專利名稱：多碘化的化合物，其制備方法及診斷組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多碘化的化合物，制備它們的方法，以及在對人X-射線放射照相過程中作為造影劑的應(yīng)用。
它些化合物是被4或5個碘原子取代的苯衍生物。
四碘化的或五碘化的苯衍生物已在其它造影劑中，尤其是在專利FR 828486，US 3042715，CH 615 344和GB 881 510中提到。所有這些衍生物合至少一個羧基或氨基，這樣它們的一些鹽表現(xiàn)出水溶性就要求它們通過注射給藥。然而，眾所周知當造影劑溶液的滲克分子濃度(它隨介質(zhì)的離子濃度增大而增加)明顯大于生理介質(zhì)濃度時，在注射過程中造影劑溶液的滲克分子濃度可以引起副作用。
因此最理想的是找到具有高重量百分比碘的化合物以便減少注射進入人體的造影劑劑量，這些化合物溶于水，所以根據(jù)要顯影的器官注射的總體積保持在通常范圍內(nèi)，從10到300ml，并且其溶液具有比前述化合物更低的滲克分子濃度及適中的粘度。
本發(fā)明化合物具有式(Ⅰ)
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6獨立選自碘原子和基團 其中A表示不存在或(C1-C4)亞烷基，它是任選羥基化的;
R7，R8，R9，R10，R11和R12相同或不同，表示H，(C1-C10)烷基，它是任選羥基化的或帶一個或多個(C1-C3)烷氧基，它們是任選羥基化的，或它們用氮原子連在一起，R7和R8，R9和R10或R11和R12可獨立形成5-到8-員飽和雜環(huán)，它是任選羥基化的，條件是R1，R2，R3，R4，R5和R6中至少4個基團表示碘原子且式Ⅰ化合物含10到24個羥基;烷基，烷氧基和亞烷基是直鏈的或支鏈的。
優(yōu)選式Ⅰ的四碘化的化合物，其中另外兩個取代基表示 A為CH2或不存在，及尤其是那些化合物，其中A不存在，R2＝R3＝R5＝R6＝Ⅰ，R1和R4獨立表示羥基化的-CO-NR7R8基或羥基化的-N(R10)-CO-R9基。
有利的是，式Ⅰ化合物帶12到20個羥基，優(yōu)選12到16個羥基，且R7，R8，R9和R10中至少2個基團表示-(CH2)m-(CHOH)n-CH2OH和m＝1 or 2，n＝0 to 4;
和p＝0to3;或-C(CH2OH)3尤其優(yōu)選在對位含兩個相同或不同酰氨基的式(Ⅱ)四碘化的化合物
其中R7，R8，R’7和R’8相同或不同，它們與式Ⅰ中R7和R8具有相同意義，尤其是針對它們的耐受性和它們的合成而言。
當兩個酰氨基不同時，每個含至少兩個羥基是優(yōu)選的，尤其是針對親水性的更多平衡分布而言。
當兩個酰氨基相同時，式Ⅱ的化合物含12到20個羥基且R7和R8選自 是優(yōu)選的，更好的是，它們選自-CH2-(CHOH)n-CH2OH基，n＝0到3，該式Ⅱ化合物在這種情況下含12到16個羥基，尤其是得到不是很粘的可溶產(chǎn)品。
本發(fā)明式Ⅰ或Ⅱ的某些化合物的制備使用式HNR7R8，HNR’7R’8或HNR11R12的氨基醇。
大量的羥基化氨基醇是已知的，甚至是市售的。
在后者中，可以提到
和(ⅳ)葡萄糖胺。
其它氨基醇記載于文獻中。例如在通常條件下，尤其通過H2作用，通過伯氨基醇單取代或通過芐胺二取代，隨后脫芐基化作用制備它們。
