專利名稱：：二苯亞甲基哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及二苯亞甲基哌啶衍生物，含有它的藥物組合物，其生產(chǎn)方法，以及治療和預(yù)防精神病的方法。相關(guān)的二苯亞甲基哌啶衍生物是本領(lǐng)域中已知的。值得注意的是USP4,540,780及其分案USP4,666,905中公開(kāi)的相關(guān)化合物，其中提到二苯亞甲基哌啶衍生物可用作止吐、抗組胺、肺、和鎮(zhèn)痙劑。本發(fā)明涉及下式的二苯亞甲基哌啶衍生物其中n是1或2；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。更優(yōu)選本發(fā)明的二苯亞甲基哌啶衍生物含有的兩個(gè)氟原子與苯環(huán)對(duì)位相連。優(yōu)選的化合物是具有下式的二苯亞甲基哌啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。如體內(nèi)阿樸嗎啡攀登試驗(yàn)(ACT)所證實(shí)的那樣，本發(fā)明的二苯亞甲基哌啶衍生物是具有很強(qiáng)抑制精神活性的多巴胺受體拮抗劑。多巴胺受體拮抗劑抑制由多巴胺激動(dòng)劑如阿樸嗎啡引起的嚙齒動(dòng)物行為效果的作用是一個(gè)已建立完善的預(yù)測(cè)這些藥物在人體中的抗精神病功效的判斷標(biāo)準(zhǔn)(參見(jiàn)例如W.C.Bowman和M.J.Rand，Text-bookofPharmacology，2nded.，1980，15，6)。在這方面一個(gè)特別相關(guān)的試驗(yàn)是ACT，它測(cè)定了多巴胺拮抗劑抑制由皮下注射阿樸嗎啡引起的小鼠攀登行為的作用。在這項(xiàng)試驗(yàn)中的作用已被廣泛用作抗精神病作用即抗精神分裂癥作用的預(yù)測(cè)值(參見(jiàn)例如J.T.Strupczewski.等人，J.Med.Chem.，1995，38，1119)。將本發(fā)明的化合物(表目1和2)與根據(jù)USP4,540,780的各種相關(guān)二苯亞甲基哌啶衍生物(表目3-15)相比，結(jié)果示于下表中<p>皮下給藥后活性最高的表I的五種化合物經(jīng)口服給藥進(jìn)行了ACT試驗(yàn)。結(jié)果示于表II。表II</tables>表II的結(jié)果表明，與根據(jù)USP4,540,780的二苯亞甲基哌啶衍生物相比本發(fā)明的化合物具有較好的口服活性。另外，隨后所要求的化合物沒(méi)有表現(xiàn)出強(qiáng)直性昏厥現(xiàn)象，這預(yù)示了它們沒(méi)有不希望的錐體束外的副作用?？梢杂帽绢I(lǐng)域中已知的方法制備本發(fā)明的化合物，例如用與USP4,540,780公開(kāi)的制備方法類似的方法。適宜的生產(chǎn)方法是將4-雙-(2-，3-，或4-氟苯基)亞甲基哌啶或其鹽(例如鹽酸鹽)，USP4,540,780公開(kāi)了其合成方法，與1-(4-鹵-1-氧代丁基)吡咯烷(n＝1)或1-(4-鹵-1-氧代丁基)哌啶(n＝2)相縮合，其中鹵是適宜的鹵素原子如氯、溴或碘，然后將獲得的化合物選擇性地轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。可以從反應(yīng)混合物中以藥學(xué)上可接受的鹽的形式分離本發(fā)明的新化合物。也可以通過(guò)用有機(jī)或無(wú)機(jī)酸處理式I的游離堿來(lái)獲得藥學(xué)上可接受的鹽，例如用HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4、乙酸、丙酸、丙醇酸、馬來(lái)酸、丙二酸、甲磺酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、和抗壞血酸。本發(fā)明的化合物可以腸胃道或腸胃外給藥，人體優(yōu)選的每日劑量是每千克體重0.001-1毫克。