專(zhuān)利名稱(chēng)：取代的19－去甲甾類(lèi),其制備和中間體及其藥用和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的在11β位具有苯氧烷基磺酰胺或苯氧烷基磺酰脲鏈的19-去甲甾類(lèi)，其制備方法和該方法的中間體，其作為藥物的應(yīng)用和含有這些化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的目的是式(I)化合物及其加成鹽
其中R17和R′17如下-或者R17與R′17一起形成酮，-或者R17表示羥基或具有最多12個(gè)碳原子的酰氧基，并且R′17表示氫原子、具有最多8個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或炔基，這些基團(tuán)中的每一個(gè)可任意被取代，-R3表示氫原子、具有最多8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基或者具有最多12個(gè)碳原子的?；?，并且其中R1和R2可以相同或不同，它們表示氫原子，含有1-8個(gè)碳原子的可被任意取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，具有最多12個(gè)碳原子的?；?，芳基或芳烷基(其中每個(gè)基團(tuán)可任意被取代，其中烷基含有最多6個(gè)碳原子，并且芳基表示可以含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫原子的雜原子的單環(huán)或多環(huán)基)，-或者R1表示被下列基團(tuán)單取代的氨基甲酰基具有最多8個(gè)碳原子的可被任意取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，芳基或芳烷基(其中每個(gè)基團(tuán)可任意被取代，其中烷基含有最多6個(gè)碳原子，并且芳基表示可以含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫原子的雜原子的單環(huán)或多環(huán)基)，并且R2表示氫原子，-或者R1和R2與連接它們的氮原子一起形成5或6元飽和含氮雜環(huán)，它可任意含有第二個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子，可任意被1-4個(gè)碳原子的烷基或氧代基團(tuán)(oxo group)取代，-或者R1和R2形成二烷基氨基亞甲基，每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子，n是最多等于18的整數(shù)。
術(shù)語(yǔ)“酰氧基”具體是指相應(yīng)的飽和或不飽和的脂族或環(huán)脂族基團(tuán)，并且特別是下列酸衍生的基團(tuán)鏈烷酸，例如乙酸、丙酸、丁酸或異丁酸、戊酸或十一烷酸，羥基鏈烷酸，例如羥乙酸，環(huán)烷基甲酸或環(huán)烷基鏈烷酸，例如下列酸之一環(huán)丙基甲酸、環(huán)戊基甲酸或環(huán)己基甲酸，環(huán)戊基-或環(huán)己基乙酸或丙酸、苯甲酸、水楊酸，或者苯基鏈烷酸如苯乙酸或苯丙酸，氨基酸如二乙氨基乙酸或天冬氨酸，甲酸或任意成鹽的二酸如丁二酸或其一鈉鹽。優(yōu)選乙酸、丙酸或丁酸的衍生物。
術(shù)語(yǔ)“?；笔侵概c前述酰氧基相應(yīng)的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”是指下列基團(tuán)之一甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、3-甲基-3-乙基戊基。優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。優(yōu)選環(huán)戊基。
當(dāng)R′17表示鏈烯基時(shí)，它可以是乙烯基、丙烯基、異丙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、丁烯基或異丁烯基。優(yōu)選乙烯基或丙烯基。
當(dāng)R′17表示炔基時(shí)，它可以是乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基或異丁炔基。優(yōu)選乙炔基或丙炔基。
可包括在芳烷基中的單環(huán)或多環(huán)芳基是指-碳環(huán)單環(huán)基，例如苯基，-雜環(huán)單環(huán)基，例如下列基團(tuán)之一噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、噁唑基、呋咱基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、三唑基、四唑基，以及這些基團(tuán)可包括的雜原子位置的異構(gòu)體，-由碳環(huán)稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，例如萘基或菲基，-由雜環(huán)稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫噸基、氧硫雜蒽基、中氧茚基、異氮茚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、以及由如上定義的雜環(huán)單環(huán)構(gòu)成的稠合多環(huán)系，例如呋喃并[2，3-b]吡咯或噻吩并[2，3-b]呋喃，尤其是下列基團(tuán)苯基，呋喃基如2-呋喃基，咪唑基如2-咪唑基，吡啶基如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基，嘧啶基如嘧啶-2-基，噻唑基如噻唑-2-基，噻唑啉基如噻唑啉-2-基，三唑基如三唑-2-基，四唑基如四唑-2-基，苯并咪唑基如苯并咪唑-2-基，苯并噻唑基如苯并噻唑-2-基，嘌呤基如嘌呤-7-基或喹啉基如4-喹啉基，并且作為芳烷基的例子特別可以提及的是被一個(gè)上述芳基取代的甲基或乙基。
任意含有選自N、O和S原子作為第二個(gè)雜原子，并且可任意被烷基或羰基取代的5或6元飽和含氮雜環(huán)優(yōu)選是指吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫雜嗎啉或咪唑烷酮。
上述不同基團(tuán)的取代基優(yōu)選選自-鹵素氟、氯、溴、碘，-氨基，烷氨基如甲氨基或乙氨基，二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、甲基乙氨基，每個(gè)二烷氨基可任意的是氧化形式。-氨基烷基如氨基甲基或氨基乙基，-二烷氨基烷基如二甲氨基甲基或乙基，二烷氨基烷氧基如二甲氨基乙氧基，-羥基，-游離羧基，酯化羧基如烷氧羰基例如甲氧羰基或乙氧羰基，或成鹽的羧基例如通過(guò)鈉或鉀成鹽的羧基，-具有1-8個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基，它們可任意被一個(gè)或多個(gè)鹵原子如氟取代，例如三氟甲基，-氧代、氰基、硝基、甲?；?，-?；缫阴；?、丙?；?、丁酰基、苯甲?；?，-酰氧基例如乙酰氧基或下式基團(tuán)-O-CO-(CH2)nCO2H，其中n＝1-5，-烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基，-烷硫基例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基，-氨基甲?；?鏈烯基如乙烯基、丙烯基，-炔基如乙炔基、丙炔基以及-芳基如苯基、呋喃基、噻吩基。
作為此類(lèi)被取代的基團(tuán)的例子，可以提及的是，例如被一個(gè)或多個(gè)鹵原子(如氟)取代的烷基，例如三氟甲基、三氟丁基、五氟丙基、五氟丁基、五氟戊基、七氟丁基或九氟丁基，或者例如被氯取代的烷基如2-氯乙基。
還可以提及的是例如被一個(gè)或多個(gè)鹵原子(如氯)取代的芳基，例如4-氯苯基。
本發(fā)明自然涉及式(I)化合物的鹽，例如涉及當(dāng)式(I)化合物含氨基官能團(tuán)時(shí)與下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、二羥乙酸、天冬氨酸、鏈烷磺酸如甲磺酸或乙磺酸、芳基磺酸如苯磺酸或?qū)妆交撬岷头蓟人幔蛘呱婕爱?dāng)式(I)化合物含有酸官能團(tuán)時(shí)與堿金屬或堿土金屬鹽或任意取代的銨鹽形成的鹽。
本發(fā)明具體的目的是上述定義的與通式(I′)相應(yīng)的通式(I)產(chǎn)物及其加成鹽
其中R1和R2相同或不同，它們表示氫原子，含有1-8個(gè)碳原子的可任意被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，具有最多12個(gè)碳原子的酰基，或者任意被取代的苯基，-或者R1表示被下列基團(tuán)單取代的氨基甲?；哂凶疃?個(gè)碳原子的可任意被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，可任意被取代的苯基，并且R2表示氫原子，-或者R1和R2與連接它們的氮原子一起形成下式的環(huán)脲