在市售的伯氨基醇中，可提到H2N-CH2-CHOH-CH3，H2N-CH2-CHOH-CH2OH，H2N-(CH2)3-CH2OH，H2N-CH(CH2OH)2，H2N-C(CH2OH)3和 其中Ra＝H，Rb＝CH3或C2H5;或Ra＝CH3，Rb＝CH2OH在優(yōu)選的已知氨基醇中，可以提到
當R＝CH3時，其記載于WO 89/10752中，當R＝CH2CH2OH時，其記載于VS 5 075 502中，當R＝C(CH2OH)3時，其記載于J.Amer.Chem.Soc.，66，881(1944);
-及在EP-A-558 395中描述的那些，它們是 R＝CH3，CH2-CH2-OH，CH2-CHOH-CH2OH，CH2-(CHOH)2-CH2OH，和CH(CH2OH)2;
R＝H，CH3，CH2CH2OH，CH2-CHOH-CH2OH-CH2OH或CH(CH2OH)2 R＝CH3，CH2CH2OH和CH2-CHOH-CH2OH-或另外在EP-A-25083中描述的那些，它們是
R＝CH3，C2H5，CH2CH2OH，CH2-CHOH-CH2OH和CH(CH2OH)2。
在雜環(huán)氨基醇中，可以提到 R＝H，OH，其記載于Chem.Ber.，692，200-214頁。
應(yīng)認識到本發(fā)明的酰胺無論如何不限制到從前述氨基醇制備的或已知的那些。
其中最后取代基為 的式Ⅰ的五碘化的化合物可通過氨基醇與五碘代苯甲酰氯作用來制備，五碘代苯甲酰氯通過亞硫酰氯與描述在J.Org.Chem49(17)3051-3053(1984)的五碘代苯甲酸作用得到。
含兩個酰氨基的式Ⅰ的四碘化的化合物
可從四碘代間苯二酸和四碘代對苯二酸制備，四碘代間苯二酸和四碘代對苯二酸通過FR-A-828486中記載的相應(yīng)二酸的碘化來獲得。
另外，間苯二酸衍生物可在已知的三碘代氨基間苯二酸的重氮衍生物上與KI進行Sandmeytr反應(yīng)得到。
在鄰位含兩個碘原子的苯甲酸的酰胺基化條件對本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的熟練人員是已知的且記載于大量的出版物及?？?。
例如可提到的是FR-A-2 354 316，F(xiàn)R-A-2293 919，EP-A-15867，EP-A-32388或EP-A-233249。
當兩個酰氨基不同時，酰氨基化作用可按FR-A-2023741中描述的方法進行，即通過以小份引入的第一氨基醇與呈酰鹵，酯或酸酐形式的二酸的活性衍生物作用，隨后通過第二氨基醇與活性單酸單酰胺作用。
其中A存在的-A-COOH基可用常用方法酰氨基化。

的式Ⅰ四碘化的化合物可由下面方法從對-硝基甲苯制備1/碘化對-硝基甲苯，得到2，6-二碘代-4-硝基甲苯;
2/用N-溴代琥珀酰亞胺作用，得到下式化合物 3/氧化，得到2，6-碘代-4-硝基苯甲醛，然后得到2，6-二碘代-4-硝基苯甲酸;
4/該酸的活性衍生物與氨基醇反應(yīng)，得到 5/催化還原硝基，得到氨基;
6/碘化所得的化合物，得到四碘化的衍生物;
7/用酸R9-COOH的活性衍生物?；被?，存在的羥基可保護起來;
8/取代由式R10-X11化合物作用形成的仲酰氨基，R10-X11中X11表示鹵素，尤其是Cl，或Br或(C1-C4)烷基磺?；缂谆酋；蛉芜x被(C1-C4)烷基如對-甲苯磺?；〈?C6-C10)芳基磺?；?
