專利名稱：脂質(zhì)體依太康唑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含依太康唑(itraconazole)、磷脂、供依太康唑和所述磷脂用的溶劑體系、水和常規(guī)輔助配制劑的局部用脂質(zhì)體制劑及其制備方法。
WO 8903-679-A公開了經(jīng)典的包含抗霉菌劑的脂質(zhì)體組合物;類似地，JP-2204-413-A公開了經(jīng)典的用殺真菌劑如抗霉菌劑作為活性成分的脂質(zhì)體組合物。EP-0，253，619描述了一種常規(guī)的制備含有包封的活性成分如抗霉菌劑的單一雙層脂質(zhì)體的制備方法。
依太康唑是一種抗真菌藥，它微溶于水和/或醇介質(zhì)中。該性質(zhì)極大地防礙了有效的局部用依太康唑制劑的形成。通過使用一種專門設(shè)計的有機(jī)溶劑體系現(xiàn)已解決了該問題。
本發(fā)明脂質(zhì)體依太康唑制劑迅速地并深深地滲透到上皮組織中，表現(xiàn)出優(yōu)良的活性組分在其中的保留性。本發(fā)明的治療局部真菌感染的組合物的效力是無比的。本發(fā)明的制劑穩(wěn)定，特別是沒有微溶活性組分依太康唑發(fā)生結(jié)晶的缺點。
本發(fā)明提供了包含依太康唑、磷脂、供依太康唑和所述磷脂用的溶劑體系、水和常規(guī)的輔助配制劑的局部用脂質(zhì)體制劑，其特征在于所述組合物包含二甲基異山梨糖醇酐(dimethylisosorbide)和四甘醇作為溶劑體系。依太康唑的脂質(zhì)體制劑和所述溶劑體系在局部用脂質(zhì)體制劑中的應(yīng)用都是新的。
本發(fā)明組合物優(yōu)選為單一雙層脂質(zhì)體形式，特別是大小為100-1000nm，更特別是100-500nm的脂質(zhì)體形式。一般來說，脂質(zhì)體制劑的穩(wěn)定性隨單一雙層脂質(zhì)體的大小減小而增強。單一雙層脂質(zhì)體亦稱作單片囊，由合適的雙親和性分子如磷脂的單一雙層構(gòu)成，雙親和性分子包封水相，被水相相互分離。
下文中，本發(fā)明組合物中各組分的量以基于制劑的總重量的重量百分比表示。相似地，比率為重量比率。
合適的用于本發(fā)明組合物中的磷脂有，例如，磷脂酰膽堿、乙醇胺和絲氨酸、鞘磷脂、心磷脂、縮醛磷脂、磷脂酸和腦苷脂類，特別是那些可與依太康唑一起溶于無毒的、可藥用的有機(jī)溶劑中的磷脂。優(yōu)選的磷脂有，例如，磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油等，以及它們的混合物，尤其是卵磷脂如大豆卵磷脂。磷脂在本發(fā)明組合物中的用量可為大約10%至大約30%，優(yōu)選大約15%至大約25%，尤其是大約20%。
有利地，可以使用親脂性添加劑來選擇性地改進(jìn)脂質(zhì)體的特性。這樣的添加劑的實例包括，例如，硬脂胺(stearylamine)、磷脂酸，生育酚、膽固醇、膽固醇半琥珀酸酯和羊毛脂提取物;優(yōu)選的親脂性添加劑是膽固醇。親脂性添加劑的用量可是0.5-8%，優(yōu)選1.5-4%，特別是大約2%。通常，親脂性添加劑的量與磷脂的量的比率范圍為大約1∶8至大約1∶12，特別是大約1∶10。