n′＝2-3，-或者R1和R2形成二甲氨基亞甲基，n最多等于7。
本發(fā)明具體的目的是其中R17是羥基并且R′17表示氫原子的如上定義的通式(I)產(chǎn)物。
本發(fā)明具體的目的是其中n等于5或6的如上定義的通式(I)產(chǎn)物。
本發(fā)明具體的目的是其中R1和R2表示氫原子的如上定義的通式(I)產(chǎn)物。
本發(fā)明具體的目的是其中R1和R2表示含有最多8個(gè)碳原子并且任意被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基的如上定義的通式(I)產(chǎn)物。
本發(fā)明具體的目的是其中R1表示氫原子并且R2表示含有最多8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基的如上定義的通式(I)產(chǎn)物。
本發(fā)明具體的目的是如上定義的通式(I)產(chǎn)物，其中R1表示被下列基團(tuán)單取代的氨基甲酰基含有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基或苯基，其中每個(gè)基團(tuán)可任意地被鹵原子取代，并且R2表示氫原子。
本發(fā)明特別具體的目的是如上定義的通式(I)產(chǎn)物，其名稱(chēng)如下N-丁基-5-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-戊磺酰胺，N-丁基-5-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-戊磺酰胺，5-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)一三烯-11β-基)苯氧基]-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-戊磺酰胺，本發(fā)明還有一個(gè)目的是式(I)化合物的制備方法，其特征在于將式(II)化合物
其中如果需要將苯酚官能團(tuán)保護(hù)，A)或者與式(III)的鹵代衍生物反應(yīng)X-(CH2)n-SO2-NRAR′A(III)其中X是鹵原子，n的含義如前所述，RA和R′A相同或不同，它們表示氫原子、可任意被取代的烷基、?；?、可任意被取代的芳基或芳烷基，應(yīng)當(dāng)理解，取代基RA和R′A中至少一個(gè)不是氫原子，或者RA和R′A與連接它們的氮一起形成任意含有選自氮、氧和硫原子作為第二個(gè)雜原子并且可任意被烷基取代的5或6元飽和含氮雜環(huán)，以得到式(IV)產(chǎn)物
其中n、RA和R′A的含義如前所述，將式(IV)產(chǎn)物進(jìn)行A環(huán)芳構(gòu)化作用，并且任意進(jìn)行3位羥基的?；饔?，以得到與其中R1＝RA且R2＝R′A的與式(I)產(chǎn)物相應(yīng)的式(IA)產(chǎn)物，
并且其中n、RA和R′A的含義如前所述，R3表示氫原子或?；绻枰约叭绻匦?，將式(IA)產(chǎn)物按合適的順序進(jìn)行下列一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)-還原17位的酮官能團(tuán)，-在17位酮官能團(tuán)上加成式(X)金屬?gòu)?fù)合物M-R′17a(X)其中M表示金屬原子，并且R′17a與除氫原子之外的R′17含義相同，-當(dāng)R17是羥基時(shí)在17位進(jìn)行選擇性酰化，-將3位羥基烷基化或酰化，-當(dāng)R3表示?；倌軋F(tuán)時(shí)進(jìn)行皂化，-任意地通過(guò)酸或堿成鹽，B)或者進(jìn)行A環(huán)的芳構(gòu)化作用和3位羥基的保護(hù)反應(yīng)，然后進(jìn)行11位苯酚保護(hù)基的選擇性消除反應(yīng)，以得到式(V)產(chǎn)物
其中RP表示保護(hù)基，將式(V)化合物與式(III′)化合物進(jìn)行反應(yīng)X-(CH2)n-SO2-N＝CH-N(Alk1)(Alk2)(III′)其中X是鹵原子，(Alk1)和(Alk2)是有1-4個(gè)碳原子的烷基，n最多等于18，然后將形成的亞胺進(jìn)行水解反應(yīng)，得到式(VI)化合物
其中n和RP的含義如上所述，根據(jù)RP基團(tuán)的性質(zhì)，如果合適，與式(I)產(chǎn)物相應(yīng)，如果需要以及如果必需，按合適的順序?qū)⑹?VI)產(chǎn)物進(jìn)行下列一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)-RP保護(hù)基的消除反應(yīng)，-17位酮官能團(tuán)的還原反應(yīng)-在17位酮官能團(tuán)上加成如上所定義的式(X)金屬?gòu)?fù)合物M-R′17a(X)-當(dāng)R17是羥基時(shí)在17位上進(jìn)行選擇性酰化，-3位羥基的烷基化或?；?與式(VII)鹵化物反應(yīng)，
RB-X (VII)其中RB是任意被取代的烷基，或?；?，并且X表示鹵原子，以得到與其中R1＝H且R2＝RB的式(I)產(chǎn)物相應(yīng)的式(IB)化合物，
并且其中n、R17、R′17和R3的含義如上所述，-與式(VIII)異氰酸酯反應(yīng)RC-NCO (VIII)其中RC表示烷基、芳基或芳烷基，每個(gè)基團(tuán)可任意被取代，以得到式(IC)化合物，它與其中R1表示單取代的氨基甲?；襌2是氫原子的式(I)產(chǎn)物相對(duì)應(yīng)，
并且其中n、R17、R′17和R3的含義如上所述，-與式(IX)化合物反應(yīng)(Alk3O)(Alk4O)CH-N(Alk1)(Alk2) (IX)其中Alk1、Alk2、Alk3和Alk4是有1-4個(gè)碳原子的烷基，以得到式(ID)產(chǎn)物，它與其中R1和R2形成二烷基氨基亞甲基的式(I)產(chǎn)物相對(duì)應(yīng)，
并且其中n、R17、R′17和R3的含義如上所述，-通過(guò)與式(VII)的鹵化物反應(yīng)進(jìn)行式(IB)產(chǎn)物的烷基化或?；饔?，以得到相應(yīng)的二烷基化、二?；蛲榛；幕酋０?，-當(dāng)RC是-(CH2)n′-Hal基、n＝2或3且Hal表示鹵原子時(shí)，將式(IC)產(chǎn)物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，以得到式(I′C)產(chǎn)物，它與其中R1和R2與連接它們的氮一起形成下式環(huán)脲的式(I)產(chǎn)物相對(duì)應(yīng)
-任意地通過(guò)酸或堿成鹽。
通過(guò)下列反應(yīng)得到式(IA)化合物，該化合物與其中R1＝RA且R2＝R′A的式(I)化合物相對(duì)應(yīng)將式(II)化合物連續(xù)地進(jìn)行下列反應(yīng)
a)在強(qiáng)堿或氫化鈉存在下，在偶極非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中，通過(guò)例如在環(huán)境溫度與式(III)化合物反應(yīng)，得到式(IV)中間體化合物，b)與芳構(gòu)化試劑如乙酰溴-乙酸酐混合物反應(yīng)，然后例如于甲醇中在鉀堿存在下或于甲醇中在蘇打存在下進(jìn)行皂化反應(yīng)。
通過(guò)下列反應(yīng)得到式(VI)化合物將其中11位的苯酚任意被保護(hù)的式(II)化合物連續(xù)地進(jìn)行下列反應(yīng)a)在甲醇中與芳構(gòu)化試劑如在氧化鎂上的氫氧化鈀反應(yīng)，然后通過(guò)例如在碳酸鉀存在下在丙酮中與芐基氯反應(yīng)將3位羥基官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，該反應(yīng)在回流下進(jìn)行7小時(shí)，然后例如通過(guò)例如于甲醇中在鉀堿存在下或于甲醇中在蘇打存在下進(jìn)行皂化，將11位苯酚官能團(tuán)進(jìn)行選擇性脫保護(hù)反應(yīng)，以得到式(V)的中間體化合物，b)在強(qiáng)堿如氫化鈉存在下，在偶極非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中與式(III′)化合物反應(yīng)，c)將前一步驟形成的亞胺與酸解劑如在甲醇-四氫呋喃混合物中的鹽酸反應(yīng)。
通過(guò)下述反應(yīng)得到式(IB)化合物，它與其中R1＝H且R2＝RB的式(I)化合物相對(duì)應(yīng)將式(VI)化合物(其中ORP是被例如芳烷基保護(hù)的羥基)與式(VII)化合物反應(yīng)，該反應(yīng)是例如于丙酮中、在蘇打存在下回流進(jìn)行的，或者于二甲基甲酰胺中、在氫化鈉存在下于環(huán)境溫度進(jìn)行。