9/適當時，羥基脫保護。
可以在取代階段之前進行羥基脫保護。同樣，階段7和8可互換，在R9-COOH的活性衍生物反應(yīng)前可通過R10-X11作用制備仲苯胺。
眾所周知，用含水ICl，在KI和C2H5NH2或KICl2存在下用I2，用溶于發(fā)煙硫酸中的I2，或用I2/H5IO6混合物可進行碘化反應(yīng)。
可在溶劑如1，2-二氯乙烷中通過三乙胺，N-氧化物作用把溴化衍生物氧化成醛?？捎肒MnO4氧化醛。
用常用方法通過相應(yīng)酰氯與適當氨基醇反應(yīng)可得到酰氨基，可以通過SOCl2與該酸作用得到酰氯。如果需要，游離羥基可以酯，尤其是乙酸酯的形式保護。
一些中間氨基醇是新化合物，它們也是本發(fā)明的主題。這些化合物對應(yīng)于下面的分子式 其中n＝1到3，
R＝CH2(CHOH)pCH2OH，p＝2，3， 其中R＝CH2(CHOH)p-CH2OH，p＝1到3。
用氨基醇或氨，尤其是氫化催化劑如披鈀木炭存在下用氫通過還原氨基化木糖，赤蘚糖或果糖來制備這些化合物。
本發(fā)明也涉及在人X-射線放射照相如進行血管造影術(shù)或尿路造影術(shù)或使不同體區(qū)不透光中用作造影劑的診斷組合物。
呈溶液或任選懸浮液或乳液形式、每100ml含10到40g碘的這些組合物可經(jīng)腸道給藥或非經(jīng)腸道給藥。溶液一般為水溶液，優(yōu)選緩沖溶液;它們可包括不同添加劑如Na+，Ca2+，Mg2+陽離子，穩(wěn)定劑如依地酸鈣，滲透劑。
這些組合物也能口服或直腸給藥，特別是為了胃腸系統(tǒng)造影。
劑型是觀察部位和治療人體的函數(shù)，對注射溶液來說，它們一般為10到300ml。
在隨后的本文中描述本發(fā)明化合物的實施例。
在MERCK出售的硅膠板上在參比F-254下用混合物S1H-CO2H/CH3-CO-C2H5/C6H5-CH3(25/25/60V/V/V)作洗脫劑(除非另有指示)，在紫外照射下展開，進行薄層色譜，或?qū)Π被加密崛?，洗脫劑為混合?C2H5OH/25%含水NH4OH∶7/3-V/V)。
除非另有陳述，用200NH2的設(shè)備以DMSO(二甲亞砜)做內(nèi)標進行13C NMR光譜。
首先制備用于下面實施例的不同氨基醇。
A)5-(2，3-二羥基丙基氨基)-1，2，3，4-戊烷四醇(HNR7R8∶R7＝CH2-CHOH-CH2OH，R8＝CH2-(CHOH)3-CH2OH)529.5g市售D-木糖和289g氨基-2，3-丙二醇在12.5升乙醇中的混合物在53g10%披鈀木炭存在下于50℃在6×105Pa壓力下氫化30小時。然后在硅藻上通過過濾除去催化劑，濾液濃縮干燥。溶于30升水中的殘余油通過來自Rohm和Haas的3升H+式樹脂，參比IRC50。
分離出616g所需氨基醇。
TLCRf＝0.313C NMRδ(ppm)72-70(CHOH);65-63(CH2OH);53-52(CH2NH).
B)5-((1-羥基甲基-2，3-二羥基)丙基-氨基)-1，2，3，4-戊烷四醇 R8＝CH2-(CHOH)3-CH2OH)通過US 44 39 613中描述的方法制備的6g2-氨基-1，3，4-丁烷三醇和溶于250ml乙醇中的8.2g市售D-木糖和1g10%披鈀木炭一起于50℃在8×10-5Pa壓力下氫化48小時。
通過在硅藻土上過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液。
過80ml TRC 50樹脂后，得到4.5g所需的氨基醇。
TLCRf＝0.2813C NMRδ(ppm)70-71(CHOH);64，63，60(CH2OH);61(CHNH);50(CH2NH).
C)5-(2，3，4，5-四羥基戊基氨基)-1，2，3，4-戊烷四醇(HNR7R8R7＝R8＝CH2(CHOH)3-CH2OH)26gD-木糖，5.5ml25%(W/V)的NH4OH水溶液在345ml甲醇中的混合物于50℃在8×105Pa壓力下在2.5g10%披鈀木碳存在下氫化48小時。
除去催化劑后，減壓濃縮溶液，殘余油過IRC 50樹脂，得到期望的氨基醇。
TLCRf＝0.1713C NMRδ(ppm)72-71.5-70.5(CHOH);63(CH2OH);51.4(CH2NH).
D)5-(2，3-二羥基丙基氨基)-1，2，3，4，6-已烷五醇(HNR7R8R7＝CH2-CHOH-CH2OH
1.9g氨基-2，3-丙二醇，4.5g市售果糖于150ml甲醇中的混合物在2g披鈀木碳存在下于14×105Pa壓力下于80℃氫化6小時。
在硅藻土上過濾后除去催化劑，濃縮溶液;溶于10ml水中的殘余油在H+式樹脂(IRN 77)上層析，用增大濃度的NH4OH水溶液洗脫。
最后分離出2.1g油狀目的產(chǎn)品。
TLCRf＝0.2513C NMR67-74(CHOH);64(CH2OH);
62(CH-CH2OH);50(CH2CH).
