專利名稱：一種高純度高穩(wěn)定性的含有奧沙利鉑的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文公開(kāi)了一種用于注射的含有奧沙利鉬的組合物的凍干粉針的制備方法。
背景技術(shù)：
奧沙利鉬是一種在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤活性的鉬類抗腫瘤藥物，對(duì)耐順鉬的腫瘤細(xì)胞亦有細(xì)胞毒性。在體內(nèi)和體外研究中，均可觀察到奧沙利鉬與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同細(xì)胞毒作用。目前，奧沙利鉬已作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療藥物應(yīng)用于臨床。在用作治療時(shí)，奧沙利鉬以靜脈注射的形式給藥。靜脈注射是一種不經(jīng)過(guò)人體胃腸道吸收，直接將藥物注入人體血液的給藥方式，若供注射用的制劑中含有來(lái)自原料或生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)就會(huì)不經(jīng)過(guò)胃腸道屏障而直接進(jìn)入人體血液循環(huán)，而這些雜質(zhì)，即使是數(shù)量極其微小也可能會(huì)對(duì)人體造成重大的損害。由于化合 物在貯存過(guò)程中會(huì)發(fā)生化學(xué)變化如氧化，分解等，雜質(zhì)就會(huì)隨著藥物貯存時(shí)間的延長(zhǎng)而累積。決定注射用奧沙利鉬有效期的主要因素也是貯存過(guò)程中雜質(zhì)總量的增長(zhǎng)?，F(xiàn)有產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，雜質(zhì)總量是一個(gè)重要的指標(biāo)，因此，在藥品質(zhì)量中對(duì)雜質(zhì)總量有嚴(yán)格的要求，比如國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(WS1- (X-090)-2003Z)中將有關(guān)物質(zhì)限定在“各雜質(zhì)峰面積的總和，不得大于對(duì)照品溶液主成分峰的峰面積的1.0%”。在進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中(標(biāo)準(zhǔn)號(hào):JX20020117)規(guī)定“雜質(zhì)的總量不得過(guò)奧沙利鉬標(biāo)示量的1.0%”。因此如果能控制好奧沙利鉬雜質(zhì)的量，將有效地提高產(chǎn)品的品質(zhì)，降低副作用的發(fā)生，使用藥更安全；同時(shí)也將提高藥品的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)產(chǎn)品的有效期，從而降低銷售成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)聞?dòng)诂F(xiàn)行藥品標(biāo)準(zhǔn)的聞純度且聞穩(wěn)定性的含有奧沙利鉬的組合物。本發(fā)明提供的高純度的注射用奧沙利鉬，按注射用奧沙利鉬進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20020117規(guī)定的方法檢測(cè)其雜質(zhì)總量，其雜質(zhì)總量低于0.5%。已知化學(xué)結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)包括草酸、雙水二氨環(huán)己烷鉬、二羥合奧沙利鉬，還有化學(xué)結(jié)構(gòu)未知的雜質(zhì)。雜質(zhì)總量是指上述所有雜質(zhì)的總和。本發(fā)明所述的含有奧沙利鉬的組合物為注射用奧沙利鉬。其賦形劑選自乳糖、甘露醇、葡糖糖、環(huán)糊精、蔗糖、海藻糖、甘氨酸、組氨酸、右旋糖酐、聚乙二醇中的一種或多種。賦形劑與奧沙利鉬按常規(guī)質(zhì)量比進(jìn)行配比。為了得到雜質(zhì)總量低于0.5%的高純度注射用奧沙利鉬，本發(fā)明還提供了制備方法:I)按常規(guī)方法配制含賦形劑的水溶液，
2)將奧沙利鉬溶解于賦形劑水溶液，賦形劑水溶液的溫度維持在35°C ±1°C ；3)在凍干時(shí)，隔板降溫最終至_45°C，預(yù)凍6 8小時(shí)結(jié)束；升華干燥階段，打開(kāi)真空泵，同時(shí)隔板開(kāi)始升溫，約45-55小時(shí)將溫度升至0°C，升華階段真空度0.1-0.2mbar ；解析干燥階段，升華干燥結(jié)束后繼續(xù)升溫，約5-9小時(shí)將溫度升至35 V，隔板溫度在35°C保持4-15小時(shí)其中步驟2)中所述的溶解奧沙利鉬時(shí)，賦形劑水溶液的溫度優(yōu)選為35°C。其中步驟3)中所述的預(yù)凍時(shí)擱板溫度降至一 45°C，預(yù)凍7小時(shí)。其中步驟3)中所述升華階段時(shí)長(zhǎng)為50小時(shí)；真空度維持在0.2mbar。在注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，雜質(zhì)含量是一項(xiàng)重要的檢查指標(biāo)。制劑中雜質(zhì)產(chǎn)生主要有三種途徑，一是原料中帶入；二是制劑的生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生；三是在制劑的存放過(guò)程中產(chǎn)生。