可以在相同的操作條件下進(jìn)行第二步烷基化或?；饔?。
通過(guò)下述反應(yīng)得到式(IC)化合物，它與其中R1＝H且R2＝CONH-RC的式(I)化合物相對(duì)應(yīng)在強(qiáng)堿如氫化鈉存在下，在偶極非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中，例如在環(huán)境溫度下，將式(VI)化合物(其中3位羥基官能團(tuán)的保護(hù)基被消除，并且17位的酮官能團(tuán)被還原)與式(VIII)化合物反應(yīng)。
當(dāng)RC是(CH2)n′-Hal(n′等于2或3時(shí))，就地進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(介質(zhì)是強(qiáng)堿性的)，以形成式I′C化合物。
通過(guò)下述反應(yīng)得到式(ID)化合物，它與其中R1和R2形成二烷基氨基亞甲基的式(I)產(chǎn)物相對(duì)應(yīng)例如在二甲基甲酰胺中在環(huán)境溫度下，將式(VI)化合物(其中3位羥基官能團(tuán)的保護(hù)基被消除，并且17位的酮官能團(tuán)被還原)與式(IX)化合物反應(yīng)。
當(dāng)式(I)化合物在17位含有酮官能團(tuán)時(shí)，得到下列化合物-例如在中性溶劑如甲醇中，通過(guò)還原劑如硼氫化鈉的作用，得到相應(yīng)的羥基化的17β化合物，-按照EP57115所述方法，通過(guò)化合物(X)例如鋰復(fù)合物的加成，得到相應(yīng)的含有R′17基團(tuán)的化合物，R′17表示烷基、鏈烯基或炔基，可被任意取代。
應(yīng)該理解，如果R′17表示可任意被活性官能團(tuán)取代的烷基、鏈烯基或炔基，可通過(guò)常規(guī)方法將其臨時(shí)保護(hù)。
當(dāng)式(I)化合物在3位具有羥基化基團(tuán)時(shí)，通過(guò)烷基化試劑如烷基碘或硫酸烷基酯如硫酸甲酯的作用得到相應(yīng)的烷基化的類(lèi)固醇，或者通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)?；瘎┤珲｛u(例如乙酰氯)的作用得到相應(yīng)的?；念?lèi)固醇。
當(dāng)式(I)化合物在17β位具有羥基官能團(tuán)時(shí)，例如任意地在4-二甲氨基吡啶存在下，在吡啶中通過(guò)選擇性?；瘎┤缫宜狒淖饔茫蛲ㄟ^(guò)本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的任何其他方法，得到相應(yīng)的酰氧基化的17β類(lèi)固醇。
能用以保護(hù)活性官能團(tuán)例如羥基官能團(tuán)的保護(hù)基選自有機(jī)化學(xué)、特別是肽化學(xué)的常用基團(tuán)。未詳盡列出的這些基團(tuán)及相應(yīng)的消除方法可見(jiàn)于FR2,499,995(該專(zhuān)利的內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)并入本申請(qǐng)中)和下列著作中Protective group in organicsynthesis(GREENE and WUTS(1991)Ed.WILEY)。
可以提及例如用乙酰基，苯甲?；蚴宥』谆坠柰榛Ｗo(hù)式(II)化合物11位的苯酚。
可以提及用例如乙?；?、苯甲酰基或芐基保護(hù)式(V)和(VI)化合物3位的羥基。
例如，用芐基保護(hù)3位羥基的反應(yīng)可以如下進(jìn)行在強(qiáng)堿如氫化鈉存在下，在偶極非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中，在環(huán)境溫度下通過(guò)芐基氯的作用進(jìn)行，或者在弱堿如碳酸鉀存在下，在丙酮中在回流下通過(guò)芐基溴的作用進(jìn)行。該保護(hù)是有用的，因?yàn)樗梢钥顾饣蛟砘磻?yīng)。
當(dāng)中間體化合物含有被保護(hù)的活性官能團(tuán)時(shí)，通過(guò)常用試劑的作用得到相應(yīng)的脫保護(hù)的化合物。未詳盡列出的這些基團(tuán)以及相應(yīng)的消除方法可見(jiàn)于FR2,499,995(該專(zhuān)利的內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)并入本申請(qǐng)中)和下列著作中Protective group in organicsynthesis(GREENE and WUTS(1991)Ed.WILEY)。
完全按照所述方法，當(dāng)苯酚用乙?；Ｗo(hù)時(shí)，可以采用皂化劑如在醇型介質(zhì)中的鉀堿進(jìn)行該保護(hù)基的消除反應(yīng)。
當(dāng)苯酚用叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)時(shí)，可以采用水解劑如鹽酸進(jìn)行該保護(hù)基的消除反應(yīng)。
當(dāng)3位羥基被芐基保護(hù)時(shí)，可以?xún)?yōu)選通過(guò)例如在鈀催化劑/活性炭存在下，在乙酸乙酯/乙醇/乙酸混合物中通過(guò)氫的作用進(jìn)行氫解來(lái)進(jìn)行該保護(hù)基的消除反應(yīng)。
在本發(fā)明優(yōu)選的具體方案中-使用其中X優(yōu)選為碘原子的式(III)化合物，-使用其中X優(yōu)選為碘原子的式(III′)化合物，-使用其中X優(yōu)選為碘原子(在此情況下RB是烷基)和氯原子(在此情況下RB是?；?的式(VII)化合物。
本發(fā)明還涉及如上定義的方法，其特征在于在開(kāi)始時(shí)使用與式(II)化合物(它在17位含有如上定義的R17和R′17取代基)相應(yīng)的化合物。
不需說(shuō)明該方法的實(shí)行，并且正如對(duì)R′17所提及的，中間體R17和R′17基團(tuán)的保護(hù)是必需的。這些保護(hù)作用如上所定義。在例如EP0,384,482中上述起始產(chǎn)物是已知的，或者優(yōu)選按本申請(qǐng)所述從17-氧代產(chǎn)物制備。
式(I)化合物具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)。
如下所示研究該產(chǎn)物對(duì)激素受體的作用-式(I)化合物具有糖皮質(zhì)激素或抗糖皮質(zhì)激素、擬孕酮或抗擬孕酮、雄激素或抗雄激素、抗鹽皮質(zhì)激素、雌激素或抗雌激素活性。
正如進(jìn)一步進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果所示，式(I)化合物特別具有顯著的抗雌激素活性和抗增殖活性。
這些性質(zhì)使式(I)化合物適用于防治糖皮質(zhì)激素的副作用它們還可以防治糖皮質(zhì)激素過(guò)度分泌和顯著的一般性的衰老所引起的疾病，特別是高血壓、愈合延遲、動(dòng)脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松、糖尿病、肥胖以及免疫抑制和失眠。
這些產(chǎn)物還適用于治療某些腫瘤，它們表達(dá)激素受體，式(I)產(chǎn)物對(duì)其具有親和性。
具有抗擬孕酮性質(zhì)的式(I)化合物可用于制備原始避孕藥，作為妊娠干擾劑或作為引產(chǎn)劑。
因此這些產(chǎn)物可用作婦女、更通常是溫血雌性動(dòng)物的周期誘導(dǎo)劑。
因此在孕酮起主要生理作用期間，也就是說(shuō)，主要在周期的黃體期、在著床期間(或者在胚胎植入期間)以及在妊娠期間施用該產(chǎn)物。本發(fā)明的避孕方法由下述過(guò)程組成在1-5天、優(yōu)選在周期的結(jié)束時(shí)給婦女施用至少一種式(I)產(chǎn)物。優(yōu)選經(jīng)口服途徑或在陰道內(nèi)施用該產(chǎn)物，但是也可以經(jīng)非腸道途徑使用。該產(chǎn)物也可以經(jīng)鼻內(nèi)途徑使用。
具有抗擬孕酮性質(zhì)的式(I)產(chǎn)物也可以用于抗激素失調(diào)，此外它們還可以用于治療激素依賴(lài)性腫瘤。
該產(chǎn)物對(duì)垂體分泌的作用使其可用于絕經(jīng)。
這些產(chǎn)物也可以用于飼養(yǎng)場(chǎng)動(dòng)物動(dòng)情期的同步化和落胎(droppingof young)的同步發(fā)生，特別是牛和羊。
該產(chǎn)物還可用于控制家養(yǎng)動(dòng)物例如狗和貓的生育力。
式(I)化合物還具有擬孕酮性質(zhì)，因此可用于治療經(jīng)閉、痛經(jīng)和黃體不足。
具有抗雄激素性質(zhì)的式(I)化合物可用于治療前列腺肥大和前列腺癌、男性化、貧血、多毛癥和痤瘡。它們也可用于雄性避孕。