通過應(yīng)用前述步驟，從赤蘚糖和H2N-CH2(CHOH)2-CH2OH制備4-((1-羥甲基)-2，3-二羥基)丙基氨基)-1，2，3-丁烷二醇。
R8＝CH2-(CHOH)2-CH2OH)TLCRf＝0.55E)5-(2，3，4-三羥基丁基氨基)-1，2，3，4-戊烷四醇(HNR7R8R7＝CH2-(CHOH)2-CH2OHR8＝CH2-(CHOH)3-CH2OH)ⅰ)丁烯-3，4-二醇H2C＝CH-CHOH-CH2OH
250g市售順-2-丁烯-1，4-二醇溶于含15ml10N HCl水溶液和3g CuCl的1500ml水中。在回流溫度下保持16小時后，通過加入2N NaOH水溶液再將混合物的PH值調(diào)到7，然后在500g硅藻土上過濾反應(yīng)介質(zhì)。
減壓除去水，蒸餾油性殘余物，得到86g目的產(chǎn)品。
于200Pa熔點＝70℃TLC(CH2Cl2/CH3OH90/10v/v)Rf＝0.7ⅱ)N，N-二芐基氨基-2，3，4-丁烷三醇((C6H5-CH2)2N-CH2-(CHOH)2-CH2OH)31.4g所得油，1gH2WO4和1.4gCH3COONa引入120ml水中，然后逐滴加入20.5ml 50%H2O2。
攪拌6小時后，溶于300ml乙醇中的23.4g二芐基胺慢慢加入?；旌衔镉?0℃攪拌18小時，減壓濃縮。殘余物從乙醚中結(jié)晶出來。分離出30g目的產(chǎn)品。
熔點＝95℃ⅲ)1-氨基-2，3，4-丁烷三醇(N2N-CH2(CHOH)2-CH2OH)溶于400ml乙醇中的17g上述產(chǎn)品在3.5g披鈀木炭(10%)存在下于50℃在7×105Pa壓力氫化7小時。除去催化劑后，減壓濃縮，在硅膠上層析殘余油，用CH3OH/25%含水NH4OH混合物洗脫，得到4.5g純氨基醇。
13C NMRδ(ppm)72(CHOH);62(CH2OH);45(CH2N)ⅳ)1.4g前面分離的伯氨基醇和溶于70ml甲醇中的1.93g木糖在0.7g披鈀木炭(10%)存在下于50℃在12×105Pa壓力下氫化6小時。過濾除去催化劑后，混合物濃縮至干。溶于最小量水中的殘余物在IRN 77樹脂(H+)上層析，用增大濃度的NH4OH水溶液洗脫。
除去溶劑，分離出1.5g油狀目的產(chǎn)品。
TLCRf＝0.313C NMRδ(ppm)70-75(CHOH);63(CH2OH);52(N(CH2)2).
實施例1N，N’-雙[(2-羥乙基)(2，3，4，5，6-五羥基已基]-2，4，5，6-四碘代-1，3-間苯二酰胺(式ⅠR2＝R4＝R5＝R6＝Ⅰ;
R1＝-CO-NR7R8;
R3＝-CO-NR’7R’8;
R7＝R’7＝CH2-CH2OH;andR8＝R'8＝CH2-(CHOH)4-CH2OH).
1/四碘代間苯二酸溶于30ml水中的2.07g(0.03mol)NaWO2于5℃逐滴加到溶于60ml 1N NaOH水溶液中的11.2g(0.02mol)5-氨基-2，4，6-三碘代苯基-1，3-二羧酸上。通過加入濃硫酸把溶液PH調(diào)到2，于5℃攪拌3小時。先加入氫氧化鈉水溶液把PH調(diào)到5，逐滴將溶于20ml水中的9.6g(0.06mol)KI加入反應(yīng)介質(zhì)中?；旌衔锫鋮s到45℃，冷到室溫前在此溫度保持2小時。然后將它倒入冰和1N鹽酸水溶液的500ml混合物中。用亞硫酸氫鈉水溶液，然后用150mlCH2Cl2洗形成的沉淀，得到11g基本上純的目的產(chǎn)品本色結(jié)晶(碘理論值的97.5.)產(chǎn)率82%。
TLC(洗脫劑S1)-Rf＝0.713C NMRδ(ppm)168(CO2H);148(C-CO);127，105，89(C-I).
