專利名稱：阿魏酸鈉無菌原料藥的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說是一種阿魏酸鈉無菌原料藥的制備方法。
背景技術(shù)：
阿魏酸鈉為非肽類內(nèi)應(yīng)素受體拮抗劑，可拮抗內(nèi)皮索引起的血管收縮、升壓及血管平滑肌細(xì)胞增殖；增加NO的合成，松弛血管平滑??；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流變學(xué)特征。本品亦可抑制膽固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防治脂質(zhì)過氧化損傷；影響補(bǔ)體，增強(qiáng)免疫機(jī)能，并具有一定的鎮(zhèn)痛、解痙作用。因此，本品的臨床應(yīng)用廣泛，適用于動脈硬化、冠心病、腦血管、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎等血管性疾病的輔助治療以及白細(xì)胞和血小板減少，亦可用于偏頭痛、血管性頭痛的治療。市場前景非常廣闊。
阿魏酸鈉的化學(xué)名為3-甲基-4-羥基桂皮酸鈉鹽二水合物，其結(jié)構(gòu)式如下 分子式C10H9NaO4·2H2O分子量252.20目前已上市的阿魏酸鈉的制劑有注射液、粉針、片劑、散劑等，現(xiàn)有的阿魏酸鈉注射液存在穩(wěn)定性差、對光敏感，在光照下易變質(zhì)，造成有效成分含量降低，影響療效。注射用阿魏酸鈉采用阿魏酸鈉無菌原料藥分裝而得，產(chǎn)品質(zhì)量比較穩(wěn)定，但也存在產(chǎn)品的水分和顏色不容易控制等缺點(diǎn)。因此，制備一種穩(wěn)定的阿魏酸鈉無菌原料藥是當(dāng)前在阿魏酸鈉的藥物研究領(lǐng)域中需要解決的問題。
制備阿魏酸鈉無菌原料藥的方法有溶媒結(jié)晶法和凍干法。溶媒結(jié)晶法存在有機(jī)殘留溶劑易超標(biāo)，涉及用藥安全問題，因此我們采用凍干法制備阿魏酸鈉無菌原料藥。該方法是將藥用阿魏酸鈉溶于注射用水中，無菌過濾后冷凍干燥制得，如將制品凍至-40℃，保持6小時(shí)，抽真空，升溫至-25℃，保持5小時(shí)，升溫至-10℃，保持10小時(shí)，升溫至10℃，保持10小時(shí)，升溫至35℃，保持20～45小時(shí)，凍干結(jié)束。出箱，粉碎，包裝即得阿魏酸鈉無菌原料藥。采用此法制備阿魏酸鈉無菌原料藥，存在產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，產(chǎn)品的水分和顏色不容易控制等缺點(diǎn)，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的阿魏酸鈉無菌原料藥的制備方法，以解決該產(chǎn)品的水分和顏色不容易控制的問題。
阿魏酸鈉的理論水分為14.27％，《中國藥典》2005版規(guī)定其水分為13～15.5％，性狀為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。
采用凍干法生產(chǎn)阿魏酸鈉無菌原料，在研究過程中我們發(fā)現(xiàn)，如在運(yùn)行凍干程序之前，增加預(yù)凍程序，則可很好地解決這個(gè)問題。我們對此進(jìn)行了大量的研究工作，發(fā)現(xiàn)預(yù)凍的時(shí)間和溫度對產(chǎn)品的質(zhì)量起著關(guān)鍵作用。
本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下將阿魏酸鈉溶于注射用水，溶液經(jīng)無菌過濾后轉(zhuǎn)移到凍干盤中，控制凍干盤中溶液厚度約為1.5～2cm，降低凍干盤中溶液溫度，-1℃～10℃靜置2～10小時(shí)，然后再運(yùn)行凍干程序，將制品凍至-35～-40℃，保持3～5小時(shí)，抽真空，維持真空度在20Pa以下，升溫至25～30℃，保持8～12小時(shí)，凍干結(jié)束。出箱，粉碎，包裝即得阿魏酸鈉無菌原料藥。
在配液過程中，阿魏酸鈉水溶液濃度無嚴(yán)格限制，一般為8％～10％。
預(yù)凍的溫度和時(shí)間對產(chǎn)品的質(zhì)量起著關(guān)鍵作用，一般為-1℃～10℃靜置2～10小時(shí)，優(yōu)選0～2℃靜置3小時(shí)。
采用本發(fā)明制得的阿魏酸鈉無菌原料藥產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，水分和顏色均符合《中國藥典》2005版的規(guī)定，見表1。
表1 采用本發(fā)明制得的三批樣品質(zhì)量檢測結(jié)果

