丸、片劑、膠囊劑或栓劑以及針劑。它們可用本身已知的方法制備，例如用常規(guī)的混合，制粒，調(diào)制，溶解或凍干的方法。例如口服用藥用組合物可這樣獲得將活性成分與固體載體混合，可選地將所得混合物制粒，若期望或有必要，在加入適宜的賦形劑后將混合物或顆粒加工制成片劑或糖衣丸芯。
適宜的載體尤其是填充劑如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，還有粘合劑如淀粉糊，全如例用玉米、小麥、大米或土豆淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素和/或聚乙烯吡啶烷酮，若需要，還可以有崩解劑如上述淀粉以及羧甲基淀粉，交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂，藻酸或其鹽如藻酸鈉。賦形劑尤其是流動劑，流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑例如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽或硬脂酸鎂或鈣和/或聚乙二醇。糖衣丸芯上可加上適宜的(可選的腸溶)包衣，特別使用濃的糖溶液，該溶液中可含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、和/或二氧化鈦，或者使用在適宜的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，或者為制備腸溶色衣，使用適宜的纖維素制劑如乙?；w維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的溶液。為了例如辨別或表示不同劑量的活性成分。可將染料或顏料加到片劑或糖衣丸包衣中。
其它可口服的藥用組合物是硬明膠膠囊和由明膠和像甘油或山梨醇之類的增塑劑構(gòu)成的密封軟膠囊。硬明膠膠囊可包含顆粒狀的活性成分以及例如填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或助流溶劑如滑石或硬脂酸鎂，必要時(shí)還有穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性成分最好溶于或懸浮于適宜的液體如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇中，同樣地可以加入穩(wěn)定劑。
適宜直腸給藥的藥用組合物是例如由活性成分與栓劑基質(zhì)混合構(gòu)成的栓劑。適宜的栓劑基質(zhì)是例如天然或合成的甘油三酯、烷屬烴、聚乙二醇或高級鏈烷醇。也可以使用包含活性成分和基質(zhì)的明膠直腸膠囊。適宜的基質(zhì)是例如液體甘油三酯、聚乙二醇或烷屬烴。
就腸道外給藥而言，活性成分的水溶形式的水溶液特別適宜，例如水溶性鹽形式的水溶液，以及活性成分的混懸液如相應(yīng)的油性注射混懸液，它們使用適宜的親油性溶劑或溶媒如脂肪油，例如芝麻油，或合成的脂肪酸脂，例如油酸乙酯或甘油三酯，或者是包含增粘物質(zhì)例如羧甲基纖維素納、山梨醇和/或右旋糖酐以及強(qiáng)選的穩(wěn)定劑的水性注射混懸劑。
活性成分的劑量取決于溫血?jiǎng)游锏姆N類、年令和個(gè)體情況，還取決于給藥形式。一般情況下，對于體重約75kg的患者，口服日劑量大約為10mg-500mg。
下列實(shí)施例用來說明本發(fā)明，溫度單位是攝氏度，壓力單位是毫巴。
實(shí)施例1將2g(5.3mmol)4-氯-N-(3-苯基丙硫基)乙?；避钏峒柞ビ?℃置于20ml四氫呋喃中。向其中滴加1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉的四氫呋喃溶液。然后將混合物在0℃攪拌20分鐘，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入200ml 2N鹽酸/冰中，將所得白色懸浮液過濾。用乙醇將所得無色結(jié)晶制成懸浮液，攪拌2小時(shí)。將混合物過濾。接著用乙醇和乙醇洗滌。干燥后，得到7-氯-4-羥基-3-(3-苯基丙硫基)-2(1H)-喹諾酮，為無色結(jié)果，熔點(diǎn)184-186℃。
原料可按如下方法制備將10g(53.9mmol)4-氯氨茴酸甲酯溶于400ml甲苯中并在室溫下向其中滴加5.4ml(62mmol)溴乙酰溴。將混合物加熱回流，然后攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水、提取。水相用甲苯洗滌，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)濃縮。用乙酸乙酯進(jìn)行硅膠層析得4-氯-N-(溴乙?；?氨茴酸甲酯，為無色結(jié)晶，熔點(diǎn)95-96℃。
將4.3mg(28.7mmol)3-苯基丙硫醇在0℃下滴加到1.4g(31.6mmol)氫化鈉油分散體(55％)與30ml四氫呋喃的混合物中。然后，于0℃將該混合物攪拌30分鐘。滴加4-氯-M-(溴乙酰基)氨茴酸甲酯的四氫呋喃(30ml)溶液，然后在0℃下將混合物攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌3小時(shí)。加入乙酸乙酯并用水和鹽水提取反應(yīng)混合物。水相用乙酸乙酯洗滌，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾、蒸發(fā)濃縮。經(jīng)硅膠色譜(以己烷/乙酸乙酯4∶1洗脫)，得4-氯-N-(3-苯基丙硫基)乙酰基氨茴酸甲酯，為黃色油狀物。
實(shí)施例2用N，N-二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉在四氫呋喃中將4-氯-6-乙基-N-(3-苯基丙硫基乙?；?氨茴酸甲酯環(huán)化制得熔點(diǎn)為183-185℃的7-氯-5-乙基-4-羥基-3-(3-苯基丙硫基)-2(1H)-喹諾酮。
原料可通過例如例6-乙基-4-氯-N-溴乙酰氨茴酸甲酯與3-苯基丙硫醇在氫化鈉的存在下反應(yīng)而制得。
實(shí)施例3用N，N-二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉在四氫呋喃中將4-氯-N-(2-苯基乙硫基乙?；?氨茴酸甲酯環(huán)化制得熔點(diǎn)為213-215℃的7-氯-4-羥基-3-(2-苯基乙硫基)-2(1H)-喹諾酮。
實(shí)施例4用N，N-二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉在四氫呋喃中將4-氯-6-(己-1-烯)基-N-(3-苯基丙硫基乙?；?氨茴酸甲酯環(huán)化制得熔點(diǎn)為145-148℃的7-氯-5-(己-1-烯)基-4-羥基-3-(3-苯基丙硫基)-2(1H)-喹諾酮。
原料可用例如下述方法制備，在三苯膦氯化鈀和氯化鋰的存在下，在二甲基甲酰胺中，將4-氯-6-碘-N-溴乙?；避钏峒柞ヅc己烯-1-基-三丁基錫烷反應(yīng)，，隨后將如此獲得的4-氯-6-(己-1-烯基)-N-溴乙?；避钏峒柞ヅc3-苯基丙硫醇在氫化鈉的存在下反應(yīng)。
實(shí)施例5用N，N-二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉在四氫呋喃中將4，6-二氯-N-[3-(4-甲氧羰基苯基)丙硫基乙?；鵠氨茴酸甲酯環(huán)化制得5，7-二氯-4-羥基-3-[3-(4-甲氧羰基苯基)丙硫基]-2(1H)-喹諾酮，用2N氫氧化鈉將其水解得5，7-二氯-4-羥基-3-[3-(4-羧基苯基)丙硫基]-2(1H)喹諾酮，熔點(diǎn)275-277℃。
原料可通過4，6-二氯-N-溴乙酰式氨茴酸甲酯與3-(4-甲氧羰基苯基)丙硫醇(可從溴化物制得)在氫化鈉存在下反應(yīng)而制備。
實(shí)施例6用N，N-二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉在四氫呋喃中將4，6-二氯-N-[3-(3-甲氧羰基苯基)丙硫基乙?；鵠氨茴酸甲酯環(huán)化制得5，7-二氯-4-羥基-3-[3-(3-甲氧羰基苯基)丙硫基]-2(1H)-喹諾酮，用2 N氫氧化鈉溶液將其水解得5，7-二氯-4-羥基-3-[3-(3-羧基苯基)丙硫基]-2(1H)-喹諾酮，熔點(diǎn)269-272℃。
原料可通過例如使4，6-二氯-N-溴乙?；避钏峒柞ヅc3-(3-甲氧羰基苯基)丙硫醇(可從溴化物制得)在氫化鈉存在下反應(yīng)制備。