與藥用輔料混合，如標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中所述，Gennaro等人，Remington′sPharmaceuticalSciences，(18th.ed.，MackPublishingCompany，1990，特別參見(jiàn)Par8PharmaceuticalPreparationsandTheirManufacture)化合物可被壓成固體劑型，例如丸劑、片劑，或者被加工成膠囊或栓劑。通過(guò)藥用液體，化合物還可以溶液、懸浮液、乳濁液的形式用作注射劑，或者用作氣霧劑，如鼻腔氣霧劑。為了制成劑型，如片劑，考慮使用通常的添加劑如填充劑、著色劑、聚合粘合劑等等。通?？梢允褂貌桓蓴_活性化合物功效的任何藥學(xué)上可接受的添加劑?？梢耘c組合物一起給藥的適宜載體包括乳糖、淀粉、纖維素衍生物等等，或者是它們的混合物，以適當(dāng)數(shù)量使用。通過(guò)下面的實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。實(shí)施例11-(三苯甲基)-4-哌啶羧酸乙酯的制備將異哌啶甲酸乙酯(25g；0.165mol)在二氯甲烷(250ml)和三乙胺(50ml)中的溶液于水浴中冷卻并分批加入三苯甲基氯(48.7g；0.175mol)。加入完畢后立即產(chǎn)生沉淀。將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后用水洗滌混合物，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)至干，得到黃色油狀物(74.0g)。用甲醇研制該油狀物，得到乳色結(jié)晶狀產(chǎn)物，產(chǎn)率97％(61.9g)；m.p.164℃。α，α-雙-(4-氯苯基-1-(三苯甲基)-4-哌啶甲醇的制備將1-溴-4-氟代苯(154ml；1.402mol)的無(wú)水乙醚(640ml)溶液加入鎂旋屑(34.1g；1.404mol)的無(wú)水乙醚(250ml)懸浮液中，在使得和緩回流的速率下在氮?dú)庵袛嚢杌旌衔?。使溶液冷卻，室溫下攪拌45分鐘，然后在冰浴中冷卻。用40分鐘以上的時(shí)間，向該溶液中逐滴加入1-(三苯甲基)-4-哌啶羧酸乙酯(90g，0.225mol)于無(wú)水四氫呋喃(1.2升)中的溶液。1小時(shí)后除去冷浴，使反應(yīng)在室溫放置過(guò)夜。然后回流加熱反應(yīng)混合物30分鐘，傾入冰水中并將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。過(guò)濾萃取液除去不溶物，用水洗滌，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)生成油狀物，將其用熱的正己烷研制得到結(jié)晶產(chǎn)物(68.0g)；m.p.243℃。4-[雙-(4-氟苯基)-亞甲基]哌啶鹽酸鹽的制備將α，α-雙-(4-氟苯基)-1-(三苯甲基)-4-哌啶甲醇(67g；0.123mol)溶于鹽酸(1升；2mol/升)中，并將溶液回流加熱2小時(shí)。將溶液冷卻，過(guò)濾收集沉淀的固體并懸浮于無(wú)水乙醚中。攪拌混合物1小時(shí)，過(guò)濾并從甲醇/乙醚中結(jié)晶固體得到的白色結(jié)晶狀產(chǎn)物(28.3g)；m.p.83℃。1-[4-[4-[雙-(4-氟苯基)亞甲基]-1-哌啶基-1-氧代丁基]-吡咯烷鹽酸鹽的制備將4-氯丁酰氯(0.68ml；6.07mmol)于無(wú)水二氯甲烷(10ml)中的溶液逐滴加入吡咯烷(0.57ml；6.83mmol)和三乙胺(1ml)于無(wú)水二氯甲烷(10ml)中的冰冷及攪拌下的溶液中。1小時(shí)后加入水，分離二氯甲烷溶液，用水洗滌，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)至干，得到1-(4-氯-1-氧丁基)-吡咯烷，將其與4-[雙-(4-氟苯基)亞甲基]-哌啶鹽酸鹽(2.0g；6.2mmol)和碳酸鉀(2.15g；15.55mmol)一起溶于二甲基甲酰胺中，將混合物于100℃加熱2小時(shí)。