具有雌激素性質(zhì)的式(I)化合物也可用于治療與雌酮低下有關(guān)的疾病，例如經(jīng)閉、痛經(jīng)、反復(fù)流產(chǎn)、經(jīng)前疾病以及治療絕經(jīng)和骨質(zhì)疏松。
式(I)化合物的抗雌激素和抗增殖性質(zhì)使其可用于治療激素依賴(lài)性癌，例如乳腺癌及其轉(zhuǎn)移瘤，以及用于治療良性乳腺腫瘤。
因此，本發(fā)明的目的是式(I)化合物及其可藥用加成鹽，作為藥物。
在本發(fā)明的藥物中，特別可以提及的是實(shí)驗(yàn)部分所述的化合物，尤其特別的是實(shí)施例2、7和8的產(chǎn)物。
適用的劑量隨著所治療的疾病和用藥途徑而變化對(duì)于成年人經(jīng)口服用，該劑量可以在例如每天1mg-100mg內(nèi)變化。
本發(fā)明涉及含有至少一種上述藥物作為活性成分的藥物組合物。
式(I)化合物經(jīng)消化道、非腸道或局部使用，例如經(jīng)皮使用。它們可以是未包衣的片劑或糖衣片、膠囊、顆粒劑、栓劑、陰道栓劑、注射制劑、油膏劑、軟膏劑、凝膠劑、微球劑、植入物、帖劑，它們可按常規(guī)方法制備。
活性成分可與這些藥物組合物中常用的賦形劑結(jié)合，這些賦形劑是例如滑石、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂、含水或無(wú)水賦形劑、來(lái)源于動(dòng)物或植物的脂肪物質(zhì)、鏈烷烴衍生物、甘醇類(lèi)、各種濕潤(rùn)劑、分散劑或乳化劑、防腐劑。
式(IV)、(V)和(VI)化合物是新的中間體產(chǎn)物，因此本發(fā)明的目的還包括作為新的工業(yè)產(chǎn)物以及特別是作為實(shí)施本發(fā)明方法的中間體的式(IV)、(V)和(VI)化合物。
在本發(fā)明新的中間體產(chǎn)物中，可以提及的是下列化合物，其制備方法在實(shí)驗(yàn)部分中給出N-丁基5-[4-(3，17-二氧代-雌-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-戊磺酰胺，5-[4-(3，17-二氧代-雌-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-戊磺酰胺，11β-(4-羥苯基)-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-17酮，5-[4-[17-氧代-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
對(duì)于完成本發(fā)明方法所必需的式(II)化合物清楚地描述于EP0,384,842(實(shí)施例43的制備)中。
在下文實(shí)驗(yàn)部分中描述了制備式(III)和(III′)產(chǎn)物的實(shí)施例。這些化合物是公知的，并且按照與實(shí)驗(yàn)部分中所述相似的方法制備。
下面的實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。制備1N-[(二甲氨基)亞甲基]-5-碘-戊磺酰胺步驟A5-氯戊磺酰胺在惰性氣氛下，于0/+5℃，向2.5g 5-氯戊磺酰氯(制備方法描述于Bull.Soc.Chim.Belg.(1965)7421)在30ml四氫呋喃中的溶液中滴加2.5ml 28％的氫氧化銨水溶液。使溫度從3℃升至16℃，并在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。然后減壓蒸發(fā)掉四氫呋喃，將殘余物溶于水，用二氯甲烷萃取，用水，隨后用氯化鈉水溶液洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)。得到2.01g所期望的產(chǎn)物。(M.P.＝62℃)。
IR譜三氯甲烷(CHCl3)-NH23448cm-13352cm-1-SO2-1344cm-11150cm-1-NH21545cm-1步驟B5-氯-N-[(二甲氨基)亞甲基]-戊磺酰胺在惰性氣氛下，于環(huán)境溫度，向1.5g上述步驟得到的產(chǎn)物在8ml二甲基甲酰胺中的溶液中滴加1.29ml N，N二甲基甲酰胺-縮二甲醇。在環(huán)境溫度攪拌該溶液3小時(shí)，然后將溶液倒入1％硫酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水、隨后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到1.809g期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)-N＝CH-N＜1629cm-1-SO2- 1349cm-11119cm-1步驟CN-[(二甲氨基)亞甲基]-5-碘-戊磺酰胺向2.09g上述步驟得到的產(chǎn)物在31.5ml甲乙酮(M，E.K)中的溶液中加入2.98g碘化鈉，并將混合物回流4小時(shí)。冷卻后加水，用乙酸乙酯萃取，用水、隨后用飽和氯化鈉水溶液洗滌提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到2.69g期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)-N＝CH-N＜ 1629cm-1制備2N-丁基-5-碘-N-甲基-戊磺酰胺步驟AN-丁基-5-氯-N-甲基-戊磺酰胺在惰性氣氛下，向410mg 5-氯戊磺酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液中加入0.47ml N-丁基甲胺。將溫度從13℃升至26℃，然后冷卻至0/5℃加入0.55ml三乙胺，在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)基質(zhì)倒入1M鹽酸水溶液中，用二氯甲烷萃取，用水、然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌、干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到486mg期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)-SO2-N＜1334cm-1，1142cm-1步驟BN-丁基-5-碘-N-甲基-戊磺酰胺向449mg上述步驟得到的產(chǎn)物在4.5ml甲乙酮中的溶液中加入526mg碘化鈉，并回流攪拌4小時(shí)。冷卻之后，減壓蒸發(fā)掉甲乙酮，加入水、用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用水、然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌提取物、干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到572mg期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)-SO2-N＜ 1334cm-1，1141cm-1制備3N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-5-碘-N-甲基-戊磺酰胺步驟A5-氯-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-戊磺酰胺向200mg 5-氯戊磺酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液中加入500mg按EP384842實(shí)施例75所述方法制備的N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲胺鹽酸鹽，然后在0/5℃加入0.55ml三乙胺，然后在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。加入水，用二氯甲烷進(jìn)行萃取，用水、然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌該提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到378mg期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)-SO2-N＜1354cm-1，1341cm-1，1148cm-1，雜質(zhì)C＝O 1730cm-1步驟BN-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-5-碘-N-甲基戊磺酰胺向355mg上述步驟得到的產(chǎn)物在3ml甲乙酮中的溶液中加入300mg碘化鈉并將該混合物回流4小時(shí)。在蒸發(fā)溶劑之后，將殘余物溶于水，并用乙酸乙酯萃取。用硫代硫酸鈉水溶液、然后用氯化鈉的水溶液洗滌該提取物，并減壓蒸發(fā)至干。以無(wú)色油形式(該油慢慢結(jié)晶)得到425mg期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)N-SO2- 1354cm-1，1341cm-1，1148cm-1，實(shí)施例1的制備11β-(4-羥苯基)-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮步驟A11β-[4-(苯甲酰氧基)苯基]-雌-4，9-二烯-3，17-二酮。