實(shí)施例7將2.0g(6.03mmol)4-氯-N-(甲氧羰基甲硫基乙?；?氨茴酸甲酯于0℃置于20ml四氫呋喃中。加入290mg(6.63mmol)氫化鈉的油分散體(55％)。將混合物于0℃攪拌15分鐘，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH3，用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，得7-氯-4-羥基-3-(甲氧羰基甲硫基)-2(1H)喹諾酮。根據(jù)實(shí)施例8知，它可表現(xiàn)出酸的特性。
原料可這樣制備在0℃下，將21.24g(0.114mmol)4-氯氨茴酸甲酯和19.1ml(0.137mol)三乙胺加到180ml二氯甲烷中。滴加20.9g(0.114mol)2-(氯甲?；琢蚧?乙酸甲酯在20ml二氯甲烷中的溶液，將混合物于℃攪拌15分鐘，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水和鹽水提取，水相同二氯甲烷洗滌。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥。過濾、濃縮。將粗產(chǎn)物硅膠層析(以己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫)。得淡黃色結(jié)晶狀4-氯-N-(甲氧羰基甲硫基乙?；?氨茴酸甲酯，它仍是不純的。
實(shí)施例8將實(shí)施例7制得的7-氯-4-羥基-3-(甲氧羰基甲硫基)-2-(1H)-喹諾酮溶于2N氫氧化鈉溶液中，于室溫靜置2小時(shí)，用4N鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH2，將所得懸浮液過濾。在60℃和高真空下將無色結(jié)晶干燥。得熔點(diǎn)為288℃(分解)的純的結(jié)晶形式的7-氯-4-羥基-3-(羧基甲硫基)-2(1H)-喹諾酮。
實(shí)施例9將2.0g(6.03mmol)4-氯-N-(甲氧羰基硫基)乙?；避钏峒柞ビ?℃置于20ml四氫呋喃中。加入290mg(6.63mmol)氫化鈉的油分散體(55％)。將混合物于0℃攪拌15分鐘，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH3，用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾、濃縮、將中間體溶于2N氫氧化鈉溶液中，于室溫靜置2小時(shí)，用4N鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH2，將所得懸浮液過濾。在60℃和高真空下將無色結(jié)晶干燥。得熔點(diǎn)為288℃(分解)的純的結(jié)晶形式的7-氯-4-羥基-3-(羥基甲硫基)-2(1H)-喹諾酮。
原料可例如按下述方法制備在0℃下，將21.24g(0.114mmol)4-氯氨茴酸甲酯和19.1ml(0.137mol)三乙胺加到180ml二氯甲烷中。向其中滴加20.9g(0.114mol)2-(氯甲?；琢蚧?乙酸甲酯(T.Terasawa和J.Okada，J.Org.Chem.，42，1163(1977))在20ml二氯甲烷中的溶液，將混合物于℃攪拌15分鐘，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水和鹽水提取，水相同二氯甲烷洗滌。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥。過濾、濃縮。將粗產(chǎn)物硅膠層析(以己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫)。得淡黃色結(jié)晶狀4-氯-N-(甲氧羰基甲硫基)乙?；避钏峒柞ィ允遣患兊?。
實(shí)施例10用N，N-二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉在四氫呋喃中將4，6-二氯-N-(1-甲氧羰基甲硫基乙酰基)氨茴酸甲酯環(huán)化，隨后用2N氫氧化鈉溶液將其水解得5，7-二-4-4-羥基-3-(羧基甲硫基)-2(1H)-喹諾酮，熔點(diǎn)＞300℃。
實(shí)施例11將2g(5.6mmol)4-氯-N-(3-甲氧羰基丙硫基)乙酰基氨茴酸甲酯于0℃置于20ml四氫呋喃中。滴加16.8ml 1M的二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉溶液。然后將混合物于0℃攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物倒入2N鹽酸/冰中。將所得白色懸浮浮液吸濾，將所得無色結(jié)晶于高真空和60℃下干燥。將干燥產(chǎn)物加到乙酸乙酯中制成懸浮液并攪拌30分鐘。將懸浮過濾，于高真空和70℃下將無色結(jié)晶干燥，得7-氯-4-羥基-3-(3-甲氧羰基丙硫基)-2(1H)-喹諾酮，為無色結(jié)晶，熔點(diǎn)183-185℃(分鐘)。
原料可按如下方法制備將3.5g(26.1mmol)4-硫代丁酸甲酯滴加到1.4g(31.3mmol)氫化鈉的油分散體(55％)和20ml四氫呋喃的懸浮液中。然后將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后滴加6.3g N-溴乙?；?4-氯-氨茴酸甲酯在60ml四氫呋喃中的溶液，在室溫下再攪拌2小時(shí)。加入乙酸乙酯，然后用水和鹽水提取反應(yīng)混合物。水相用乙酸乙酯洗滌，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(用乙烷/乙酸乙酯3∶1洗脫)純化，得不純的4-氯-N-(3-甲氧羰基丙硫基)乙酰基氨茴酸甲酯，為無色結(jié)晶，熔點(diǎn)57-59℃。
實(shí)施例12將89.5mg(2.37mmol)7-氯-4-羥基-3-(3-甲氧羰基丙硫基)-2(1H)-喹諾酮溶于10ml 2N氫氧化鈉溶液中，于室溫靜置2小時(shí)，用濃鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH2，將所得白色懸浮液過濾并用水洗。在70℃和高真空下將所得無色結(jié)晶干燥。得熔點(diǎn)為239-241℃(分解)的無色的結(jié)晶形式的7-氯-4-羥基-3-(3-羧基丙硫基)-2(1H)-喹諾酮。
實(shí)施例13將6.3g(16.12mmol)4-氯-N-(4-苯基丁硫基)乙?；避钏峒柞ビ?℃置于60ml四氫呋喃中。向其中滴加48.3ml 1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉溶液。然后將混合物在室溫下攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物倒入200ml 2N鹽酸/冰中，將所得白色懸浮液吸濾。于高真空和60℃下將無色結(jié)晶干燥，得7-氯-3-(4-苯基丁硫基)-2(1H)-喹諾酮，為無色結(jié)晶，熔點(diǎn)176℃。
原料可按如下方法制備將3.57g(0.71mmol)硫脲在11ml乙醇中加熱回流，向其中滴加10g(46.9mmol)4-苯基丁基溴在23ml乙醇中的溶液。將反應(yīng)混合物保持回流4小時(shí)，然后冷卻，蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物用四氫呋喃和乙醚重結(jié)晶。得到不完全純的晶體形式的溴化S-(4-苯基丁基)異硫脲鎓。
將11g(44.1mmol)溴化S-(4-苯基丁基)異硫脲鎓加到68ml水中。向其中滴加3.719(92.7mmol)氫氧化鈉在14ml水中的溫?zé)崛芤?。用氯化鈉將反應(yīng)混合物飽和并用乙醚提取。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾、濃縮、得4-苯基丁硫醇，為無色液體，可直接進(jìn)一步反應(yīng)。
將1.85g(42.5mmol)氫化鈉的油分散體(55％)于0℃加到45ml四氫呋喃中，向其中滴加6.4g(38.6mmol)4-苯基丁硫醇。然后將混合物于0℃溫?cái)嚢?0分鐘，然后滴加10.76g(35.1mmol)N-溴乙?；?4-氯-氨茴酸甲酯在45ml四氫呋喃中的溶液，0℃下將混合物攪拌1小時(shí)，再在室溫下攪拌1.5小時(shí)。加入乙酸乙酯，然后用水和鹽水提取反應(yīng)混合物。水相同乙酸乙酯洗滌，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾、濃縮、粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(用己烷/乙酯3∶1洗脫)得4-氯-N-(4-苯基丁硫基)乙?；避钏峒柞?，為黃色油。