所述的磷脂、親脂性添加劑和活性組分依太康唑與可溶解所述諸組分的無毒的可藥用的有機(jī)溶劑體系結(jié)合使用。用于本發(fā)明制劑中的有機(jī)溶劑體系極其重要。所述溶劑體系不僅必須完全溶解活性組分依太康唑，而且也必須能形成穩(wěn)定的單一雙層脂質(zhì)體制劑。所述溶劑體系包含大約8%至大約30%、特別是大約12%至大約20%、最好是大約15%的二甲基異山梨糖醇酐和四甘醇(糖糠醛(glycofurol)四氫糠醇聚乙二醇醚)。在所述溶劑體系中，二甲基異山梨糖醇酐的量與四甘醇的量的比率范圍可以為大約2∶1至大約1∶3，特別是大約1∶1至大約1∶2.5，最好是大約1∶2。這樣，在最終組合物中四甘醇量可在5-20%之間變化，特別是5-15%，最好是大約10%。在最終組合物中二甲基異山梨糖醇酐的量可為3-10%，特別是3-7%，最好是大約5%。
下文中所用的術(shù)語“有機(jī)組分”是指包括所述磷脂、親脂性添加劑和有機(jī)溶劑的混合物。
將活性組分依太康唑溶解于有機(jī)組分中。使用微粉化形式的活性組分以促進(jìn)溶解可能是有利的。最終制劑中活性組分的量為0.1-0.6%，特別是0.4-0.5%，最好是大約0.5%。此外，也可以向有機(jī)組分中加入其他組分如抗氧化劑。其他組分的實例包括生育酚、丁化羥基茴香醚、丁化羥基甲苯、抗壞血酸棕櫚酸脂、抗壞血酸油酸酯等。
本發(fā)明制劑中的水相組分主要包括水，可以含有各種添加劑如電解質(zhì)、緩沖體系、防腐劑等。合適的電解質(zhì)包括金屬鹽，特別是堿金屬和堿土金屬鹽如氯化鈣、氯化鈉、氯化鉀，優(yōu)選氯化鈉。電解質(zhì)的濃度可以在很寬范圍內(nèi)變化，取決于最終制劑中各組分的性質(zhì)和濃度，并且應(yīng)足以穩(wěn)定脂質(zhì)體膜。在本發(fā)明的組合物中，氯化鈉的量可為0.05-0.2%，特別是約0.1%。緩沖體系包括適量的酸如磷酸、琥珀酸、或最好是檸檬酸和堿、特別是氫氧化鈉的混合物。所述緩沖體系應(yīng)保持制劑的pH為5-7，優(yōu)選5-6.5.尤其是5.5-6?？捎糜诒景l(fā)明組合物中來防止微生物降解的防腐劑包括苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯。優(yōu)選地，對羥基苯甲酸甲酯和對羥基-苯甲酸丙酯的用量分別大約為0.2%和0.02%。特別有利的是向水相組分中加入螯合劑如乙二胺四乙酸鈉或二鈉以防止最終制劑中的磷脂被金屬離子氧化降解。例如乙二胺四乙酸二鈉的有效量為0.05%-0.25%，特別是大約0.15%。
優(yōu)選的組合物基于組合物的總重量按重量計包含(a)0.1-0.6%依太康唑;
(b)10-30%磷脂;
(c)0.5-8%膽固醇;
(d)3-10%二甲基異山梨糖醇酐;
(e)5-20%四甘醇;
(f)保持組合物的pH值在5-7的緩沖劑;
(g)穩(wěn)定脂質(zhì)體膜的足夠的電解質(zhì);
(h)防止組合物降解的足夠的皮膚學(xué)上可接受的防腐劑;
(i)0.5-1.5%增稠劑;及(j)水。
特別優(yōu)選的組合物是這樣的組合物，其中依太康唑的量為0.4-0.5%;
磷脂的量為15-25%;
膽固醇的量為1.5-4%;
二甲基異山梨糖醇酐的量為3-7%;
四甘醇的量為5-15%;及增稠劑的量為1%。
最優(yōu)選的組合物大約包含(a)0.5%依太康唑;
(b)20%磷脂;
(c)2%膽固醇;
(d)5%二甲基異山梨糖醇酐;
(e)10%四甘醇;
(f)0.06%氫氧化鈉和0.1%檸檬酸;
(g)0.1%氯化鈉;
(h)0.2%對羥基苯甲酸甲酯、0.02%對羥基苯甲酸丙脂、0.01%丁化羥基甲苯和0.15%乙二胺四乙酸二鈉;
(i)1%羥丙甲基纖維素;及
(j)水。