在惰性氣氛下，于0°/+5℃，向8.758g 11β-(4-羥苯基)-雌-4，9-二烯-3，17-二酮(按照EP384842實(shí)施例43制備)在92ml丙酮和27ml 1M蘇打水溶液中的溶液中滴加3m1苯甲酰氯。在引入苯甲酰氯的末了，可觀察到苯甲酸酯沉淀，在冰浴中攪拌該懸浮液10分鐘，然后在環(huán)境溫度攪拌30分鐘，將其倒入0.1M鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到12.98g粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物從二氯甲烷/異丙醚混合物中結(jié)晶，得到9.93g期望的產(chǎn)物。M.P.＝196℃。
IR譜(CHCl3)17位的＞C＝O+Ar-O-CO-Ph的酮 1736cm-1(F)共軛的酮 1659cm-11602cm-1芳族的C＝C 1505cm-11490cm-1步驟B11β-[4-(苯甲酰氧基)苯基]-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮向10.07g按上述步驟獲得的產(chǎn)物在104ml甲醇中的溶液中加入10.1g在氧化鎂上的20％氫氧化鈀。將它們回流加熱1.5小時(shí)。冷卻后對(duì)懸浮液過(guò)濾。用二氯甲烷/甲醇混合物(50/50)洗滌該不溶性催化劑，并將濾液減壓蒸發(fā)至干。在硅膠上將殘余物(10.72g)進(jìn)行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷40/60)。得到7.72g期望的產(chǎn)物。M.P.＝265℃。
IR譜(CHCl3)-OH 3599cm-1＞C＝O 1733cm-11611cm-11602cm-1芳族的G＝C 1585cm-11508cm-1步驟G11β-[4-(苯甲酰氧基)苯基]-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮向6.462g按上述步驟獲得的產(chǎn)物在110ml丙酮中的溶液中加入3.82g碳酸鉀和4.9ml苯甲酰溴(Fluka A007832)。將混合物回流加熱7小時(shí)。然后冷卻，將混合物減壓蒸發(fā)至干。殘余物溶于乙酸乙酯并倒入0.5M鹽酸水溶液中。用乙酸乙酯進(jìn)行反萃取并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)至干。在硅膠上對(duì)殘余物(12.2g)進(jìn)行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷25/75)。得到6.68g期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)＞C＝O 1734cm-1復(fù)合峰1604-1608cm-11586cm-1芳族的C＝C 1576cm-11508cm-11501cm-1步驟D11β-(4-羥苯基)-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮。
向6.64g按上述步驟獲得的產(chǎn)物在87.5ml甲醇和87.5ml四氫呋喃中的溶液中加入12ml 2M蘇打水溶液。在環(huán)境溫度攪拌一小時(shí)，然后將反應(yīng)基質(zhì)傾入0.5M鹽酸水溶液中。用乙酸乙酯萃取，用水、然后用飽和碳酸氫鈉水溶液、接著用飽和氯化鈉水溶液洗滌該提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到6.52g期望的粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物從二氯甲烷中結(jié)晶，得到4.62g期望的產(chǎn)物。M.P.＝240℃。
IR譜(CHCl3)-OH 3600cm-1＞C＝O 1733cm-11613cm-11594cm-1芳族的C＝C 1574cm-11513cm-11500cm-1實(shí)施例15-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-戊磺酰胺步驟AN-[(二甲氨基)亞甲基]-5-[4-[17-氧代-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
在攪拌25分鐘后，在惰性氣氛下，將2.67g制備1(步驟C)獲得的產(chǎn)物在25ml二甲基甲酰胺中的溶液加至一種懸浮液中，該懸浮液由2.92g實(shí)施例1的制備中的步驟D獲得的產(chǎn)物在69ml二甲基甲酰胺和403mg在油中的50％氫化鈉構(gòu)成。將懸浮液加熱至50℃并在10分鐘后得到一種溶液。將該溶液在該溫度下攪拌1小時(shí)15分鐘。然后將溶液冷卻至環(huán)境溫度并倒入1％硫酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水、然后用飽和硫代硫酸鈉溶液、最后用飽和氯化鈉水溶液洗滌該提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。在硅膠上對(duì)殘余物(6.75g)進(jìn)行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯)。獲得3.82g期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)在17位的＞C＝O 1733cm-1-N-CH- 1629cm-11611cm-11575cm-1芳族的C＝C 1512cm-11500cm-1-SO2- 1349cm-1步驟B5-[4-[17-氧代-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
在惰性氣氛下，向3.818g上述步驟得到的產(chǎn)物在59ml甲醇和28ml四氫呋喃中的懸浮液中加入17.7ml 22°Bé純濃鹽酸。將其加熱至80℃并保持1.5小時(shí)，然后，在冷卻后將其倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌該提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。在硅膠上對(duì)殘余物(4.15g)進(jìn)行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷60/40)。得到2.89g期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)-NH23444cm-13350cm-1在17位的＞C＝O 1733cm-11610cm-1芳族的C＝C 1580cm-1+-NH21545cm-1步驟C5-[4-[17β-羥基-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
在惰性氣氛下，于0°/+5℃，向1.36g上述步驟獲得的產(chǎn)物在6ml甲醇和6ml四氫呋喃中的溶液中加入169mg硼氫化鈉。在0°/+5℃攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)基質(zhì)倒入1M鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水、然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到1.299g期望的粗產(chǎn)物。將其從二氯甲烷/異丙醚混合物中結(jié)晶，得到1.295g期望的產(chǎn)物。M.P.＝146℃。
IR譜(CHCl3)-OH 3609cm-1-NH2 3444cm-13353cm-11609cm-1
芳族的C＝C 1580cm-11512cm-1，1500cm-1-NH21544cm-1步驟D5-[4-[3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
將161mg 10％鈀/活性炭(E型10N，Degussa)加入至1.295g上述步驟獲得的產(chǎn)物在50ml乙醇和5ml乙酸中的溶液中，然后在1640毫巴氫氣壓下將其攪拌2小時(shí)，過(guò)濾后，用甲醇/二氯甲烷混合物1/1進(jìn)行洗滌，隨后減壓蒸發(fā)至干并通過(guò)加入甲苯除去乙酸。得到1.04g期望的粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物從乙醇中結(jié)晶，得到736mg所需產(chǎn)物。M.P.＝175℃。