實(shí)施例14將0.3g(6.9mmol)氫化鈉的油分散體(55％)于0℃加到15ml四氫呋喃中。然后向其中滴加2.2g(6.3mmol)N-(芐硫基)乙?；?4-氯氨茴酸甲酯在5ml四氫呋喃中的溶液。然后將混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH3并用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用水和鹽水洗滌、合并、用硫酸鈉干燥，吸濾并濃縮。用乙酸乙酯/己烷將粗產(chǎn)物結(jié)晶，干燥后得7-氯-3-(芐硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮，為無色結(jié)晶，熔點(diǎn)228-230℃。
原料可按下述方法制備將5.1g(27.4mmol)4-氯氨茴酸甲酯和5.73ml(41.1mmol)三乙胺加到40ml二氯甲烷中。向其中滴加5.5g(27.4mmol)芐硫基乙酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液。然后于室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。反應(yīng)混合物用水和鹽水提取。然后用二氯甲烷提取水相。合并有機(jī)相、用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(以己烷/乙酸乙酯6∶1洗脫)得N-(芐硫基)乙酰基-4-氯氨茴酸甲酯，為黃色油。
實(shí)施例15將1.0g(2.73mmol)N-(芐基亞磺?；?乙酰基-4-氯氨茴酸甲酯于0℃加到10ml四氫呋喃中，向其中加入0.13g(3mmol)氫化鈉的油分散體(55％)。將混合物于0℃攪拌5分鐘，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水然后用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH2-3，用己酸乙酯提取。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用乙酸乙酯/石油醚將粗產(chǎn)物結(jié)晶，得7-氯-3-(芐基亞硫?；?-4-羥基-2(1H)喹諾酮，為無色結(jié)晶，熔點(diǎn)234℃(分解)。
原料可按如下方法制備將2g(5.7mmol)N-(芐硫基)乙酰基-4-氯氨茴酸甲酯和3.66g(17.1mmol)偏高碘酸鈉溶于12ml水和48ml丙酮中，攪拌回流6小時(shí)。將反應(yīng)混合物放冷、過濾、蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(以己烷/乙酸乙酯洗脫)得N-(芐基亞硫酰基)乙?；?4-氯氨茴酸甲酯，為夾雜有結(jié)晶的黃色油。
實(shí)施例16按照類似于實(shí)施例1-15所述的方法，通過4-氯-N-[1-(1-甲氧羰基-3-苯基丙基)硫代乙?；鵠氨茴酸甲酯的環(huán)化，能夠制得7-氯-4-羥基-3-(1-甲氧羰基-3-苯基丙硫基)-2(1H)-喹諾酮，隨后將其水解后能制得得熔點(diǎn)262-266℃7-氯-4-羥基-3-(1-羥基-3-苯基-丙硫基)-2(1H)-喹諾酮。
原料可按例如下述方法制備將2.3g(53.2mmol)氫化鈉的礦物油分散體于0℃加到30ml四氫呋喃中。然后于0-10℃，向其中滴加6.6g(44.3mmol)巰基乙酸叔丁酯。得到粘性懸浮液，用50ml四氫呋喃稀釋。然后將混合物于0℃攪拌20分鐘。然后向其中滴加12g(44.3mmol)2-溴-4-苯基-丁酸甲酯。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后溶解在100ml乙酸乙酯中，接著與50ml水和50ml飽和氯化鈉溶液共同振蕩提取。合并水相，與25ml乙酸乙酯共同振蕩提取。合并有機(jī)相、用硫酸鈉干燥、過濾、蒸發(fā)濃縮。經(jīng)硅膠層析(以己烷/乙酸乙酯20∶1洗脫劑)得5.7g(收率38％)2-叔丁氧羰基甲硫基-4-苯基丁酸乙酯為油狀物。
將5.6g(16.5mmol)2-叔丁氧羰基甲硫基-4-苯基丁酸乙酯于室溫加到60ml二氯甲烷中。再加入3.8ml(49.6mmol)三氟乙酸，將混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后再加入3.8ml三氟乙酸，將混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后依次用25ml和25ml飽和氯化鈉溶液洗滌。然后用2550ml二氯甲烷洗滌水相。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾、蒸發(fā)濃縮，得4，86g(收率100％)棕色油狀2-羧基甲硫基-4-苯基丁酸乙酯粗品。
將4.6g(16.3mmol)2-羧基甲硫基-4-苯基丁酸乙酯和1.8ml(16.3mmol)4-甲基嗎啉于0℃在氮?dú)夥罩屑拥?00ml二氯甲烷中。然后向其中滴加2.1ml(16.3mmol)氯甲酸丁酯。將混合物于0℃攪拌30分鐘；加入3g(16.3mmol)4-氯代氨茴酸甲酯，然后攪拌16小時(shí)，蒸發(fā)濃縮。經(jīng)硅膠層析(以己烷/乙酸乙酯(7∶1)洗脫)，得1.47g(收率20％)黃色油狀4-氯-N-[1-(1-甲氧羰基-3-苯基丙基)硫代乙酰基]氨茴酸甲酯。
實(shí)施例17用N，N-二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉在四氫呋喃中將4-氯-N-[1-(2-乙酰氧基-3-苯基-丙基)硫代乙?；鵠氨茴酸甲酯環(huán)化，隨后用2 N氫氧化鈉溶液將其水解得7-氯-4-羥基-3-(2-羥基-3-苯基-丙硫基)-2(1H)-喹諾酮，熔點(diǎn)158-160℃。
原料可按例如下述方法制備將8g(37.2mmol)2-羥基-3-苯基丙基溴于室溫溶于80ml二氯甲烷中。攪拌下，先滴加2.64ml(37.2mmol)乙酰氯，過3小時(shí)后再滴加2.64ml(37.2mmol)乙酰氯。將混合物于60℃攪拌4小時(shí)，于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，分別用25ml水和飽和氯化鈉溶液洗滌。合并水相，用30ml二氯甲烷洗滌。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)濃縮，經(jīng)硅膠層析(以己烷/乙酸乙酯(19∶1)洗脫)得8.03g(收率83％)2-乙酰氧基-3-苯基-丙基溴，為無色液體。
由2-乙酰氧基-3-苯基丙基溴通過在氫化鈉存在下與巰基乙酸叔丁酯縮合可制得2-乙酰氧基-3-苯基-丙硫基乙酸叔丁酯。
將2-乙酰氧基-3-苯基-丙硫基乙酸叔丁酯用三氟乙酸處理得2-乙酰氧基-3-苯基丙硫基乙酸，用光氣處理得2-乙酰氧基-3-苯基丙硫基乙酰氯。
4-氯-N-[1-(2-乙酰氧基-3-苯基-丙基)硫代乙?；鵠氨茴酸甲酯可由2-乙酰氧基-3-苯基-丙硫基乙酰氯通過與4-氯氨茴酸甲酯反應(yīng)獲得。
實(shí)施例18用N，N-二(三甲基對硅烷基)氨基化鈉在四氫呋喃中將4-氯-N-[1-(2-乙酰氧基乙基)硫代乙?；避钏峒柞キh(huán)化，隨后用2N氫氧化鈉溶液水解得7-氯-4-羥基-3-(2-羥基乙硫基)-2(1H)喹諾酮，熔點(diǎn)233-236℃。
原料可通過例如4-氯-N-溴乙?；?氨茴酸甲酯與2-乙酰氧基乙硫醇在氫化鈉存在下反應(yīng)制備。
實(shí)施例19按照類似于實(shí)施例15所述的方法，通常將N-(芐硫基)乙?；?4-氯-氨茴酸甲酯與間氯過苯甲酸在二氯甲烷中反應(yīng)并將加此得到的N-(芐基磺?；?乙?；?4-氯氨茴酸甲酯環(huán)化可制得7-氯-3-(芐基磺酰基)-4-羥基-2-(1H)-喹諾酮。
實(shí)施例20按照類似于實(shí)施例7所述的方法，通過N-甲氧羰基甲磺?；?乙?；?4-氯-氨茴酸甲酯的環(huán)化可制備7-氯-3-(甲氧羰基甲磺酰基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮，并通過用氫氧化鈉溶液水解，由它制得7-氯-3-(羧基甲磺?；?-4-羥基-2(1H)-喹諾酮。
原料可通過例如用間氯過苯甲酯在二氯甲烷中氧化N-(甲氧羰基甲硫基)乙?；?4-氯-氨茴酸甲酯而制得。