將溶液傾入水中并用乙醚萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)萃取物，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)至干，得到桔黃色膠狀1-[4-[4-[雙-(4-氟苯基)亞甲基]-1-哌啶-1-氧代丁基]-吡咯烷(2.33g)。將該產(chǎn)物溶于甲醇中，加入草酸(0.73g)，使溶液結(jié)晶，得到1-[4-[4-[雙-(4-氟苯基)-亞甲基]-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-吡咯烷乙二酸鹽。使該物質(zhì)從甲醇/乙醚中重結(jié)晶得到物質(zhì)(0.85g)，其再轉(zhuǎn)化為游離堿并在硅膠上層析。用二氯甲烷/甲醇洗脫得到純物質(zhì)，將其溶于乙醚中并用氯化氫氣體處理。從甲醇/乙醚中結(jié)晶沉淀物，得到1-[4-[4-[雙-(4-氟苯基)亞甲基]-1-哌啶-1-氧代丁基]-吡咯烷鹽酸鹽(0.40g)；m.p.107℃。與此類似，將純化的游離堿溶于乙醚/甲醇(55/3，體積/體積)中，用甲磺酸(1.05摩爾當(dāng)量)的乙醚溶液處理攪拌的溶液。產(chǎn)物沉淀為膠狀物，其在攪拌下結(jié)晶。加入更多的乙醚后過(guò)濾固體并干燥，得到1-[4-[4-[雙-(4-氟苯基)亞甲基]-1-哌啶基-1-氧代丁基]-吡咯烷甲磺酸鹽；m.p.157-158℃。實(shí)施例21-[4-[4-[雙-(4-氟苯基)亞甲基]-1-哌啶基-1-氧代丁基]哌啶(E)-2-丁二酸(1∶1)鹽在氮?dú)夥障聦?-氯丁酰氯的二氯甲烷溶液加入冰冷的哌啶(1.8m1；17.6mmol)與三乙胺(2.5ml)于二氯甲烷(40ml)的溶液中，在冷卻下將混合物攪拌5分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶液用水洗滌。在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)得到淺黃色油狀1-(4-氯-1-氧代丁基)哌啶(2.1g)。將按照前面的實(shí)施例制備的4-[雙(4-氟苯基)-亞甲基]哌啶鹽酸鹽(3.5g；11mmol)、上面的1-(4-氟-1-氧代丁基)-哌啶(2.1g；11mmol)和碳酸鉀(3.3g；24mmol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物在80℃加熱6小時(shí)并將反應(yīng)混合物傾入水中。用乙醚萃取產(chǎn)物并將萃取液用水洗滌，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)得到膠狀物，將其在硅膠上層析。用二氯甲烷/甲醇/氨水洗脫，得到游離堿型的產(chǎn)物，將其溶于乙酸乙酯中，并加入富馬酸(0.25g)的甲醇溶液。將溶液在5℃下放置直至產(chǎn)生結(jié)晶，收集形成的晶體得到產(chǎn)物(0.88g)；m.p.145℃。實(shí)施例3小鼠阿樸嗎啡攀登試驗(yàn)經(jīng)鹽酸阿樸嗎啡處理后的小鼠傾向于沿絲網(wǎng)筒壁采取豎直位置，站立或攀登。攀登行為被認(rèn)為是由阿樸嗎啡介導(dǎo)的多巴胺受體的激動(dòng)引起的。許多藥物影響攀登行為，但多巴胺拮抗劑通常在劑量上對(duì)其抑制而不干擾小鼠的自發(fā)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)和/或運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)，調(diào)節(jié)這一攀登行為的測(cè)試化合物可具有抗精神病作用。將小鼠隨機(jī)分配進(jìn)行各種處理。