IR譜(液體石蠟)復(fù)合吸收OH/NH區(qū)1616cm-1芳族的C＝C1580cm-1+-NH2 1511cm-1-SO21333cm-11153cm-1實(shí)施例2N-丁基-5-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-戊磺酰胺步驟AN-丁基-5-[4-[17-氧代-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
在惰性氣氛下，向500mg實(shí)施例1步驟B獲得的產(chǎn)物在6.5ml丙酮和0.96ml 1M蘇打水溶液的溶液中加入0.188ml 1-碘丁烷?；亓鲾嚢?2小時(shí)，然后將其冷卻，接著減壓蒸發(fā)掉丙酮。然后將殘余物溶于乙酸乙酯并倒入0.5M鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水、然后用硫代硫酸鈉飽和溶液、最后用飽和氯化鈉水溶液洗滌該提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到612mg產(chǎn)物。在硅膠上進(jìn)行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷50/50)，按該方法獲得68mg所期望的產(chǎn)物(Rf＝0.40，乙酸乙酯/環(huán)己烷50/50)IR譜(CHCl3)-NH- 約3400cm-1＞C＝O 1733cm-11610cm-1芳族的C＝C1579cm-11511cm-11510cm-1-SO2- 1327cm-1+1141cm-1步驟BN-丁基-5-[4-[17β-羥基-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
在惰性氣氛下，降溫至0/+5℃，向294mg上述步驟得到的產(chǎn)物在1.3ml四氫呋喃和1.3ml甲醇中的溶液中加入33mg硼氫化鈉。在0/+5℃攪拌1小時(shí)，然后將基質(zhì)倒入1M鹽酸水溶液中。用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌該提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。收集300mg產(chǎn)物，在硅膠上進(jìn)行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷50/50)。這樣就得到194mg期望的產(chǎn)物。(Rf＝0.25，乙酸乙酯/環(huán)己烷50/50)。步驟CN-丁基-5-[4-[3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
向194mg上述步驟獲得的產(chǎn)物在5ml乙酸乙酯、5ml乙醇和5ml乙酸中的溶液中加入44mg 10％鈀/活性炭，然后在1700毫巴氫氣壓下攪拌15分鐘。過(guò)濾該懸浮液，用甲醇/二氯甲烷混合物(1/1)洗滌，將濾液減壓蒸發(fā)至干。用甲苯除去乙酸并進(jìn)行減壓干燥。得到172mg產(chǎn)物，在硅膠上進(jìn)行色譜法(洗脫劑二氯甲烷/異丙醇96/4)，按此方法，獲得142mg期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)-OH 3601cm-1-NH- 3400cm-11610cm-1芳族的C＝C 1581cm-11512cm-1-SO2- 1327cm-11140cm-1實(shí)施例35-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-[(二甲氨基)亞甲基]-戊磺酰胺向200mg實(shí)施例1步驟D獲得的產(chǎn)物在1.5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.062ml N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇。在環(huán)境溫度攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)基質(zhì)倒入1％硫酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水、然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌該提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。收集227mg產(chǎn)物，在硅膠上進(jìn)行色譜法(洗脫劑二氯甲烷/異丙醇95/5)。按此方法獲得168mg所需的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)-OH 3602cm-1-N＝CH- 1629cm-11611cm-1芳族的C＝C 1580cm-11512cm-1實(shí)施例4N-丁基-N′-[5-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-戊基磺酰基]-脲在惰性氣氛下，向200mg實(shí)施例1步驟D獲得的產(chǎn)物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入20mg氫化鈉。在環(huán)境溫度攪拌10分鐘后加入0.046ml異氰酸丁酯。在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)后將反應(yīng)基質(zhì)倒入1M鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌該提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。收集317mg產(chǎn)物，在硅膠上進(jìn)行色譜法(洗脫劑二氯甲烷/異丙醇95/5)。按此方法，得到146mg所需產(chǎn)物。
IR譜(液體石蠟)OH/NH 約3360cm-1+總吸收
＞C＝O 1675cm-11610cm-1芳族的C＝G1577cm-1+酰胺……………→ 1540cm-11510cm-1-SO2- 1340cm-11146cm-1實(shí)施例5N-(4-氯苯基)-N-[5-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-戊基磺?；鵠-脲在惰性氣氛下，向183mg實(shí)施例1步驟D獲得的產(chǎn)物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入22mg 50％氫化鈉，在環(huán)境溫度攪拌10分鐘后加入73mg異氰酸4-氯苯酯。在環(huán)境溫度攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)基質(zhì)倒入1M鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌該提取物，干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到289mg產(chǎn)物，將其在硅膠上進(jìn)行色譜法(洗脫劑二氯甲烷/異丙醇92.5/7.5)。按此方法，收集86mg所需產(chǎn)物。
IR譜(液體石蠟)復(fù)合吸收峰 OH/NH＞C＝O 約1698cm-11607cm-1芳族的C＝C1540cm-1+酰胺 1511cm-11494cm-1
實(shí)施例61-[5-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-戊基磺酰基]-2-咪唑烷酮在惰性氣氛下，向200mg實(shí)施例1步驟D獲得的產(chǎn)物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入20mg 50％氫化鈉，在環(huán)境溫度攪拌10分鐘后加入0.035ml異氰酸2-氯乙酯。在環(huán)境溫度攪拌1.5小時(shí)后，將反應(yīng)基質(zhì)倒入1M鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，將該提取物用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到278mg產(chǎn)物，將其在硅膠上進(jìn)行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯，然后二氯甲烷/異丙醇92.5/7.5)。按此方法，收集102mg所需產(chǎn)物。