實(shí)施例21按照類似于實(shí)施例1所述的方法，通過4，6-二氯-N-[3-(4-甲氧基苯基)丙硫基]乙?；?氨茴酸甲酯的環(huán)化可制備5，7-二氯-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙硫基]-4-羥基-2(1H)-喹諾酮。
實(shí)施例22按照類似于實(shí)施例14所述的方法，通過4，6-二氯-N-[3-(2-氟苯基)丙硫基]乙?；鵠-氨茴酸甲酯的環(huán)化可制備5，7-二氯-3-[3-(2-氟苯基)丙硫基]-4-羥基-2(1H)-喹諾酮。
實(shí)施例23
按照類似于實(shí)施例1所述的方法，通過4，6-二氯-N-(芐硫基)乙酰基-4-氯-氨茴酸甲酯的環(huán)化可制備5，7-二氯-3-(芐硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮。
實(shí)施例24按照類似于實(shí)施例14所述的方法，通過4，6-二氯-N-[3-(4-氟苯基)丙硫基]乙酰基-氨茴酸甲酯的環(huán)化可制備5，7-二氯-3-[3-(4-氟苯基)丙硫基]-4-羥基-2(1H)-喹諾酮。
實(shí)施例25將0.55g(1.3mmol)4-氯-6-硝基-N-(3-苯基丙硫基)乙?；?氨茴酸甲酯在0℃和氮?dú)夥障录拥?ml四氫呋喃中，向其中滴加2.6ml 1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉的四氫呋喃溶液。將混合物于0℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入50ml 2N鹽酸/冰中并用乙酯乙酯提取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾、蒸發(fā)濃縮、將殘留物溶于少量乙酸乙酯中，加入己烷直至開始出現(xiàn)沉淀。將生成的沉淀物吸濾并干燥。得374mg(收率73％)7-氯-5-硝基-4-羥基-3-(3-苯基丙硫基)-2(1H)-喹諾酮，為紅色結(jié)晶，熔點(diǎn)177-184℃原料可按下術(shù)方法制備將14.2g(82.3mmol)3-氯-5-硝基-苯胺在-65℃和氮?dú)夥罩腥苡?35ml二氯甲烷中，向其中滴加9.8ml(82.3mmol)次氯酸叔丁酯在30ml二氯甲烷中的溶液。將混合物于-65℃攪拌10分鐘，然后向其中滴加10.6ml(82.3mmol)甲硫基乙酸乙酯在30ml二氯甲烷中的溶液。于-65℃將混合物再攪拌1小時(shí)。然后向其中滴加11.5ml(82.3mmol)三乙胺溶液。讓混合物升溫至室溫，然后用少量水洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾、蒸發(fā)濃縮。將蒸發(fā)殘余物溶于250ml乙醚中；加入30ml 2N鹽酸，將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。濾出紅色沉淀，用乙醚洗滌并干燥，得8.48g(收率40％)6-氯-3-甲硫基-4-硝基喹啉-2-酮，熔點(diǎn)213℃(分鐘)。
將8g(31mmol)6-氯-3-甲硫基-4-硝基喹啉-2-酮和15.8g(93mmol)二氯化鈉二水合物在215ml丙酮和24ml水中加熱回流1.5小時(shí)，同時(shí)攪拌。將混合物倒入600ml甲苯中，過濾、用少量水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾、蒸發(fā)濃縮至干。用少量乙酸乙酯將殘余物制成懸浮液，攪拌20分鐘；加入己烷直至開始出現(xiàn)沉淀，接著吸濾并干燥，得4.28g(收率60.9％)6-氯-4-硝基-二氫吲哚-2，3-二酮，為黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)227-231℃。
將4ml 30％過氧化氫溶液于室溫滴加到3.8g(16.7mmol)6-氯-4-硝基-二氯吲哚-2，3-二酮在60ml氫氧化鈉中的溶液中。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用4N鹽酸酸化至pH2-3，過濾、干燥，得3.28g(收率87.8％)4-氯-6-硝基-氨茴酸，熔點(diǎn)202-205℃。
將3.25g(15mmol)4-氯-6-硝基-氨茴酸和9.73ml 40％氫氧化四丁基銨水溶液加到65ml二氯甲烷中。然后將1.43ml(15mmol)硫酸二甲酯滴加到其中，將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，依次用少量水和飽和氯化鈉溶液洗滌。將水相與二氯甲烷一起振蕩提取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，過濾、濃縮。殘余物與少量乙酸乙酯一起攪拌。用己烷將產(chǎn)物沉淀出來并干燥。得1.67g(收率48.3％)4-氯-6-硝基-氨茴酸甲酯，熔點(diǎn)114-116℃。
將0.3ml(3.4mmol)草酰氯在氮?dú)夥障录拥?03mg(2.87mmol)3-苯基丙硫基乙酸在6ml二氯甲烷中的溶液中，將混合物在回流下攪拌2小時(shí)，然后濃縮。將殘余物溶于3ml 1，3-二氮乙烷中并滴加到550mg(2.39mmol)4-氯-6-硝基-氨茴酸甲酯在6ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中。然后將混合物于60℃攪拌2小時(shí)，冷卻至室溫，減壓蒸發(fā)濃縮。經(jīng)硅膠層析(以己烷/乙酸乙酯4∶1洗脫)得0.57g(收率56.4％)4-氯-6-硝基-N-(3-苯基丙硫基)乙酰基-氨茴酸甲酯，為黃色油。
實(shí)施例26將2.2g(5.31mmol)4，6-二氯-N-[3-(嘧啶-5-基)丙硫基]乙?；避钏峒柞ビ?℃和氮?dú)夥障录拥?5ml四氫呋喃中。向其中滴加10.62ml 1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉的四氫呋喃溶液。然后將混合物于0℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入50ml 2N鹽酸/冰中，過濾。將殘余物溶于少量乙酸乙酯中，加入己烷直至開始出現(xiàn)沉淀。將沉淀物吸濾出來，用己烷洗滌并干燥，得1.75g(收率86.2％)5，7-二氯-4-羥基-3-[3-(嘧啶-5-基)丙硫基]-2(1H)-喹諾酮，為紅色結(jié)晶，熔點(diǎn)252-254℃。
原料可按下述方法制備將2g(0.174mol)5-溴嘧啶、19.9ml(0.35mol)炔丙醇、1.22g(1.74mol)氯化二(三苯膦)鈀(II)、31.3ml(0.225mol)三乙胺和1.62g(8.5mmol)氯化銅(I)在160ml乙腈中加熱回流1小時(shí)，同時(shí)攪拌。讓混合物冷卻至室溫，減壓除去乙腈。將殘余物溶于乙酸乙酯中，依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。合并水相，用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠層析(用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫)得5.85g(收率25.1％)3-(嘧啶-5-基)炔丙醇，熔點(diǎn)85℃。
用0.58g 5％鈀/炭將5.8g(43.2mmol)3-(嘧啶-5-基)炔丙醇在60ml四氫呋喃中于室溫和常壓下氫化30小時(shí)，用玻璃纖維將反應(yīng)混合物吸濾，濃縮，得4.12g(收率60％)3-(嘧啶-5-基)丙醇，為無色油。
將9.87(51.7mmol)甲苯磺酰氯在50ml二氯甲中的溶液于室溫滴加到在氮?dú)夥障聰嚢柚?.5g(47mmol)3-(嘧啶-5-基)丙醇和9ml(64.4mmol)三乙胺在100ml二氯甲烷中的溶液中。將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)濃縮，得14.42g甲苯磺酸3-(嘧啶-5-基)丙酯，可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
將2.36g(54mmol)55％氫化鈉的礦物油懸浮液于0℃加到100ml四氫呋喃中。然后于0-10℃，先滴加4.93g(45mmol)巰基乙酸乙酯，20分鐘后于0℃滴加14.4g(47mmol)甲苯磺酸3-(嘧啶-5-基)丙酯在50ml四氫呋喃中的溶液。將混合物在回流下攪拌20分鐘，冷卻至室溫，溶于乙酸乙酯中，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾至透明，減壓濃縮。經(jīng)硅膠層析(以己烷/乙酸乙酯洗脫)得7.82g(收率69.2％)3-(嘧啶-5-基)丙硫基乙酸乙酯，為棕色油。