2/四碘代間苯二酰氯10.4g(0.015mol)該二酸，150ml SOCl2和0.2ml二甲基甲酰胺(DMF)在回流溫度下保持8小時。然后減壓除去SOCl2，通過刮摩使殘余物在100ml石油醚中固化，得到11g含98%計算量碘和101%氯的本色結(jié)晶。
TLC(洗脫劑S1)-Rf＝0.13/N，N'-雙[(2-羥乙基)(2，3，4，5，6-五羥基已基)]-2，4，5，6-四碘代-1，3-間苯二酰胺11g(0.015mol)該二酰氯一份一份地加到溶于120ml二甲基乙酰胺(DMAC)、含有6.4ml三乙胺的10.5g(0.0465mol)市售1-脫氧-(2-羥乙基-氨基)-D-葡糖醇的溶液中。該混合物于60℃攪拌24小時，過濾除去三乙胺鹽，真空濃縮濾液。參比IRN 77，用Rohm和Hass出售的H+式樹脂，參比IRA 67，用市售的OH-式樹脂處理所得的油，然后在硅膠上層析，用CH2Cl2/CH3OH混合物(35/65V/V)洗脫。
分離出4.2g目的產(chǎn)品結(jié)晶，它的碘含量為希望值的98%。
TLC(CH2Cl2/CH3OH40/60v/v)-Rf＝0.213C NMRδ(ppm)120(C＝0);148(C-CO);
128，108，92(C-I);69 to 73(CH2CHOH);
57 to 62(CH2OH);48 and 52 N(CH2)2.
實施例2N，N'-雙[(2-羥乙基)(2，3，4，5，6-五羥基己基]-2，3，5，6-四碘代-1，4-亞苯基二乙酰胺(式IR2＝R3＝R5＝R6＝Ⅰ;R1＝R4＝CH2-CONR7R8和R7＝CH2-CH2OH;R8＝CH2-(CHOH)4-CH2OH).
1/2，3，5，6-四碘代-1，4-亞苯基二乙酸10g(51.5mmol)市售1，4-亞苯基二乙酸于0℃慢慢引入9.2g(40.5mmol)高碘酸，200ml濃硫酸和30.9g(121.5mmol)碘的混合物中。在該溫度下攪拌1小時后，混合物于35℃保持48小時，然后倒到乙酸乙酯/冰的混合物(21/500ml)上。用250mlCH2Cl2和CH3-COOC2H5洗所形成的沉淀，得到原色粉沫(以碘計理論值的96%)TLC(洗脫劑S1)Rf＝0.6313C NMRδ(ppm)169(CO2H);143(C-CH2);
116(C-I);62(CH2)2/2，3，5，6-四碘代亞苯基二乙酰氯24.5g(0.035mmol)2，3，5，6-四碘代亞苯基-1，4-二乙酸，1.5mlDMF和590mlSOCl2在回流溫度下保持8小時。減壓濃縮后，用100mlCH2Cl2洗固體殘余物。得到10.7g目的產(chǎn)品。(百分率;以碘計理論值的98.5%，以氯計101.4%)TLC(洗脫劑S1)Rf＝0.673/N，N'-雙[(2-羥乙基)(2，3，4，5，6-五羥基已基)]-2，3，5，6-四碘代-1，4-亞苯基二乙酰胺10.5g(14mmol)溶于90ml DMAC中的該二乙酰氯滴加到11g(49mmol)1-脫氧-1-(2-羥乙基氨基)-D-葡糖醇，4.9g(49m-mol)三乙胺在90ml DMAC中的溶液中。
于50℃攪拌該混合物2天，減壓濃縮。加入250ml水，過濾分離出現(xiàn)的沉淀，用水徹底洗。得到14.8g白色粉沫狀目的產(chǎn)品，它含碘量為理論值的93.6%。
TLC(CH2Cl2/CH3OH40/60v/v)Rf＝0.213C NMRδ(ppm)168(C＝O);145(C-CH2);
118(C-I);69 to 74(CHOH);63(CH2OH);
62(CH2CO);59(CH2OH);51(NCH2);
49(NCH2).
