專利名稱：含有紫杉酚的藥用注射溶液的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一般的藥物領(lǐng)域，特別是涉及用于TAXOL(紫杉酚)及其衍生物的制劑和用藥的各種藥物復(fù)合物。
2.現(xiàn)有技術(shù)的描述TAXOL(帕克利塔塞爾paclitaxel)是稱作紫杉烷(taxanes)類藥物的一種。這些類型的藥物促進(jìn)微管蛋白的聚合作用并穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)微管的結(jié)構(gòu)。該過程具有抑制微管的正常動(dòng)態(tài)組織再生的作用，這對(duì)于核分裂間期和有絲分裂的機(jī)能是必要的。帕克利塔塞爾也可以增強(qiáng)細(xì)胞毒素的輻射效果。
1992年12月食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)在首次的或后來的化療失敗后可以將天然的帕克利塔塞爾用于轉(zhuǎn)移性的卵巢癌的治療，并且帕克利塔塞爾用于轉(zhuǎn)移性的乳房癌的治療于1994年4月獲得了市場(chǎng)許可證。盡管帕克利塔塞爾已顯示出對(duì)某些病人的癌癥發(fā)展具有抑制效果，但已證明它難于制備和施用。通常使用靜脈注射對(duì)病人用藥，而由于TAXOL僅可獲得有點(diǎn)發(fā)粘的溶液，因此將TAXOL在一種適當(dāng)?shù)姆悄c道的液體中稀釋。其在水中的不溶性使得該藥物在施用時(shí)有些困難。
因此，提出一系列不同的復(fù)合物作為溶劑用于制備TAXOL的注射制劑。例如，美國(guó)專利5,478,860公開了一種將TAXOL與橄欖或向日葵籽油和聚乙二醇(PEG)混合成微乳狀液的生產(chǎn)方法。此外，歐洲專利639,577公開了一種通過使用磷酸甲酯(phosphooxymethyl POM)或甲基苯茶甲基(methyltheomethyl MTM)增強(qiáng)在水中的溶解性的TAXOL衍生物的制備方法。PCT申請(qǐng)國(guó)際公開文本W(wǎng)O-9318757公開了一種通過開發(fā)微脂粒膠囊TAXOL作為藥物輸送系統(tǒng)(DDS)，從而解決溶解性問題并加強(qiáng)藥物穩(wěn)定性的方法。
目前，用于制備TAXOL注射溶液的溶劑的最普遍的形式是脫水的乙醇和聚環(huán)氧化的蓖麻油的混合物。按此方式制備的注射溶液的穩(wěn)定性受到限制，并且在長(zhǎng)期貯存后使用該溶液會(huì)導(dǎo)致TAXOL的失效或由于TAXOL在溶液中的分解而導(dǎo)致對(duì)病人的副作用。
因此，目前需要一種藥物復(fù)合物，該復(fù)合物可有效地用于TAXOL注射溶液的制備，并在長(zhǎng)期保存期間能保持TAXOL在溶液中的穩(wěn)定性。人們正在努力制備一種注射溶液，當(dāng)對(duì)病人用藥時(shí)，能降低通常與用前述公開的或常規(guī)的方法制備的TAXOL注射溶液相關(guān)的副作用。
因此，本發(fā)明的主要目的是提供一種用于作為注射溶液的TAXOL制劑的藥物復(fù)合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種能有效降低通常與常規(guī)的TAXOL注射溶液相關(guān)的副作用的藥物復(fù)合物。
發(fā)明概述本發(fā)明公開了一種藥物復(fù)合物，該復(fù)合物可用于作為注射溶液的TAXOL的制劑，該TAXOL注射溶液能作為一種癌癥抑制藥物有效地用于臨床。該復(fù)合物含有脫水乙醇、聚環(huán)氧化的蓖麻油、乙二胺四乙酸鈣二鈉(依地酸鈣鈉)和三羥甲基氨基甲烷。由于用作注射溶液的常規(guī)復(fù)合物通常主要由脫水乙醇和聚環(huán)氧化的蓖麻油組成，區(qū)別于本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)的成分是依地酸鈣鈉和三羥甲基氨基甲烷。依地酸鈣鈉用作重金屬中毒的一種解毒劑，降低了由TAXOL引起的副作用，并延長(zhǎng)溶液的穩(wěn)定性。三羥甲基氨基甲烷(TRIS)用作一種堿化劑(alkalyzer)以減輕呼吸困難，也可用作一種血漿緩沖劑。
本發(fā)明的這些和其它的目的在本發(fā)明公開的部分和權(quán)利要求書中得到清楚的解釋。為了更好地理解本發(fā)明、其操作上的優(yōu)點(diǎn)和通過其使用所獲得的特定目的，應(yīng)該參照本發(fā)明所公開的優(yōu)選的具體實(shí)施方式