將20ml(40mmol)2N氫氧化鈉溶液滴加到7.8g(32.5mmol)3-(嘧啶-5-基)丙硫基乙酸乙酯在20ml甲醇中的溶液中。將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)；加入少量水，將混合物二氯甲烷提取，用硫酸鎂干燥，吸濾，濃縮濾液。得3.13g(收率46％)3-(嘧啶-5-基)丙硫基乙酸；為棕色油。
將1.83ml(14.1mmol)氯甲酸丁酯于0℃和氮?dú)夥障碌渭拥?g(14.1mmol)(嘧啶-5-基)丙硫基乙酸和1.55ml(14.1mmol)4-甲基嗎啉在100ml二氯甲烷的溶液中。將混合物于0℃攪拌40分鐘；加入3.1g(14.1mmol)4，6-二氯氨茴酸甲酯，然后將混合物攪拌20小時(shí)。用少量水和飽和氯化鈉溶液洗滌反應(yīng)混合物，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。經(jīng)硅膠層析(用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫)，得2.39g(收率40.9％)4，6-二氨-N-[3-(嘧啶-5-基)丙硫基]乙酰基氨茴酸甲酯，為黃色油。
實(shí)施例27將1.88g(4.5mmol)4，6-二氯-N-[3-2-噻吩基)丙硫基乙?；鵠氨茴酸甲酯在氬氣氛下溶于25ml四氫呋喃中；在0-5℃分?jǐn)?shù)次加入總量為13.5ml(13.5mmol)1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉的四氫呋喃溶液，然后將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該亮棕色溶液倒入40ml 2N鹽酸與冰水的混合物中，充分?jǐn)嚢瑁鼮V并用冰水洗至中性。將濾液殘留于40℃減壓干燥1小時(shí)。溶于100ml乙酸乙酯中，加入100ml己烷。吸濾出產(chǎn)生的沉淀物，用少量己烷洗滌，于40℃減壓干燥。用乙醇重結(jié)晶，得1.36g(收率78.2％)5，7-二氯-3-[3-(2-噻吩基)丙硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮，熔點(diǎn)205-207℃。
原料可按例如下述方法制備在2ml濃硫酸的存在下，用50ml乙醇將7.7g(20mmol)3-(2-噻吩基)丙烯酸酯化，得8.75g(收率96％)3-(噻吩基)丙烯酸乙酯，為主亮棕色油。
在常壓和0.9g 5％鈀/炭存在下，將1.82g(10mmol)3-(2-噻吩基)丙烯酸乙酯在40ml乙醇中氫化，得1.71g(收率92.8％)3-(2-噻吩基)丙酸乙酯，為無色油。
用2.56g(67.5mmol)氫化鋁鋰在150ml四氫呋喃中還原8.3g(45mmol)3-(2-噻吩基)丙酸乙酯得6.25g(收率97.6％)3-(2-噻吩基)丙醇，為無色液體。
用9ml(96mmol)三溴化磷在80ml四氯化碳中溴化6.2g(43.6mmol)3-(2-噻吩基)丙醇，得3.95g(收率44.17％)3-(2-噻吩基)丙基溴，為亮黃色液體。
將995mg(22.8mmol)氫化鈉(55％的礦物油懸浮液形式)在0-5℃加到30ml四氫呋喃中，向其中滴加2.125ml(19mmol)巰基乙酸乙酯。將混合物于0-5℃攪拌30分鐘，在0-5℃和氮?dú)夥障碌渭?.9g(19mmol)3-(2-噻吩基)丙基溴，讓混合物升至室溫，然后攪拌3小時(shí)。然后將混合物再次冷卻至0-5℃，加入200ml乙酸乙酯和100ml冰水，分出有機(jī)相，然后分別與100ml乙酸乙酸振蕩丙次，合并有機(jī)相，水洗(3×100ml)，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，于35℃減壓濃縮并蒸餾。得3.755g(收率80.2％)3-(2-噻吩基)丙硫基乙酸乙酯，為亮黃色液體。
用10ml 2N氫氧化鈉在30ml乙醇中將3.745g(15.3mmol)3-(2-噻吩基)丙硫基乙酸乙酯水解得3.26g(收率98.5％)3-(2-噻吩基)丙硫基乙酸乙酯，為亮黃色油；用2.84ml(33mmol)草酰氯在35ml二氯甲烷中將其3.24g(15mmol)氯化得黃色油狀3-(2-噻吩基)丙硫基乙酰氨，它在2.3ml(16.5mmol)三乙胺存在下在80ml二氯甲烷中在室溫與2.97g(13.5mmol)4，6-二氯氨茴酸甲酯反應(yīng)16小時(shí)，用200ml二氯甲烷稀釋，用水(3×100ml)和100ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，經(jīng)硅膠層析(以甲苯洗脫)得1.97g(總收率34.9％)4，6-二氯-N-[3-(2-噻吩基)丙硫基乙?；鵠氨茴酸甲酯，為淺黃色油。
實(shí)施例28按照類似于實(shí)施例27所述的方法，從3-(3-噻吩基)丙烯酸出發(fā)，通過4，6-氯-N-[3-(3-噻吩基)丙硫基乙?；鵠氨茴酸甲酯制得5，7-二氯-3-[3-(3-噻吩基)丙硫基)-4-羥基-2-(1H)喹諾酮，熔點(diǎn)194-196℃。
實(shí)施例29按照類似于實(shí)施例27所述的方法，用N，N-二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉在四氫呋喃中將6-氯-N-(芐氧基乙?；?氨茴酸甲酯環(huán)化，得到7-氯-3-芐氧基-4-羥基-2(1H)-喹諾酮，熔點(diǎn)223-226℃。
實(shí)施例30按照類似于實(shí)施例27所述的方法，從1，2，3，4-四氫化萘甲酸出發(fā)，通過4，6-二氯-N-(1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲硫基乙?；?氨茴酸甲酯制得5，7-二氯-3-(1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮，熔點(diǎn)213-215℃。
實(shí)施例31按照類似于實(shí)施例27所述的方法，從1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲醇出發(fā)，通過4，6-二氯-N-(1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲硫基乙?；鵠氨茴酸甲酯制得5，7-二氯-3-(1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲硫基)-4-羥基-2-(1H)-喹諾酮，熔點(diǎn)252-254。
實(shí)施例32按照類似于實(shí)施例27所述的方法，從苯并二氫吡喃-3-羧酸出發(fā)，通過4，6-二氯-N-(苯并二氫吡喃-3-基甲硫基乙?；鵠氨茴酸甲酯制得5，7-二氯-3-(苯并二氫吡喃-3-基甲硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮，熔點(diǎn)256-258℃。
實(shí)施例33按照類似于實(shí)施例1所述的方法，用N，N-二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉在四氫呋喃中將4，6-二氯-N-(2-苯氧基乙硫基乙酰基)氨茴酸甲酯環(huán)化，得5，7-二氯-3-(2-苯氧基乙硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮，熔點(diǎn)229-231℃。