實施例3N，N'-雙[(2-羥乙基)(2，3，4，5，6-五羥基已基]-2，3，5，6-四碘代對苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝CH2-CH2OH;R8＝R′8＝CH2-(CHOH)4-CH2OH)94.2g(0.42mol)溶于850ml DMAC的市售1-脫氧-1-(2-羥乙基氨基)-D-葡糖醇于50℃逐滴引入到98.5g(0.14mol)該酸二酰氯在850mlDMAC中的溶液和42.3g(0.42mol)三乙胺中。于60℃攪拌2天后，減壓濃縮介質(zhì)，過IRN77和IRA 67樹脂，然后在接枝硅膠柱上以52×105Pa的壓力層析，用H2O/CH3OH梯度洗脫，流速為120ml/分鐘，純化所得的油。
TLC(CH2Cl2/CH3OH40/60v/v)Rf＝0.213C NMRδ(ppm)171(C＝O);148(C-CO);
110(C-I);69 to 72(CHOH);63 and 58(CH2OH).
實施例4N，N'-四(2，3，4-三羥基丁基)-2，3，5，6-四碘代對苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝R8＝R′8＝CH2-(CHOH)2-CH2OH
用實施例3的方法，從同樣的二酸和2，3，4-三羥基丁基氨基-1，2，3-丁烷三醇開始，得到目的產(chǎn)品TLC(CH2Cl2/CH3OH60/40v/v)Rf＝0.213C NMRδ(ppm)171(C＝O);148(C-CO);
110(C-I);66 to 73(CHOH);62(CH2OH);
49 to 54(NCH2).
實施例5N，N'-雙[(2，3-二羥基丙基)(2，3，4-三羥基丁基)]-2，3，5，6-四碘代對苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝CH2-CHOH-CH2OH;
R8＝R′8＝CH2-(CHOH)2-CH2OH)溶于75mlDMAC的5.85g(0.03mol)5-(2，3-二羥基丙基氨基)-2，3，4-丁烷三醇逐滴引入7.07g(0.01mol)該酸二酰氯，4.17ml(0.03mol)三乙胺和75ml DMAC的溶液中?；旌衔镉?0℃攪拌過夜，然后減壓濃液。油狀殘余物溶于20ml 1/1CH2Cl2/C2H5OC2H5混合物(V/V)，通過過IRN77，然后過IRA 67樹脂，在40g硅膠上層析，用1/1 CH2Cl2/CH3OH混合物(V/V)洗脫來純化。
這樣，得到2.5g白色粉沫狀目的產(chǎn)品，它的碘含量為理論值的97.2%。
TLC(CH2Cl2/CH3OH60/40v/v)Rf＝0.213C NMRδ(ppm)174(C＝O);150(C-C＝O);
112(C-I);70 to 76(CHOH);63 to 65(CH2CH);51 to 55(CH2N).
實施例6N，N'-雙[(2，3-二羥基丙基)(2，3，4，5-四羥基戊基)]-2，3，5，6-四碘代對苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝CH2-CHOH-CH2OH;
R8＝R′8＝CH2-(CHOH)3-CH2OH)溶于1130ml DMAC中的100g(0.44mol)5-(2，3-二羥基丙基氨基)-1，2，3，4-戊烷四醇于55℃逐滴引入到103.5g(0.15mol)2，3，5，6-四碘代對苯二酰氯和57g(0.56mol)三乙胺在1130ml DMAC中的溶液中。在該溫度攪拌3天后，濃縮反應(yīng)介質(zhì)，所得油在IRM77樹脂和IRA 67樹脂上層析，在52×105Pa壓力下在接枝硅膠柱(Kromasil 100 C18-10μm EKA NOBEL)上層析，用H2O/CH3OH梯度洗脫，流速為120ml/分鐘，得到43g(0.04mol)目的產(chǎn)品，基本上純。
TLC(CH3OH)Rf＝0.213C NMRδ(ppm)171.6(C＝O);149.2(C-CO);
110.8(C-I);73-69(CHOH);65-62(CH2OH);54-50(CH2N).