每個(gè)試驗(yàn)包括1+n個(gè)處理組1是對(duì)照組，12個(gè)小鼠經(jīng)皮下接受阿樸嗎啡和賦形劑，或者對(duì)照組的12個(gè)小鼠經(jīng)皮下接受阿樸嗎啡而經(jīng)口腔接受賦形劑；n是(通常為4)化合物組，12個(gè)小鼠經(jīng)皮下接受阿樸嗎啡和測(cè)試化合物，或者化合物組的12個(gè)小鼠經(jīng)皮下接受阿樸嗎啡而經(jīng)口腔接受測(cè)試化合物。實(shí)驗(yàn)分三次進(jìn)行，每次20只小鼠。標(biāo)記小鼠并稱重，皮下注射測(cè)試化合物或賦形劑并將小鼠放在17×11×13cm的小Macrolon籠中。每籠5只小鼠；或者將測(cè)試化合物或賦形劑口腔給藥并將小鼠放在29×11×13cm的Macrolon籠中。30分鐘后，經(jīng)已皮下注射賦形劑或測(cè)試化合物的小鼠皮下注射0.75mg/kg鹽酸阿樸嗎啡，或者經(jīng)口腔給予賦形劑或測(cè)試化合物的小鼠皮下注射0.75mg/kg鹽酸阿樸嗎啡，并將小鼠分別放在絲網(wǎng)筒(直徑12cm，高14cm)中。用阿樸嗎啡處理后第10分鐘觀察每只小鼠的攀登行為，并按下列等級(jí)評(píng)分表示4只爪在地上0分1或2只爪抓壁1分3或4只爪抓壁2分用阿樸嗎啡處理后第20分鐘再次觀察攀登行為并評(píng)分。測(cè)定每個(gè)試驗(yàn)組的每只小鼠平均分?jǐn)?shù)。對(duì)照組的分?jǐn)?shù)應(yīng)至少為1.0；否則，試驗(yàn)作廢。每組的最后結(jié)果表示為對(duì)對(duì)照組的百分比。對(duì)本發(fā)明測(cè)試化合物的試驗(yàn)結(jié)果示于表I(皮下注射測(cè)試化合物)和表II(口腔給予測(cè)試化合物)。權(quán)利要求1.下式的二苯亞甲基哌啶衍生物其中n是1或2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。2.權(quán)利要求1的二苯亞甲基哌啶衍生物，其中兩個(gè)氟原子與苯環(huán)的對(duì)位相連。3.具有下式的根據(jù)權(quán)利要求1或2的二苯亞甲基哌啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的二苯亞甲基哌啶衍生物，其在治療中，特別是用作多巴胺桔抗劑來(lái)治療或預(yù)防精神病。5.含有權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的二苯亞甲基哌啶衍生物和藥學(xué)上可接受的輔料的藥物組合物。6.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的二苯亞甲基哌啶衍生物的制備方法，其中將4-雙-(2-，3-，或4-氟苯基)亞甲基哌啶或其鹽與1-(4-鹵-1-氧代丁基)吡咯烷(n＝1)或1-(4-鹵-1-氧代丁基)-哌啶(n＝2)縮合，其中鹵為適宜的鹵素原子如氯、溴或碘，之后將獲得的化合物選擇性轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。7.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的二苯亞甲基哌啶衍生物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防精神病的藥物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的二苯亞甲基哌啶衍生物,其中n是1或2;或者其藥學(xué)上可接受的鹽,在治療中的用途,特別是用作多巴胺拮抗劑來(lái)治療或預(yù)防精神病。文檔編號(hào)A61P25/18GK1190965SQ96195461公開(kāi)日1998年8月19日申請(qǐng)日期1996年7月9日優(yōu)先權(quán)日1995年7月12日發(fā)明者D·R·雷,D·R·杰普申請(qǐng)人:阿克佐諾貝爾公司