實(shí)施例34按照類似于實(shí)施例1，7-9和11-15所述的方法也可以制備5，7-二氯-3-(3-苯基丙硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮，熔點(diǎn)205-206℃；7-氯-3-庚硫基-4-羥基-2(1H)-喹諾酮，熔點(diǎn)155-157℃；7-氯-3-硫代-4-羥基-2(1H)-喹諾酮，熔點(diǎn)296℃；7-氯-3-乙氧羰基甲硫基-4-羥基-2(1H)-喹諾酮，熔點(diǎn)194-197℃；7-氯-3-(N-甲基氨基甲酰甲硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮，熔點(diǎn)253-255℃；7-氯-3-(3-反式-苯基丙-2-烯硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮，熔點(diǎn)209-211℃；7-氯-3-(3-順式-苯基丙-2-烯硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮；3-羧甲基-5，7-二氯-4-羥基-2(1H)-喹諾酮，熔點(diǎn)＞300℃；3-芐硫基-4-羥基-2(1H)-喹諾酮；4-羥基-3-(2-苯基丙硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮；4-羥基-3-(3-苯基丁硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮；4-羥基-3-(4-苯基乙硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮；3-(羧基甲硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮；3-(3-羧基丙硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮；4-羥基-3-(3-甲氧羰基丙硫基)-2(1H)-喹諾酮。
實(shí)施例35每片含50mg 3-(3-羧基丙硫基)-2(1H)-喹諾酮或其鹽(例如鈉鹽)的片劑可如下制備組成(100000片)活性成分 500.0g乳糖 500.0g馬鈴薯淀粉 352.0g明膠 8.0g滑 60.0g硬脂酸鎂 10.0g二氧化硅(高度分散的) 20.0g乙醇 適量將活性成分與乳糖和292g馬鈴薯淀粉粉混合，將混合物用明膠的乙醇溶液弄潤，通過篩網(wǎng)制粒。干燥后，混入剩余的馬鈴薯淀粉、硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅，將混合物壓制成每片重145.0mg并包含50.0mg活性成分的片劑，若需要，可將片劑劃上分割線以便更細(xì)致地調(diào)整劑量。
實(shí)施例36滅菌過濾明膠水溶液包含20％環(huán)糊精作加溶劑和3mg 3-(3-羧基丙硫基)-2(1H)-喹諾酮或其鹽例如鈉鹽作活性成分。在無菌條件下加熱混合，每1ml含有苯酚作為防腐劑的滅菌明膠溶液具有如下組成活性成分3mg
明膠 150.0mg苯酚 4.7mg含有20％環(huán)糊精作為增溶劑的蒸餾水 1.0ml實(shí)施例37為制備包含5mg 3-(3-羧基丙硫基)-2(1H)-喹諾酮或其鹽(例如鈉鹽)的注射用滅菌干燥藥物，可將5mg前述實(shí)施例所述的式I化合物之一作為活性成分溶解在1ml含有20mg甘露醇和20％環(huán)糊精作為穩(wěn)定劑的水溶液中。將該溶液滅菌過濾，在無菌條件下裝入2ml安瓿中，深冷凍干。使用前將凍干物溶于1ml蒸餾或1ml生理鹽水溶液中。溶液可肌肉或靜脈內(nèi)給藥。該制劑也可裝在雙腔一次性注射器中。
實(shí)施例38制備每片含100mg 3-(3-羧基丙硫基)-2-(1H)-喹諾酮或其鹽(例如鈉鹽)的10000薄膜包衣片劑的方法如下活性成分1000g玉米淀粉680g膠體硅酸200g硬脂酸鎂20g硬脂酸 50g羧甲基淀粉鈉250g水 適量將前述實(shí)施例提及的式I化合物之一(活性成分)、50g玉米淀粉和膠體硅酸的混合物用由250g玉米淀粉和2.2kg軟化水組成的玉米糊加工成濕料。使?jié)窳蠌?qiáng)迫通過3mm篩目的篩子，并于45℃在流化床干燥器中干燥。然后使干燥粒劑通過1mm篩目的篩子，與330g預(yù)先過篩(1mm篩)的玉米淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸和羧甲基淀粉鈉的混合物混合，壓制成雙面略凸的片劑。
實(shí)施例39按照類似于實(shí)施例35-38所述的方法，也可以制備包含實(shí)施例1-34的不同化合物的藥用組合物。
權(quán)利要求
1.式I新的3-雜脂基和3-雜(芳基)脂基-2(1H)-喹諾酮衍生物或其互變異構(gòu)體和/或其鹽 式中R1，R2，R3和R4基團(tuán)各自獨(dú)立地是氫、脂肪烴基、游離或醚化的羥基、巰基或醚化和/或氧化的巰基、未取代的或脂族取代的氨基、硝基、游離的或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、游離或酰胺化的氨磺酰基、鹵素或三氟甲基，X是氧基或可選氧化的硫基，A是二價(jià)脂族基團(tuán)，且R5是可選地部分氫化的芳基或雜芳基團(tuán)，它可以是未取代的或是被下列基團(tuán)取代的脂族或芳脂族烴基、游離或醚化的羥基、巰基或醚化和/或氧化的巰基，未取代或脂族取代的氨基、脂族?；⒂坞x或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、游離或酰胺化的氨磺酰基、囟素和/或或三氟甲基；游離或醚化的羥甲基；氰基；或游離或酯化或酰胺化的羧基。
2.權(quán)利要求1的式I化合物及其互變異構(gòu)體和/或鹽，其中R1，R2，R3和R4基團(tuán)各自獨(dú)立地是氫、脂肪烴基、游離或醚化的羥基、巰基或醚化和/或氧化的巰基、未取代的或脂族取代的氨基、硝基、游離的或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、游離或酰胺化的氨磺?；?、鹵素或三氟甲基，X是氧基或可選氧化的硫基，A是二價(jià)脂族基團(tuán)，且R5是芳基或雜芳基團(tuán)，它可以是未取代的或是被下列基團(tuán)取代的脂族或芳脂族烴基、游離或醚化的羥基、巰基或醚化和/或氧化的巰基，未取代或脂族取代的氨基、脂族?；?、游離或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、游離或酰胺化的氨磺酰基、鹵素和/或或三氟甲基；氰基或游離或酯化或酰胺化的羧基。
3.權(quán)利要求1的式I化合物及其互變異構(gòu)體和/或鹽，其中基團(tuán)R1，R2，R3和R4互相獨(dú)立地是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、羥基、低級烷氧基、低級烯氧基、低級炔氧基、巰基、磺基、低級烷硫基、低級烷亞磺?；?、低級烷磺酰基、低級烯磺?；?、氨基、N-一或N，N-二低級烷基氨基、硝基、羧基、低級烷氧羰基；苯基低級烷氧羰基、它可以是未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、囟素和/或被三氟甲基取代的；氨基甲?；?、N-一或N，N-二低級烷基氨基甲?；?、氰基、氨磺?；?、N-一或N，N-二低級烷基氨磺?；?、鹵素或三氟甲基，X是氧基、硫基、亞磺?；蚧酋；?，A是低級亞烷基、低級亞烯基、羧基低級亞烷基、低級烷氧羰基低級亞烷基、在比α位更高位上帶有羥基的羥基-低級亞烷基、在比α位更高位上帶有低級烷氧基的低級烷氧基低級亞烷基，或在比α位更高位上帶有低級烯氧基的低級烯氧基低級亞烷基，R5是單環(huán)或二環(huán)芳基，最好通過飽和碳原子鍵合的部分氫化的二環(huán)芳基，通過碳原子鍵合并含1有1，2，3或4個(gè)氮原子或1個(gè)氧原子或硫原子作為雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，或者最好通過飽和碳原子鍵合并含有1或2個(gè)氧或硫原子的部分氫化的二環(huán)雜芳基，它們各自可以是未取代的或被下列基團(tuán)一、二或三取代的低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，苯基低級烷基，羥基，低級烷氧基，低級烯氧基，低級炔氧基，巰基，磺基，低級烷硫基，低級烷亞磺?；?，低級烷磺?；?，低級烯橫?；被?，N-一或N，N-二低級烷基氨基，低級烷?；?、羧基、低級烷氧羰基，未取代的或者被低級烷基、低級烷氧基、羥基、囟素和/或被三氟甲基取代的苯基低級烷氧羰基，氨基甲?；?，N-一或N，N-二低級烷基氨基甲?；?，氰基，氨磺酰基，N-一或N，N-二低級烷基氨磺?；端睾?或和三氟甲基；羧基，羥甲基，羥甲基，苯氧基甲基，低級烷氧羰基，氨基甲酰基，N-一或N，N-二低級烷基氨基甲?；?；N-苯基氨基甲?；騈-苯基-N-低級烷基氨基甲?；?，它們可以是未取代的或在苯基部分被低級基、低級烷氧基、羥基、鹵素和/或被三氟甲基取代的；或氰基。