實施例7N，N'-雙[(2，3-二羥基丙基)(2，3，4，5，6-五羥基已基)]-2，3，5，6-四碘代對苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝CH2-CHOH-CH2OH;
R8＝R′8＝CH2-(CHOH)4-CH2OH)按US2，258，834中描述制備的溶于560ml DMAC中的66.4g(0.26mol)5-(2，3-二羥基丙基-氨基)-1，3，4，5，6-已烷五醇于60℃逐滴加入61.3g(0.087mol)2，3，5，6-四碘代對苯二酰氯和26.3g(0.26mol)三乙胺在560mlDMAC中的溶液中。
于60℃攪拌3天后，減壓濃縮混合物。剩余油過IRN 77和IRA67樹脂，然后按上述實施例方法通過制備色譜純化。
因此得到32.1g(0.028mol)基本上純的目的化合物。
TLC(CH3OH/CH2Cl260/40v/v)Rf＝0.1613C NMRδ(ppm)171.6(C＝O);148.6(C-CO);
111(C-I);73-69(CHOH);63(CH2OH);
54-51(CH2-N).
實施例8N，N'-四(2，3，4，5，6-五羥基已基)-2，3，5，6-四碘代對苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝R8＝R′8＝CH2-(CHOH)4-CH2OH)58.7g(0.17mol)溶于750ml DMAC中的市售二山梨醇胺(disor-bityl amine)于65℃滴加到31.2g(0.041mol)該酸二酰氯，17.2g(0.17mol)三乙胺和750mlDMAC的溶液中。于70℃攪拌3天后，在室溫下過夜，減壓濃縮反應(yīng)介質(zhì)，殘余油過IRN77和IRA67樹脂，然后按實施例6中相同的條件在制備高壓色譜儀上層析。
因此得到基本上純的11.6g(8.8mmol)目的產(chǎn)品。
TLC(CH3OH)Rf＝0.1513C NMRδ(ppm)172(C＝O);149(C-C＝O);
111.4(C-I);71.4(CHOH);63.3(CH2OH);54-50(CH2N).
實施例9N，N'-四(2，3，4，5-四羥基戊基)-2，3，5，6-四碘代對苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝R8＝R′8＝CH2-(CHOH)3-CH2OH)按照實施例10的步驟，從1.3g該酸的二酰氯和1.7g適當氨基醇開始，但加完后僅讓反應(yīng)介質(zhì)于50℃保留24小時，得到800mg目的產(chǎn)品。
TLC(CH3OH/CH2Cl270/30v/v)Rf＝0.2513C NMRδ(ppm)171(C＝O);149(C-C＝O);
110(C-I);73-69(CHOH);62(CH2OH);54-50(CH2N).
實施例10N，N'-雙[(2，3，4-三羥基丁基)(2，3，4，5-四羥基戊基)]-2，3，5，6-四碘代對苯三酰胺
(式ⅡR7＝R′7＝CH2-(CHOH)2-CH2OHR8＝R′8＝CH2-(CHOH)3-CH2OH)使用實施例9中描述的方法，用1.4g酰氯和3.9g適當氨基醇，得到基本上純的700mg目的產(chǎn)品。
TLC(CH3OH/CH2Cl260/40v/v)Rf＝0.1513C NMRδ(ppm)171(C＝O);148(C-CO);
110(C-I);73-68(CHOH);62(CH2OH);
54-50(NCH2).