本發(fā)明的脂質(zhì)體依太康唑制劑優(yōu)選通過下列步驟制備(a)在第一個容器中將磷脂和有機(jī)溶劑體系加熱到大約60-80℃，優(yōu)選大約70-75℃，將活性組分溶解于其中，向其中加入輔助配制劑，攪拌混合物使完全溶解;
(b)在第二個容器中將一部分水加熱至90-95℃，將防腐劑溶于其中，使混合物冷卻，然后加入剩余的輔助配制劑和剩余的水，攪拌混合物使完全溶解;由此制備水相組分;
(c)利用真空將第一個容器中的內(nèi)容物直接轉(zhuǎn)移到水相組分中，同時用高性能混合裝置，特別是高剪切混合器對如此得到的結(jié)合物進(jìn)行勻化;及(d)利用真空將增稠劑加到所產(chǎn)生的混合物中，同時進(jìn)一步勻化。
優(yōu)選地，將水相組分置于可裝配勻化器的合適的容器中，在注入有機(jī)組分期間通過產(chǎn)生大湍流進(jìn)行勻化?？梢允褂萌魏螌旌衔锸┘痈呒羟辛Φ幕旌涎b置或勻化器。通常，可以使用轉(zhuǎn)速能達(dá)大約1500-20000rpm、尤其是大約3000至大約6000rpm的混合器。適用于步驟(d)的增稠劑有，例如，黃原膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或其混合物，優(yōu)選纖維素衍生物。增稠劑的用量取決于其他組分的性質(zhì)和濃度，通常為大約0.5-1.5%，尤其是大約1%。
為了防止在制備脂質(zhì)體制劑過程中所用的物質(zhì)發(fā)生降解，最好用隋性氣體如氮或氬氣吹洗所有溶液，并在隋性氣氛下進(jìn)行所有步驟。
按上述方法制得的脂質(zhì)體通常含有的活性組分大部分都結(jié)合在脂質(zhì)雙層中，不需要將脂質(zhì)體與未包封的物質(zhì)分離。單一雙層脂質(zhì)體可以方便地直接使用或者也可以與其他合適的用于局部給藥的可藥用載體結(jié)合使用。
上述脂質(zhì)體組合物特別適用于局部治療局部真菌感染患者，尤其是治療其急性形式。含依太康唑的組合物需要時可以規(guī)則的間隔局部用于所治療的區(qū)域，通常是每天1、2或3次。治療持續(xù)時間取決于所治療疾病的性質(zhì)、程度和嚴(yán)重性以及使用組合物的步率。
下述實施例用來具體說明本發(fā)明范圍內(nèi)的所有方面，但不是對本發(fā)明的限制。
實施例1組分 量，mg/每克乳油依太康唑 5.0大豆卵磷脂 200.0膽固醇 20.0四甘醇 100.0二甲基異山梨糖醇酐 50.0對羥基苯甲酸甲酯 2.0對羥基苯甲酸丙脂 0.2丁化羥基甲苯 0.1乙二胺四乙酸二鈉 1.5氯化鈉 1.0羥丙基甲基纖維素 10.0氫氧化鈉 0.6檸檬酸 1.0純化水，USP 608.6步驟1.將大豆卵磷脂、四甘醇和二甲基異山梨糖醇酐加熱至70-75℃。將依太康唑、膽固醇和丁化羥基甲苯溶于熱的混合物中，攪拌至完全溶解。
2.在一個容器中將大約1/3的水加熱至80-95℃，攪拌下將防腐劑對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯溶于其中。使該溶液冷卻至大約25℃，然后加入乙二胺四乙酸二鈉、氯化鈉、氫氧化鈉和檸檬酸。加入剩余的水，攪拌至完全溶解。
3.利用真空將第1步得到的混合物轉(zhuǎn)移到第2步得到的混合物中，同時用高剪切混合器勻化結(jié)合物，得到勻化產(chǎn)品。
4.利用真空向第3步所得混合物中加入羥丙基甲基纖維素，同時用混合器勻化。
勻化器是在大約3000rpm下操作的Silverson高剪切混合器。轉(zhuǎn)移步驟的流速為大約0.5升/分鐘。形成了單一雙層脂質(zhì)體。由第4步得到的白色lipogel乳油可方便地裝在合適的容器例如管如PVC覆蓋的鋁管中。