4.權(quán)利要求2的式I化合物或其互變異構(gòu)體和/或其鹽，其中R1，R2，R3和R4自獨(dú)立地是氫，C1-C4烷基，羥基，C1-C4烷氧基，巰基，磺基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷亞磺?；?，C1-C4烷磺酰基，氨基，N-一或N，N-二低級烷基氨基，硝基，羧基，C1-C4烷氧羰基；未取代的或被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，原子序數(shù)不超過35的鹵素和/或三氟甲基取代的苯基C1-C4氧羰基；氨基甲酰基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；杌?，氨磺?；?，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨磺?；有驍?shù)不超過35的鹵素或三氟甲基，X是硫基、亞磺酰基、磺?；蜓趸珹在所有情況下均為直鏈的，它是C2-C7亞烷基、羧基-C1-C4亞烷基、C1-C4烷氧羰基-C1-C4亞烷基、在比α位更高位上帶有羥基的羥基-C2-C7亞烷基、或在比α位更高位上帶有低級烷氧基的C1-C4烷氧基-C2-C7亞烷基，以及R5苯基，它可以是未取代的或被下列基團(tuán)一、二或三取代的C1-C4基，羥基，C1-C4烷氧基，巰基，磺基，C1-C4硫基，C1-C4烷亞磺?；珻1-C4磺?；?，氨基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基，硝基，C1-C4烷酰基，羧基，C1-C4烷氧羰基，如芐氧羰基或α-苯基乙氧羰基，未取代的或被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，原子序數(shù)不超過35的鹵素的氯和/或三氟甲基取代的苯基-C1-C4烷基羰基氨基甲?；?，N-一或N，N-二C1-C4烷基氧基甲?；?，氨基，氨磺酰基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨磺?；缂谆蚨谆被酋；?，原子序數(shù)不超過35的鹵素和/或三氟甲基；羧基，C1-C4烷氧羰基，氨基甲?；?，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；缂谆蚨谆被柞；?，或氰基。
5.權(quán)利要求1的式I化合物或基互變異構(gòu)體和/或其鹽，其中R1、R2、R3和R4基團(tuán)各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、硫基、磺基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷亞磺?；?、C1-C4烷磺酰基、氨基、N-一或N，N-二低級烷基氨基、硝基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、苯基-C1-C4烷氧羰基如芐氧羰基或α-苯基乙氧羰基，它可以是未取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，羥基、原子序數(shù)不超過35的鹵素和/或三氟甲基取代的；氨基甲?；?、N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；⑶杌?、氨磺?；?、N-一或N，N-二C1-C4烷基氨磺?；⒃有驍?shù)不超過35的鹵素或三氟甲基，X是硫基、亞磺酰基、磺?；蚱浯问茄趸珹在所有情況下均是直鏈的C2-C7亞烷基、C2-C7亞烯基、羧基-C1-C4亞烷基、低級烷氧羧基-低級亞烷基、在比α更高位上帶有羥基的羥基低級亞烷基、或在比α位更高位上帶有低級烷基基團(tuán)的低級烷氧基低級亞烷基，以及R5是苯基，萘基，茚基，1，2，3，4-四氫化萘-1-基，1，2，3，4-四氫化萘-2-基，1，2-二氫化茚-1-基，1，2-二氧化茚-2-基，吡咯基，吲哚基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，咪唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，噻唑基，苯并噻唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，嘧啶基，喹唑啉基，噠嗪基，噌啉基，吡嗪基，喹喔啉基，三嗪基，苯并二氫吡喃-3-基，苯并二氫吡喃-4-基或1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基，它們可以是未取代的被下列基團(tuán)一、二或三取代的C1-C4烷基，羥基，C1-C4烷氧基，巰基，磺基，C1-C4烷硫基，C1-C4亞碳?；珻1-C4烷磺?；?，氨基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基，硝基，C1-C4烷酰基，羧基，C1-C4烷氧羰基，未取代的或被C1-C4烷基，C1-C4氧基，羥基，原子序數(shù)不超過35的鹵素和/或三氟甲基取代的苯基C1-C4烷氧羰基，氨基甲?；琋-一或N，N-二C1-C4基氨基甲?；?，氰基，氨磺?；?，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨磺?；有驍?shù)不超過35的鹵素和/或三氟甲基；羧基，羥甲基，苯氧甲基，C1-C4烷氧羰基，氨基甲?；琋-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基；N-苯基氨基甲酰基或N-苯基-N-C1-C4烷基氨基甲?；?，它們各自可以是未取代的或在苯基上被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、鹵素和/或三氟甲基取代的；或氰基。
6.權(quán)利要求1的式I化合物或基互變異構(gòu)體和/或其鹽，其中R1和R3是氫，R2是原子序數(shù)不超過35的鹵素如氯，R4是氫、原子序數(shù)不超過35的鹵素、C1-C4烷基、硝基，X是硫基A是直鏈C1-C4亞烷基，R5是苯基，嘧啶基，苯并二氫吡喃基，1，4-苯并二氧六環(huán)基，噻吩，或1，2，3，4-四氫化萘-2-基，它們可以是未取代的或被下列基團(tuán)一或二取代的原子序數(shù)不超過35的鹵素，氰基，羧基，C1-C4烷氧羧基，N-C1-C4烷基氨基甲?；?、N-苯基-N-C1-C4烷基氨基甲?；?，羥基，C1-C4烷?；?或C1-C4烷基；羧基，C1-C4烷氧羰基或N-C1-C4烷基氨基甲?；缂谆被柞；?。
7.如權(quán)利要求2的式I化合物或其互變異構(gòu)體和/或其鹽，其中R1和R3是氫，R2原子序數(shù)不超過35的鹵素，R4氫或原子序數(shù)不超過35的鹵素X是硫基A是直鏈C1-C4亞烷基，以及R5是苯基，它可以是未取代的或被下列基團(tuán)一或二取代的原子序數(shù)不超過35的鹵素，氰基，羧基，C1-C4烷氧羰基，羥基，C1-C4烷?；?或C1-C4烷基；羧基或C1-C4烷氧羰基。
8.如權(quán)利要求1的式I化合物或其互變異構(gòu)體和/或其鹽，其中R1和R2是氫，R2是原子序數(shù)不超過35的鹵素，R4是氫、原子序數(shù)不超過35的鹵素、C1-C4烷基或硝基，X是硫基A是直鏈C1-C4亞烷基，以及R5是苯基，它可以是未取代的或被原子序數(shù)不超過35的鹵素、C1-C4烷氧基或羧基取代的；噻吩基，1，2，3-四氫化萘-2-基，嘧啶-5-基，苯并二氫吡喃-2-基，1，4-苯并二氧六環(huán)-3-基，羧基或C1-C7烷氧羰基。
9.如權(quán)利要求2的式I的化合物或其互變異構(gòu)體和/或其鹽，其中R1和R3是氫，R2是原子序數(shù)不超過35的鹵素，R4是氫、原子序數(shù)不超過35的鹵素、如氯或C1-C4烷基如甲基，X是硫基，A是直鏈C1-C4亞烷基，R5是苯基，它可以是未取代的或被原子序數(shù)不超過35的鹵素取代的；羧基或C1-C4烷氧羰基。
10. 7-氯-4-羥基-3-(3-苯基丙硫基)-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
11. 7-氯-5-乙基-4-羥基-3-(2-苯基丙硫基)-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
12. 7-氯-4-羥基-3-(2-苯基乙硫基)-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
13. 7-氯-5-(己-1-烯基)-4-羥基-3-(3-苯基丙硫基)-2-(1H)喹諾酮或其鹽。
14. 5，7-二氯-4-羥基-3-[3-(4-甲氧羰基苯基)丙硫基]-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
15. 5，7-二氯-4-羥基-3-[3-(4-甲氧羰基苯基)丙硫基]-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
16. 5，7-二氯-4-羥基-3-[3-(3-甲氧羰基苯基)丙硫基]-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