IR譜(液體石蠟)總的吸收OH/NH區(qū)＞C＝O 1726cm-11612cm-1芳族的C＝C1580cm-11510cm-11505cm-1(肩峰)-SO2- 1155cm-1實(shí)施例7N-丁基-5-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-戊磺酰胺步驟AN-丁基-5-[4-(3，17-二氧代-雌-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-戊磺酰胺在惰性氣氛下，向58mg在油中的50％氫化鈉在6ml二甲基甲酰胺中的懸浮液中加入362.5mg 11β-(4-羥苯基)-雌-4，9-二烯-3，17-二酮(EP384842實(shí)施例43的制備)，在環(huán)境溫度攪拌30分鐘后，加入417mg制備2(步驟B)得到的產(chǎn)物在1.5ml二甲基甲酰胺中的溶液。加入過(guò)程中使溫度從23℃升至27℃，然后攪拌45分鐘。將反應(yīng)基質(zhì)倒入1M鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，將提取物用水洗滌，然后依次用飽和硫代硫酸鈉溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)至干。將殘余物(883mg)在硅膠上進(jìn)行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷60/40)。得到433mg所需產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)17位的＞C＝O 1735cm-1二烯酮1658cm-11609cm-1C＝C+1600cm-1(肩峰)芳族的C＝C1580cm-11509cm-1(強(qiáng)峰)1333cm-1-SO2N＜ 1140cm-1步驟BN-丁基-5-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-戊磺酰胺1)芳構(gòu)化在0/+5℃和惰性氣氛下，向404.5mg前述步驟中所得產(chǎn)物在4ml二氯甲烷中的溶液中加入32ml乙酸酐和0.16ml乙酰溴。在此溫度攪拌15分鐘，然后在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)15分鐘。2)乙酸酯的皂化向冷卻至0/+5℃的該反應(yīng)混合物中加入0.3ml甲醇，在攪拌10分鐘后，于環(huán)境溫度減壓蒸發(fā)至干。將殘余物溶于2.4ml甲醇和2.4ml四氫呋喃中，并加入0.47ml苛性蘇打堿液。在環(huán)境溫度攪拌45分鐘。3)17位酮的還原向冷卻至0/+5℃的該反應(yīng)混合物中加入131mg硼氫化鈉。在環(huán)境溫度攪拌45分鐘后，將反應(yīng)基質(zhì)倒入1M鹽酸水溶液中，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，將該提取物用水洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)至干。將殘余物(393mg)在硅膠上進(jìn)行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷50/50)。得到193mg所需產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)-OH 3600cm-11610cm-1芳族的G＝C 1581cm-11512cm-1-SO2N＜ 1332cm-11138cm-1實(shí)施例85-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-戊磺酰胺步驟A5-[4-(3，17-二氧代-雌-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-戊磺酰胺向255mg 11β-(4-羥苯基)-雌-4，9-二烯-3，17-二酮(EP384842實(shí)施例43的制備)，在4.5ml二甲基二酰胺中的溶液中加入40ml在油中的50％氫化鈉。在環(huán)境溫度攪拌30分鐘后，加入400mg制備3(步驟B)所得產(chǎn)物，并在環(huán)境溫度攪拌45分鐘。將反應(yīng)基質(zhì)倒入1M鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，將該提取物依次用飽和硫代硫酸鈉溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)至干。將殘余物(600mg)在硅膠上進(jìn)行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/精油G 55/45)。得到335mg所需產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)17位的＞C＝O 1735cm-1二烯酮1658cm-11609cm-1C＝C+1580cm-1芳族的C＝C1509cm-11342cm-1-SO2N＜ 1148cm-1步驟B5-[4-(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-戊磺酰胺1)芳構(gòu)化在0°/+5℃，向430mg前一步驟得到的產(chǎn)物在3.5ml二氯甲烷中的溶液中加入0.35ml乙酸酐和0.20ml乙酰溴。并在環(huán)境溫度攪拌40分鐘。2)乙酸酯的皂化向冷卻至0°/+5℃的該反應(yīng)混合物中加入0.5ml甲醇，并減壓蒸發(fā)至干。將殘余物溶于3.5ml甲醇中并加入0.6ml苛性蘇打堿液。3)17位酮的還原向該反應(yīng)混合物中加入228mg硼氫化鈉。在環(huán)境溫度攪拌20分鐘后，用2N鹽酸將其酸化至pH＝2，然后用二氯甲烷萃取，將提取物干燥并減壓蒸發(fā)至干。將殘余物(429mg)在硅膠上進(jìn)行色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/精油G40/60)。得到266mg所需產(chǎn)物(M.P.＝136℃-138℃)。
IR譜(CHCl3)-OH 3615cm-11610cm-1芳族的C＝C 1581cm-11512cm-11491cm-1-SO2N＜ 1342cm-11148cm-1藥物組合物制備具有下列組成的片劑-實(shí)施例7的產(chǎn)物50mg-賦形劑(滑石、淀粉、硬脂酸鎂)對(duì)所制片劑適量加至120mg制具有下列組成的注射懸浮液-實(shí)施例7的產(chǎn)物25mg-賦形劑(分散水溶液)芐醇、多乙氧基醚、羧甲基纖維素(鈉鹽)、氯化鈉、瓶裝制劑的注射用水1ml本發(fā)明產(chǎn)物的藥理學(xué)研究1-研究本發(fā)明產(chǎn)物對(duì)激素受體的活性該研究或者使用大鼠天然激素受體(AR)，或者使用重組的人受體(PR、GR和ER)。大鼠前列腺雄激素受體(AR)除去重180-200g雄性Sprague Dawleg EOPS大鼠的性腺。閹割24小時(shí)后，處死動(dòng)物，取出前列腺，稱(chēng)重，在0℃，于TS緩沖液(10mM Tris、0.25M 蔗糖、2mM DTT、20mM MoNa、0.1mM PMSF，pH 7.4)(1g組織/8ml TS)中，用Potter teflon-glass將其勻漿。然后在0℃離心(209,000g，30分鐘)該勻漿，。然后將如此得到的各份上清液在增加濃度的未標(biāo)記睪酮(0-1000×10-9M)或試驗(yàn)產(chǎn)物(1-25000×10-9M)存在下，與恒定濃度(T)的氚化睪酮一起在0℃培養(yǎng)24小時(shí)。然后采用碳葡聚糖通過(guò)吸收技術(shù)測(cè)量每份培養(yǎng)物中結(jié)合的氚化睪酮濃度(B)。人孕酮受體(hPR)按照N.R.WEBB等人所述的一般方法(Journal of Methodsin cell and Molecular Biology，(1990)Vol.2N°4，173-188)，通過(guò)在昆蟲(chóng)-桿狀病毒細(xì)胞體系中過(guò)度表達(dá)得到重組的人孕酮受體，并且描述了其表達(dá)人激素受體例如人糖皮質(zhì)激素受體的用途(G.SRI NIVASAN等人，Melecular Endocrinology(1990)Vol.4N°2，209-216)。
使用BaculoGold轉(zhuǎn)染盒(PharMingen，reference 21000 K)插入P.KASTNER等人所述(The EMBO Journal(1990)Vol.9N°5，1603-1614)的含有人孕酮受體編碼區(qū)的cDNA片段，并制備相應(yīng)的重組病毒。
按照前面提到的已知方法，將如此得到的重組病毒用于表達(dá)SF9昆蟲(chóng)細(xì)胞(ATCC CRL 1711)中的孕酮受體。
在一只172cm2“Falcon”瓶中，在補(bǔ)充有10％胎牛血清(FCS)和50μg/ml慶大霉素的TNM-FH，“SIGMA”培養(yǎng)基中培養(yǎng)2×107至2.5×107SF9細(xì)胞。在感染后于27℃培養(yǎng)40-42小時(shí)，將細(xì)胞在1ml溶解緩沖液(1)中經(jīng)兩次以上凍融循環(huán)使其溶胞。將含有重組人孕酮受體的上清液以1ml的劑量保存在液氮中。