權(quán)利要求
1.包含依太康唑、磷脂、供依太康唑和所述磷脂用的溶劑體系、水和常規(guī)的輔助配制劑的局部用脂質(zhì)體制劑，其特征在于所述組合物包含二甲基異山梨糖醇酐和四甘醇作為溶劑體系。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中脂質(zhì)體是單一雙層脂質(zhì)體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中磷脂是卵磷脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中二甲基異山梨糖醇酐和四甘醇的用量基于組合物的總重量為8-30%(重量)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中二甲基異山梨糖醇酐的量與四甘醇的量的比率為2∶1-1∶3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中基于組合物的總重量按重量計包含(a)0.1-0.6%依太康唑;(b)10-30%磷脂;(c)0.5-8%膽固醇;(d)3-10%二甲基異山梨糖醇酐;(e)5-20%四甘醇;(f)保持組合物的pH值在5-7的緩沖劑;(g)穩(wěn)定脂質(zhì)體膜的足夠的電解質(zhì);(h)防止組合物降解的足夠的皮膚學(xué)上可接受的防腐劑;(i)0.5-1.5%增稠劑;及(j)水。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中依太康唑的量為0.4-0.5%;磷脂的量為15-25%;膽固醇的量為1.5-4%;二甲基異山梨糖醇酐的量為3-7%;四甘醇的量為5-15%;及增稠劑的量為1%。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中包含大約(a)0.5%依太康唑;(b)20%磷脂;(c)2%膽固醇;(d)5%二甲基異山梨糖醇酐;(e)10%四甘醇;(f)0.06%氫氧化鈉和0.1%檸檬酸;(g)0.1%氯化鈉;(h)0.2%對羥基苯甲酸甲酯、0.02%對羥基苯甲酸丙脂、0.01%丁化羥基甲苯和0.15%乙二胺四乙酸二鈉;(i)1%羥丙甲基纖維素;及(j)水。
9.制備權(quán)利要求1-8中任一項所要求保護(hù)的組合物的方法，其特征在于所述方法包括下列步驟(a)在第一個容器中加熱磷脂和有機(jī)溶劑體系，將活性組分溶解于其中，向其中加入輔助配制劑，攪拌混合物使完全溶解;(b)在第二個容器中加熱一部分水，將防腐劑溶于其中，使混合物冷卻，然后加入剩余的輔助配制劑和剩余的水，攪拌混合物使完全溶解;由此制備水相組分;(c)利用真空將第一個容器中的內(nèi)容物直接轉(zhuǎn)移到水相組分中，同時用高性能混合器進(jìn)行勻化;及(d)利用真空將增稠劑加到所產(chǎn)生的混合物中，同時進(jìn)一步勻化。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含依太康唑、磷脂、供依太康唑和所述磷脂用的溶劑體系、水和常規(guī)的輔助配制劑的局部用脂質(zhì)體制劑，及所述制劑的制備方法。
文檔編號A61K31/44GK1076614SQ9310151
公開日1993年9月29日 申請日期1993年2月11日 優(yōu)先權(quán)日1992年2月12日
發(fā)明者G·盧凱蒂, G·阿索尼亞, P·巴格納圖 申請人:詹森制藥股份公司