17. 5，7-二氯-4-羥基-3-[3-(3-羧基苯基)丙硫基]-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
18. 7-氯-4-羥基-3-(甲氧羰基甲硫基)-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
19.7-氯-4-羥基-3-(羧基甲硫基)-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
20. 5，7-二氯-4-羥基-3-(羧基甲硫基)-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
21. 7-氯-4-羥基-3-(3-甲氧羰基丙硫基)-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
22. 3-(3-羧基丙硫基)-7-氯-4-羥基-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
23. 7-氯-3-(4-苯基丁硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
24. 7-氯-3-(芐硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
25. 7-氯-3-(芐基亞磺?；?-4-羥基-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
26. 7-氯-4-羥基-3-(1-羧基-3-苯基-丙硫基)-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
27. 7-氯-4-羥基-3-(2-羥基-3-苯基-丙硫基)-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
28. 7-氯-4-羥基-3-(2-羥基乙硫基)-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
29. 7-氯-3-(芐基甲磺?；?-4-羥基-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
30. 7-氯-3-(羧基甲磺酰在)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
31. 5，7-二氯-3-[3-(4-甲氧苯基)丙硫基]-4-羥基-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
32. 5，7-二氯-3-[3-(2-氟苯基)丙硫基]-4-羥基-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
33. 5，7-3-(芐硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
34. 5，7-二氯-3-[3-(2-氟苯基)丙硫基]-4-羥基-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
35. 7-氯-5-硝基-4-羥基-3-[3-(苯基)丙硫基)-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
36. 5，7-二氯-4-羥基-3-[3-(嘧啶-5-基)丙硫基]-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
37. 5，7-二氯-3-[3-(2-噻吩基)丙硫基]-4-羥基-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
38. 5，7-二氯-3-[3-(噻吩-3-基)丙硫基]-4-羥基-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
39. 7-氯-3-芐氧基-4-羥基-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
40. 5，7-二氯-3-(1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮基其鹽。
41. 5，7-二氯-3-(1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
42. 5，7-二氯-3-(苯并吡喃-3-基甲硫基)-4-羥基-2(1H)喹諾酮或其鹽。
43. 5，7-二氯-3-(2-苯氧基乙硫基)-4-羥基-2(1H)-喹諾酮或其鹽。
44. 5，7-二氯-3-(3-苯基丙硫基)-4-羥基-2-(1H)喹諾酮或其鹽。
45.一種藥用組合物，它包括權(quán)利要求1，3，5，6，8，11-17，20和26-43中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及常規(guī)藥用賦形劑和載體。
46.一種藥用組合物，它包括權(quán)利要求2，4，7，9，10，18，19，21-25和44中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及常規(guī)藥用賦形劑和載體。
47.制備新的3-雜脂基和3-雜(芳基)脂基-2(1H)-喹諾酮衍生物或其互變異構(gòu)體和/或其鹽的方法， 式中R1，R2，R3和R4基團(tuán)各自獨(dú)立地是氫、脂肪烴基、游離或醚化的羥基、巰基或醚化和/或氧化的巰基、未取代的或脂族取代的氨基、硝基、游離的或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、游離或酰化胺化的氨磺?；?、鹵素或三氟甲基，X是氧基或可選氧化的硫基，A是二價(jià)脂族基團(tuán)，且R5是可選地部分氫化的芳基或雜芳基團(tuán)，它可以是未取代的或是被下列基團(tuán)取代的脂族或芳脂族烴基、游離或醚化的羥基、巰基或醚化和/或氧化的巰基，未取代或脂族取代的氨基、脂族?；?、游離或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、游離或酰胺化的氨磺?；?、囟素和/或或三氟甲基；游離或醚化的羥甲基；氰基；或游離或酯化或酰胺化的羧基，其中將式II化合物 (式中Y是活性羧基官能團(tuán))分子內(nèi)環(huán)化，如果需要，將所得化合物轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌氖絀化合物，將由本方法獲得的異構(gòu)體混合物的各成分分離并分離出優(yōu)選的異構(gòu)體，和/或?qū)⒂杀痉椒ǐ@得的游離化合物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}或者將由本方法獲得的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的游離化合物。
48.權(quán)利要求1-44中任一項(xiàng)的化合物治療由NMDA敏感受體的甘氨酸拮抗阻斷引起的疾病的用途。
49.權(quán)利要求1-44中任一項(xiàng)的化合物治療下列疾病的用途中風(fēng)、低血糖、缺氧或大腦性麻痹癥狀引起的神經(jīng)變性疾病疾病；大腦缺血、心臟手術(shù)或心博停止的時(shí)腦缺血、產(chǎn)期窒息、癲癇發(fā)作，Humt-ington氏舞蹈病、Alzheimer氏病、Parkinson氏病、肌萎縮側(cè)索硬化、脊柱和大腦外傷，還有由種經(jīng)毒素和藥物濫用導(dǎo)致的中毒病狀；眼睛的局部缺血性疾??；血管和肌肉痙攣、偏頭痛或局部或全身性痙攣；癲癇，以及焦慮狀態(tài)和痛苦和三叉神經(jīng)痛；以及抗神經(jīng)變性藥物活性成分治療驚厥疾病的用途或者在制備用于此目的的抗驚厥藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I新的3-雜脂基和3-雜(芳基)脂基-2(1H)-喹諾酮衍生物或其互變異構(gòu)體和/或其鹽(其中各基團(tuán)定義見說明書)，它對興奮性氨基酸具有拮抗作用并可用來治療由NMDA敏感受體的甘氨酸拮抗阻斷引起的疾病。
文檔編號A61P9/00GK1120538SQ95106179
公開日1996年4月17日 申請日期1995年6月1日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月2日
發(fā)明者H·奧爾蓋耶 申請人:西巴-蓋爾基股份公司