在使用時(shí)按照1/10至1/100的稀釋范圍，用含0.1％明膠的10mM Tris、0.25M蔗糖、HCl緩沖液(pH 7.4)稀釋該上清液，然后將其在增加濃度的未標(biāo)記孕酮(0-2500×10-9M)或未標(biāo)記的試驗(yàn)產(chǎn)物(1-25000×10-9M)存在下，與恒定濃度(T)的氚化17α，21-二甲基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮一起在0℃培養(yǎng)24小時(shí)。然后采用碳葡聚糖通過(guò)吸收技術(shù)測(cè)量每份培養(yǎng)物中結(jié)合的氚化17，21-二甲基-19-去甲-4，9-孕烷-3，20-二酮濃度(B)。人糖皮質(zhì)激素受體(hGR)按照上述對(duì)孕酮受體所述的方法，使用S.M.HOLLENBERG等人所述(Nature(1985)Vol.318 No.19/26，635)的含有人糖皮質(zhì)激素受體編碼區(qū)的cDNA片段，得到含有重組人糖皮質(zhì)激素受體的SF9細(xì)胞上清液。將所得細(xì)胞在溶解緩沖液(2)中溶胞。
將此上清液在增加濃度的未標(biāo)記地塞米松(0-1000×10-9M)或未標(biāo)記的試驗(yàn)產(chǎn)物(1-25000×10-9M)存在下，與恒定濃度(T)的氚化11β，17β-二羥基-6，21-二甲基-孕-1，4，6-三烯-20-炔-3-酮一起在0℃培養(yǎng)24小時(shí)。然后采用碳葡聚糖通過(guò)吸收技術(shù)測(cè)量每份培養(yǎng)物中結(jié)合的氚化11β，17β-二羥基-6，21-二甲基-孕-1，4，6-三烯-20-炔-3-酮濃度(B)人雌激素受體(hER)按照上述對(duì)孕酮受體所述的方法，使用L.TORA等人在“HEGO表達(dá)載體”(The EMBO Journal(1989)Vol.8N°7，1981-1986)中所述的含有“野生型”人雌激素受體編碼區(qū)的、在400位具有甘氨酸的cDNA片段，得到含有重組人雌激素受體的SF9細(xì)胞上清液。將所得細(xì)胞在溶解緩沖液(1)中溶胞。
將此上清液在增加濃度的未標(biāo)記雌二醇(0-1000×10-9M)或未標(biāo)記的試驗(yàn)產(chǎn)物(1-25000×10-9M)存在下，與恒定濃度(T)的所氚化雌二醇一起在0℃培養(yǎng)24小時(shí)。然后采用碳葡聚糖通過(guò)吸收技術(shù)測(cè)量結(jié)合的氚化雌二醇濃度(B)結(jié)果和計(jì)算方法的說(shuō)明-計(jì)算相應(yīng)的結(jié)合親和力(RBA)繪出下列2條曲線結(jié)合的氚化激素B/BO的百分?jǐn)?shù)作為未標(biāo)記參照激素濃度對(duì)數(shù)的函數(shù)，或者作為未標(biāo)記的試驗(yàn)產(chǎn)物濃度對(duì)數(shù)的函數(shù)。
作出下列等式的直線I50＝100(BO/BO+Bmin/BO)/2 即I50＝100(1+Bmin/BO)/2＝50(1+Bmin/BO)BO＝在不含任何未標(biāo)記產(chǎn)物的條件下，結(jié)合的氚化激素濃度，B＝在濃度為X的未標(biāo)記產(chǎn)物存在下，結(jié)合的氚化激素濃度，Bmin＝在大大過(guò)量的冷卻參照激素(500nM)存在下，結(jié)合的氚化激素濃度。
用直線I50與曲線的交切點(diǎn)可以評(píng)估未標(biāo)記參照激素(CH)和未標(biāo)記試驗(yàn)產(chǎn)物(CX)50％抑制氚化激素對(duì)受體特異性結(jié)合的濃度。
通過(guò)下列等式測(cè)定試驗(yàn)產(chǎn)物的相應(yīng)結(jié)合親和力(RBA)RBA＝100(CH/CX)參照產(chǎn)物雌二醇、孕酮、地塞米松和睪酮的RBA值任意地取為等于100。所得RBA值的結(jié)果如下實(shí)施例產(chǎn)物hER hGR hPR AR雌二醇地塞米松孕酮 睪酮＝100 ＝100 ＝100＝1002 2182 37 37 4 152 111 2.58 19114 55 1.5結(jié)論所研究的產(chǎn)物，特別是實(shí)施例2和8的產(chǎn)物對(duì)雌激素受體具有明顯的親和性。
實(shí)施例2、7和8的產(chǎn)物對(duì)糖皮質(zhì)激素和孕酮受體具有明顯的親和性。溶解緩沖液(1)Tris-HCl pH 820mM，EDTA0.5mM，DTT2mM，甘油20％，KCl400mM，PIC1‰(2)磷酸鉀pH 7.050mM，DTT5mM，甘油20％，鉬酸鈉20mM，PIC1‰。PIG亮肽素，胃酶抑素A，抑肽酶，抗痛素，抑糜素。每種的終濃度2.5μg/ml。2-本發(fā)明產(chǎn)物對(duì)MCF-7人乳腺腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抗增殖活性。試驗(yàn)說(shuō)明a)細(xì)胞培養(yǎng)在含有5％胎牛血清的基本培養(yǎng)基(如1中)中，于37℃，在含5％CO2的濕氣氛下培養(yǎng)MCF-7細(xì)胞系。通過(guò)胰酶消化(0.1％胰蛋白酶，0.02％EDTA)，然后輕度離心洗滌，收集亞融合的細(xì)胞。用Malassez Cell 對(duì)懸浮液中的細(xì)胞樣品計(jì)數(shù)。b)生長(zhǎng)研究在5％的不含類(lèi)固醇的FCS存在下，將細(xì)胞再懸浮于不含酚紅的基礎(chǔ)培養(yǎng)基中，并且用0.1nM雌二醇或者用10ng/mlEGF+1ng/ml PDGF刺激。然后在多孔板(24孔，2.5cm2)中以每孔50000個(gè)細(xì)胞的量接種該細(xì)胞。在接種后24小時(shí)(DO)，以10-11至10-6M的濃度，向培養(yǎng)基中加入在乙醇溶液(乙醇終濃度0.1％)中的試驗(yàn)產(chǎn)物，對(duì)照孔接受同樣濃度的乙醇。每48小時(shí)更新含有該產(chǎn)物的培養(yǎng)基。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)(D7至D9)，萃取培養(yǎng)基，并立即用250微升甲醇固定細(xì)胞，以測(cè)定DNA的量。
通過(guò)將該產(chǎn)物與對(duì)照比較其抑制DNA增長(zhǎng)的能力來(lái)評(píng)價(jià)其抗增殖活性。c)DNA的量通過(guò)熒光法，采用DABA(3，5-二氨基苯甲酸)(如2中)測(cè)定DNA的量向每一孔中加入200微升DABA；將該板在56℃培養(yǎng)45分鐘，然后加入2ml 1N HCl。用熒光計(jì)測(cè)量熒光(激發(fā)波長(zhǎng)408nm，發(fā)射波長(zhǎng)510nm)。
與在同樣條件下通過(guò)處理牛胸腺DNA標(biāo)準(zhǔn)物得到的參照量相比較，評(píng)估每孔DNA的量。結(jié)果用上述方法測(cè)定50％抑制由EGF+PDGF刺激的MCF-7細(xì)胞生長(zhǎng)的mM濃度。結(jié)果實(shí)施例2的產(chǎn)物IC50＝0.016nM實(shí)施例7的產(chǎn)物IC50＝0.015nM實(shí)施例8的產(chǎn)物IC50＝0.026nM(1)如下制備基本培養(yǎng)基向MEM培養(yǎng)基(最低基礎(chǔ)培養(yǎng)基)中加入1％非必需氨基酸(GIBCO)，peni-strepto(100U/ml青霉素，0.1mg/ml鏈霉素)，0.1％二性霉素B，2mM谷氨酰胺，2.25mg/ml碳酸氫鈉。(2)Puzas和Goodman，Analytical Biochemistry，Vol.86，p.50，1978。
權(quán)利要求
1.式(IV)、(V)和(VI)的化合物
式中RA和RA＇相同或不同，它們各自代表氫原子、取代或未取代的烷基、?；?、取代或未取代的芳基或芳烷基，但RA和R＇A中至少一個(gè)不是氫原子；或者RA和R＇A與它們相連接的氮原子一起形成可含有選自氮、氧和硫原子作為第二雜原子、并且可被烷基取代或未取代的5元或6元飽和含氮雜環(huán)；N代表最多等于18的整數(shù)；和RP代表保護(hù)基。
2.權(quán)利要求1的化合物在制備取代的19-去甲甾類(lèi)中作為中間體的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的在11β位具有苯氧烷基磺酰胺或苯氧烷基磺酰脲鏈的19－去甲甾類(lèi),其制備方法和該方法的中間體,其作為藥物的應(yīng)用和含有這些化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P15/08GK1271734SQ9810894
公開(kāi)日2000年11月1日 申請(qǐng)日期1998年5月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月17日
發(fā)明者F·尼克, Ｊ·Ｇ·托什, P·范迪費(fèi)爾迪 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司