而在后兩種途徑中雜質(zhì)的主要來(lái)源就是藥物本身的化學(xué)變化。溫度和反應(yīng)介質(zhì)是化學(xué)變化得以發(fā)生的關(guān)鍵因素。在注射用奧沙利鉬的制備過(guò)程中，需要進(jìn)行配液，即將奧沙利鉬溶解于水中制成溶液，這一過(guò)程需要在一定的溫度下進(jìn)行，水是一種反應(yīng)介質(zhì)，而且溶解要持續(xù)一段時(shí)間，因此，溶解溫度的高低和持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短會(huì)帶來(lái)產(chǎn)品初始的雜質(zhì)含量的差另O。而溫度與溶解時(shí)間是相關(guān)的，溫度越高，溶解時(shí)間越短，溫度越低，溶解時(shí)間越長(zhǎng)。溫度高，雜質(zhì)增長(zhǎng)快。溫度低，雜質(zhì)增長(zhǎng)慢，但持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，雜質(zhì)累積多，持續(xù)時(shí)間短，雜質(zhì)累積少。本發(fā)明所述的生產(chǎn) 工藝精細(xì)地控制了奧沙利鉬的溶解溫度，溶解溫度為350C ±1°C，使其能在較快的速度下溶解，又不會(huì)因溫度過(guò)高而產(chǎn)生較多的雜質(zhì)。有效的控制了制劑過(guò)程中雜質(zhì)的增長(zhǎng)。本發(fā)明通過(guò)試驗(yàn)考察了溶解溫度與雜質(zhì)總量的關(guān)系，從而確定本發(fā)明的最佳溶解溫度。相同質(zhì)量的奧沙利鉬(0.15g)溶于相同體積的水(25ml)，溶解后以相同的方法測(cè)量總雜質(zhì)(按中國(guó)藥典2010版高效液相色譜法及進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20020117的相關(guān)規(guī)定)，相關(guān)數(shù)據(jù)如下表:
權(quán)利要求
1.一種高純度高穩(wěn)定性含有奧沙利鉬的組合物，其特征為，按注射用奧沙利鉬進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法檢測(cè)其雜質(zhì)總量，其雜質(zhì)總量低于0.5%，其中所述的含有奧沙利鉬的組合物為凍干粉針。
2.如權(quán)利要求1所述的高純度高穩(wěn)定性含有奧沙利鉬的組合物，其特征是凍干粉針?biāo)玫馁x形劑選自乳糖、甘露醇、葡糖糖、環(huán)糊精、蔗糖、海藻糖、甘氨酸、組氨酸、右旋糖酐、聚乙二醇中的一種或多種。
3.一種制備如權(quán)利要求1所述的高純度高穩(wěn)定性?shī)W沙利鉬的方法，包括以下步驟: O按常規(guī)方法配制含賦形劑的水溶液， 2)將奧沙利鉬溶解于賦形劑水溶液，賦形劑水溶液的溫度維持在35°C±1°C ； 3)在凍干時(shí)，隔板降溫最終至_45°C，預(yù)凍6 8小時(shí)結(jié)束；升華干燥階段，打開(kāi)真空泵，同時(shí)隔板開(kāi)始升溫，約45-55小時(shí)將溫度升至0°C，升華階段真空度0.1-0.2mbar ;解析干燥階段，升華干燥結(jié)束后繼續(xù)升溫，約5-9小時(shí)將溫度升至35 °C，隔板溫度在35°C保持4-15小時(shí)。
4.如權(quán)利要求3所述的制備高純度高穩(wěn)定性?shī)W沙利鉬的方法，其特征是步驟2)中所述的溶解奧沙利鉬時(shí)，賦形劑水溶液的溫度維持在35 °C。
5.如權(quán)利要求3所述的制備高純度高穩(wěn)定性?shī)W沙利鉬的方法，其特征是步驟3)中所述的預(yù)凍時(shí)擱板溫度降至一 45°C，預(yù)凍7小時(shí)。
6.如權(quán)利要求3所述的制備高純度高穩(wěn)定性?shī)W沙利鉬的方法，其特征是步驟3)中所述升華階段時(shí)長(zhǎng)為50小時(shí)；真空度維持在0.2mbar。
7.如權(quán)利要求1所述的高純度高穩(wěn)定性含有奧沙利鉬的組合物，其特征為藥品有效期為4年或以上。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種高純度高穩(wěn)定性含有奧沙利鉑的組合物。按注射用奧沙利鉑進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法檢測(cè)其雜質(zhì)總量，其雜質(zhì)總量低于0.5%，遠(yuǎn)高于標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。本發(fā)明還公開(kāi)了一種制備高純度奧沙利鉑凍干粉針的方法。本發(fā)明所公開(kāi)的奧沙利鉑組合物質(zhì)量高，安全性好，穩(wěn)定性好，可有效地延長(zhǎng)產(chǎn)品的有效期至4年或以上。其所公開(kāi)的制備方法易于產(chǎn)業(yè)化。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103142511SQ20131009227
公開(kāi)日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2013年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月21日
發(fā)明者胡凱, 李國(guó)琴, 金燕芬, 楊建科, 潘福生 申請(qǐng)人:杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)生物工程研究所有限公司