本發(fā)明解決了現(xiàn)有生產(chǎn)工藝中阿魏酸鈉水分、顏色不易控制的兩大難題，同時(shí)還提高了產(chǎn)品的含量，與現(xiàn)有技術(shù)相比，制得的產(chǎn)品質(zhì)量更好。本發(fā)明工藝穩(wěn)定，能很好地控制產(chǎn)品的質(zhì)量，減少了因產(chǎn)品不合格返工而造成的損失，縮短了生產(chǎn)周期，降低了生產(chǎn)成本，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明通過以下實(shí)施例作進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1將藥用阿魏酸鈉8Kg，加入注射用水，攪拌使之完全溶解，加入注射用水至80L。溶液經(jīng)0.45μm、0.20μm筒式過濾器過濾后，轉(zhuǎn)移到凍干盤中，控制凍干盤中溶液厚度約為2cm，降低凍干盤中溶液溫度，0～2℃靜置3小時(shí)，然后再運(yùn)行凍干程序，將制品凍至-40℃，保持3小時(shí)，抽真空，維持前箱真空20Pa以下，升溫至30℃，保持8小時(shí)，凍干結(jié)束。出箱，粉碎，包裝即得阿魏酸鈉無菌原料藥7.5Kg。收率93.8％，質(zhì)量情況見表1 050401批。
實(shí)施例2將藥用阿魏酸鈉8Kg，加入注射用水，攪拌使之完全溶解，加入注射用水至100L。溶液經(jīng)0.45μm、0.20μm筒式過濾器過濾后，轉(zhuǎn)移到凍干盤中，控制凍干盤中溶液厚度約為1.5cm，降低凍干盤中溶液溫度，-1～1℃靜置2小時(shí)，然后再運(yùn)行凍干程序，將制品凍至-35℃，保持5小時(shí)，抽真空，維持前箱真空20Pa以下，升溫至25℃，保持12小時(shí)，凍干結(jié)束。出箱，粉碎，包裝即得阿魏酸鈉無菌原料藥7.62Kg。收率95.3％，質(zhì)量情況見表1 050402批。
實(shí)施例3將藥用阿魏酸鈉8Kg，加入注射用水，攪拌使之完全溶解，加入注射用水至80L。溶液經(jīng)0.45μm、0.20μm筒式過濾器過濾后，轉(zhuǎn)移到凍干盤中，控制凍干盤中溶液厚度約為2cm，降低凍干盤中溶液溫度，8～10℃靜置10小時(shí)，然后再運(yùn)行凍干程序，將制品凍至-40℃，保持3小時(shí)，抽真空，維持前箱真空20Pa以下，升溫至30℃，保持8小時(shí)，凍干結(jié)束。出箱，粉碎，包裝即得阿魏酸鈉無菌原料藥7.45Kg。收率93.1％，質(zhì)量情況見表1 050403批。
對比實(shí)驗(yàn)1
除在運(yùn)行凍干程序前不預(yù)凍外，其余同實(shí)施例1，制得阿魏酸鈉無菌原料藥7.4Kg。收率92.5％，質(zhì)量情況見表2。
對比實(shí)驗(yàn)2將藥用阿魏酸鈉8Kg，加入注射用水，攪拌使之完全溶解，加入注射用水至80L。溶液經(jīng)0.45μm、0.20μm筒式過濾器過濾后，轉(zhuǎn)移到凍干盤中，控制凍干盤中溶液厚度約為2cm，將制品凍至-40℃，保持6小時(shí)，抽真空，升溫至-25℃，保持5小時(shí)，升溫至-10℃，保持10小時(shí)，升溫至10℃，保持10小時(shí)，升溫至35℃，保持20～45小時(shí)，凍干結(jié)束。出箱，粉碎，包裝即得阿魏酸鈉無菌原料藥7.46Kg。收率93.3％，質(zhì)量情況見表2。
表2 凍干工藝改進(jìn)前后制得產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)的對比

注標(biāo)準(zhǔn)見表1。
從表2可看出，改進(jìn)前的工藝和未運(yùn)行預(yù)凍程序的工藝所制得的產(chǎn)品，其水分和顏色均達(dá)不到《中國藥典》2005版的要求，而改進(jìn)后的工藝所制得的三批樣品均可達(dá)到《中國藥典》2005版的要求。
權(quán)利要求
1.一種阿魏酸鈉無菌原料藥的制備方法，其特征在于包括如下步驟將阿魏酸鈉水溶液經(jīng)無菌過濾后置于凍干盤中，控制凍干盤中溶液厚度為1.5～2cm，-1℃～10℃靜置2～10小時(shí)，然后冷凍干燥，即得阿魏酸鈉無菌原料藥。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于冷凍干燥的步驟為將制品凍至-35～-40℃，保持3～5小時(shí)，抽真空，維持真空度為1～20Pa，升溫至25～30℃，保持8～12小時(shí)。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于0～2℃靜置3小時(shí)。
4.如權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于阿魏酸鈉水溶液質(zhì)量濃度為8％～10％。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種阿魏酸鈉無菌原料藥的制備方法，其步驟為；將阿魏酸鈉溶于注射用水，溶液經(jīng)無菌過濾后轉(zhuǎn)移到凍干盤中，控制凍干盤中溶液厚度為1.5～2cm，降低凍干盤中溶液溫度，－1℃～10℃靜置2～10小時(shí)，然后再運(yùn)行凍干程序，將制品凍至－35～－40℃，保持3～5小時(shí)，抽真空，維持真空度在20Pa以下，升溫至25～30℃，保持8～12小時(shí)，凍干結(jié)束。出箱，粉碎，包裝即得阿魏酸鈉無菌原料藥。本發(fā)明解決了現(xiàn)有生產(chǎn)工藝中阿魏酸鈉水分、顏色不易控制的兩大難題，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61P3/00GK1742713SQ20051005730
公開日2006年3月8日 申請日期2005年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日
發(fā)明者張正君, 王帆, 郭躍順 申請人:重慶藥友制藥有限責(zé)任公司