權(quán)利要求
1.下式Ⅰ化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6獨立選自碘原子和基團 其中A表示不存在或(C1-C4)亞烷基，它是任選羥基化的；R7，R8，R9，R10，R11和R12相同或不同，表示H，(C1-C10)烷基，它是任選羥基化的或帶一個或多個(C1-C3)烷氧基，它們是任選羥基化的，或它們用氮原子連在一起，R7和R8，R9和R10或R11和R12可獨立形成5-到8-員飽和雜環(huán)，它是任選羥基化的，條件是R1，R2，R3，R4，R5和R6中至少4個基團表示碘原子且式Ⅰ化合物含10到24個羥基；烷基，烷氧基和亞烷基可以是直鏈的或支鏈的。
2.按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其特征在于它們是四碘化的，且其它兩個取代基獨立表示 A為CH2或不存在，R7，R8，R9和R10如權(quán)利要求1中的定義。
3.按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A不存在，R2＝R3＝R5＝R6＝Ⅰ，R1和R4獨立表示羥基化的CO-NR7R8基或羥基化的N(R10)-CO-R9基，該化合物含12到20個羥基。
4.按照權(quán)利要求1含12到16個羥基的式Ⅰ化合物，其中R2＝R3＝R5＝R6＝Ⅰ，R1和R4獨立表示CO-NR7R8或N(R10)-CO-R9其中R7，R8，R9和R10彼此獨立表示-(CH2)m-(CHOH)n-CH2OH，m＝1或2，n＝0到4，或 p＝0到3或-C(CH2OH)3
5.按照權(quán)利要求1的式Ⅱ化合物 其中R7，R8，R’7和R’8相同或不同，與式Ⅰ的R7和R8具有相同意義。
6.按照權(quán)利要求5的式Ⅱ化合物，其中兩個酰氨基不同且每個至少含兩個羥基。
7.按照權(quán)利要求5的式Ⅱ化合物，其中兩個酰氨基相同。
8.按照權(quán)利要求5含12到20個羥基的式Ⅱ化合物，其中兩個酰氨基相同且R，R8，R’7和R’8選自-(CH2)m-(CHOH)n-CH2OH，m＝1或2，n＝0到4， p＝0到3或-C(CH2OH)3。
9.按照權(quán)利要求5含12到20個羥基的式Ⅱ化合物，其中NR7R8和NR’7R’8相同且R7，R8，R’7和R’8選自CH2-(CHOH)n-CH2OH，n＝0到4，和 p＝1或3
10.按照權(quán)利要求5的式Ⅱ化合物，其中NR7R8和NR’7R’8相同R7，R8，R’7和R’8選自CH2-(CHOH)n-CH2OH基，n＝0到3，該式Ⅱ化合物含12到16個羥基。
11.按照權(quán)利要求5的式Ⅱ化合物，其中NR7R8和NR’7R’8表示
12.按照權(quán)利要求5的式Ⅱ化合物，其中NR7R8和NR’7R’8表示
13.制備式Ⅰ化合物的方法，該化合物的取代基選自碘原子和基團 其中R7和R8相同或不同，與權(quán)利要求1中的定義相同，A如權(quán)利要求1中定義，該方法包括由相應(yīng)羧酸化合物的活性衍生物與適當氨基醇反應(yīng)組成的步驟。
14.制備式Ⅰ的四碘代的化合物的方法，化合物中R2＝R3＝R5＝R6＝Ⅰ; 其中R7，R8，R9和R10相同或不同，與權(quán)利要求1中定義相同，包括在于下面的步驟1/碘化對-硝基甲苯，得到2，6-二碘代-4-硝基甲苯;2/用N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)，得到下式化合物 3/氧化，該溴化衍生物，得到2，6-碘代-4-硝基苯甲醛，然后得到2，6-二碘代-4-硝基苯甲酸;4/上步所得該酸的活性衍生物與氨基醇HNR7R8反應(yīng)，5/催化還原硝基，得到氨基;6/碘化上述所得的苯胺;7/用酸R9-COOH的活性衍生物與所得碘化的化合物反應(yīng)，存在的羥基可保護起來;8/與式R10-X11化合物反應(yīng)，得到叔酰氨基，R10-X11表示鹵素，或(C1-C4)烷基磺?；?C6-C10)芳基磺?；?9/任選地脫羥基保護。
15.X-射線放射照相的診斷組合物，其含有作為活性成份的權(quán)利要求1到12中一個的化合物和可藥用載體。
16.按照權(quán)利要求15的組合物，其特征在于它含有作為活性成分的下式化合物 其中R7和R8獨立選自-CH2-(CHOH)n-CH2OH，n＝0到4，和
17.按照權(quán)利要求15的診斷組合物，其特征在于它含有作為活性成分的下式化合物 其中R7和R8獨立選自-CH2-(CHOH)n-CH2OH，n＝0到3，其含12到16個羥基。
18.下式的氨基醇 其中n＝1到3。
19.下式的氨基醇 其中R＝CH2(CHOH)p-CH2OH，p＝2，3。
20.下式的氨基醇 其中R＝CH2(CHOH)p-CH2OH，p＝1到3。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式化合物，其中取代基的定義見說明書，它們可用作X-射線放射照相的診斷的造影劑。
文檔編號A61K31/165GK1112548SQ9510271
公開日1995年11月29日 申請日期1995年3月21日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月22日
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