的描述。
優(yōu)選的
具體實(shí)施例方式
的詳細(xì)描述本發(fā)明公開了一種藥物復(fù)合物，該復(fù)合物可用于作為注射溶液的TAXOL的制劑，該TAXOL注射溶液能作為一種癌癥抑制藥物有效地用于臨床。向常規(guī)的注射溶液中加入依地酸鈣鈉和三羥甲基氨基甲烷增強(qiáng)了溶液的穩(wěn)定性，降低了通常與TAXOL的用藥相關(guān)的副作用。該復(fù)合物含有特定范圍內(nèi)的脫水乙醇、聚環(huán)氧化的蓖麻油、三羥甲基氨基甲烷和依地酸鈣鈉。下面是一些該增強(qiáng)的注射溶液的制備方法的實(shí)施例1)將30毫克三羥甲基氨基甲烷在加熱條件下加入到10毫升脫水乙醇中，將所得的溶液攪拌大約5分鐘，然后進(jìn)行聲波處理大約5分鐘。將該溶液轉(zhuǎn)移到室溫，并向溶液中加入300毫克的TAXOL；然后將所得到的溶液攪拌大約5分鐘，再進(jìn)行聲波處理大約5分鐘。在攪拌的同時(shí)，向得到的溶液中緩慢加入25毫升的聚氧乙基代蓖麻油。將10毫克的依地酸鈣鈉溶于50毫升100％的脫水乙醇中攪拌5分鐘制成單獨(dú)的溶液。將該含有依地酸鈣鈉的溶液加入到前述的溶液中直到溶液體積達(dá)50毫升。在得到最后溶液之前將所得到的溶液攪拌10分鐘。
2)將60毫克三羥甲基氨基甲烷在加熱條件下加到10毫升脫水乙醇中。將所得的溶液攪拌大約5分鐘，然后進(jìn)行聲波處理大約5分鐘。將該溶液轉(zhuǎn)移到室溫，并向溶液中加入300毫克的TAXOL；然后將所得到的溶液攪拌大約5分鐘，再進(jìn)行聲波處理大約5分鐘。在攪拌的同時(shí)，向得到的溶液中緩慢加入25毫升的聚氧乙基代蓖麻油。下面將把該溶液稱作溶液A。將5毫克的依地酸鈣鈉溶于100％的脫水乙醇中攪拌5分鐘制成單獨(dú)的溶液，下面將把該溶液稱作溶液B。溶液B的體積為當(dāng)溶液A與溶液B混合時(shí)使混合溶液的總體積達(dá)50毫升。在獲得最終溶液之前將所得溶液A和溶液B的混合物攪拌10分鐘。
3)將20毫克三羥甲基氨基甲烷在加熱條件下加到10毫升脫水乙醇中。將所得的溶液攪拌大約5分鐘，然后進(jìn)行聲波處理大約5分鐘。將該溶液轉(zhuǎn)移到室溫，并向溶液中加入300毫克的TAXOL；然后將所得到的溶液攪拌大約5分鐘，再進(jìn)行聲波處理大約5分鐘。在攪拌的同時(shí)，向得到的溶液中緩慢加入25毫升的聚氧乙基代蓖麻油。下面將把該溶液稱作溶液A。將5毫克的依地酸鈣鈉溶于100％的脫水乙醇中攪拌5分鐘制成單獨(dú)的溶液，下面將把該溶液稱作溶液B。溶液B的體積為當(dāng)溶液A與溶液B混合時(shí)使混合溶液的總體積達(dá)50毫升。在獲得最終溶液之前將所得溶液A和溶液B的混合物攪拌10分鐘。
上述實(shí)施例描述了用于制備不同注射溶液的各成分的特定含量。然而，本發(fā)明包括將三羥甲基氨基甲烷和依地酸鈣鈉用于以前已使用過的注射溶液中。
權(quán)利要求
1.一種用于作為注射溶液的TAXOL制劑的藥物復(fù)合物，該藥物復(fù)合物含有a)TAXOL；b)脫水乙醇；c)聚環(huán)氧化蓖麻油；d)三羥甲基氨基甲烷；和e)依地酸鈣鈉。
2.一種如權(quán)利要求1所述的藥物復(fù)合物，其中所說三羥甲基氨基甲烷在溶液中的濃度為每毫升溶液含0.4～1.2毫克，所說依地酸鈣鈉在溶液中的濃度為每毫升溶液含0.1～0.2毫克。
3.一種如權(quán)利要求1所述的藥物復(fù)合物，其中所說TAXOL在溶液中的濃度為每毫升溶液6毫克，所說三羥甲基氨基甲烷在溶液中的濃度為每毫升溶液0.6毫克，所說依地酸鈣鈉在溶液中的濃度為每毫升溶液0.1毫克，其中所說聚環(huán)氧化蓖麻油占所說溶液總體積量的50％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有TAXOL(紫杉酚)的藥物復(fù)合物,該藥物復(fù)合物可以注射溶液的形式作為癌癥抑制藥物有效地用于臨床。向常規(guī)注射溶液中加入依地酸鈣鈉和三羥甲基氨基甲烷增強(qiáng)了該溶液的穩(wěn)定性,降低了通常與TAXOL
文檔編號(hào)A61P35/00GK1254278SQ97182216
公開日2000年5月24日 申請(qǐng)日期1997年5月30日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月30日
發(fā)明者韓萬愚, 洪南斗, 劉載國(guó) 申請(qǐng)人:韓萬愚, 洪南斗, 劉載國(guó)