專利名稱：一種防治咽喉口腔疾病的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑及其制備方法，特別是涉及一種防治咽喉口腔疾病的中藥制劑及其制備方法。
本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的西瓜霜19～90重量份，冰片0.01～1.5重量份，薄荷素油0.01～2.5重量份，薄荷腦0.02～3重量份，其中西瓜霜含水量20～80％，含有上述原料藥，可以加入常規(guī)輔料制成臨床可接受的劑型，如含片，泡騰片，口服液體制劑，滴丸，貼片，膠囊劑，顆粒，噴霧劑。
原料藥優(yōu)選西瓜霜38重量份，冰片1.2重量份，薄荷腦2.4重量份，薄荷素油2.0重量份。
本發(fā)明西瓜霜含片的制備方法取凈西瓜霜，烘干，粉碎得細粉，取蔗糖(也可以是乳糖、麥芽糖、山梨醇、甘露醇等)900-1200重量份，粉碎過60～120目篩，得取西瓜霜粉消毒，烘干，取出，粉碎成細粉，工序收得率應(yīng)≥97％；取西瓜霜細粉20-30重量份，蔗糖粉(或乳糖粉、或麥芽糖粉、或山梨醇粉、或甘露醇粉等)1000-1200重量份，糊精20-40重量份，置攪拌機內(nèi)攪勻3～20分鐘，將0.1-0.3重量份胭脂紅和0.6-1重量份枸櫞酸，用適量蒸餾水溶解過濾，加入已過濾的胭脂紅和枸櫞酸重量份的30％-40％乙醇混合溶液攪拌6-10分鐘以上，制粒，干燥，使干顆粒水份在0.3％以內(nèi)。將冰片，薄荷腦，用95％乙醇溶解后，與薄荷素油，香精混勻，過濾后加入顆粒中，過整粒機，將0.2-1％顆粒重的硬脂酸鎂，0.2-1％顆粒重的二氧化硅過60～150目篩后與1-4％滑石粉及顆粒一起吸入V型混合機中，攪拌混合5～15分鐘，密閉2～5小時小時以上。將顆粒壓制成片劑。
本發(fā)明口含片利用現(xiàn)代工藝制成片劑，具有清利咽喉、消腫止痛之功效，主要用于防治咽喉腫痛、聲音嘶啞、喉痛、喉蛾、口糜、口舌生瘡、牙痛，急慢性咽喉炎、急性扁桃體炎、口腔潰瘍、口腔炎、牙齦腫痛等病，療效顯著，治療病譜寬。
本發(fā)明口含片(西瓜霜潤喉片1992年經(jīng)過桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院等3家醫(yī)院415例臨床驗證，其中治療組喉痹224例，乳蛾83例，口糜12例，牙痛3例，療效分別為93.3％、96.4％、91.7％、100％，與對照組對比有顯著性差異(p＜0.05)。1997年在桂林市人民醫(yī)院進行了160例臨床驗證，治療乳蛾(肺胃蘊熱)、口瘡(實證)，其中治療乳蛾80例，治療組50例，總有效率94.00％，總顯效率66.00％；治療口瘡80例，治療組50例，總有效率94.00％，總顯效率78.00％兩者的治療組均略高于對照組，但無顯著性差異。
在臨床觀察期間未見明顯不良反應(yīng)及毒副作用，臨床驗證資料表明該藥有清音利咽、消腫止痛之功效。臨床用藥是安全的，其配方、劑型是合理的，治療病譜寬，口感良好、含化時間長，服用方便，能持續(xù)給藥，易于攜帶。
實驗例1西瓜霜潤喉片治療慢性咽炎臨床資料按照《中藥新藥治療慢性咽炎的臨床研究指導(dǎo)原則》(中華人民共和國衛(wèi)生部制定發(fā)布，1993308)的診斷與療效標準，選擇病程在兩個月以上，常有慢性咽炎反復(fù)發(fā)作，咽部細菌培養(yǎng)有致病菌者共60例作為觀察對象。
治療方法治療組以西瓜霜潤喉片含化，每次3片，每日3次。7天一個療程評定療效。治療期間不用抗生素及有關(guān)治療本病的藥物。
治療結(jié)果顯效—用藥后癥狀和體征消失。有效—用藥后部分癥狀和體征消失。無效—未達有效者。
總療效治療組顯效18例(37.50％)，有效25例(52.08％)，無效5例(10.42％)；治療組總有效率89.58％。實驗例2西瓜霜潤喉片抗菌作用平板稀釋法證明，該復(fù)方對甲型、乙型鏈球菌，肺炎球菌，白色念珠菌的最低抑菌濃度為25mg/ml；對甲型、乙型鏈球菌殺菌濃度則需高一倍(50mg/ml)，而對后二種細菌(肺炎球菌和白色念珠菌)殺菌和抑菌濃度相一致；對金葡萄，殺菌濃度均為50mg/ml。
1、抗炎實驗所得結(jié)果表明，西瓜霜潤喉片有較強的抗炎消腫功效。
局部涂布西瓜霜潤喉片可對抗巴豆油所致的小鼠耳廓炎癥其抗炎效果在涂布1次(10mg)時與局部涂布氫化潑尼松(0.75)的作用相當；涂布2次的效果則更佳。連續(xù)ig西瓜霜潤喉片可對抗小鼠皮下棉球肉芽腫的形成，表明此復(fù)方ig可抑制炎癥的增殖期反應(yīng)。
2、在豚鼠的實驗(皮內(nèi)注射西瓜霜潤喉片混懸液)結(jié)果表明，該復(fù)方具有一定的局部麻醉性止痛的功效。
3、給小鼠在6小時內(nèi)，連續(xù)ig3次，總量達12g/kg，可致10％動物死亡(限于藥液濃度，難于再加大劑量)。這樣的最小中毒量與臨床用量相比，已是人用劑量的1000倍以上，足以說明該復(fù)方毒性甚小，臨床應(yīng)用是安全的。實驗例3西瓜霜潤喉片抗病毒作用1.西瓜霜潤喉片對病毒致細胞病變作用(CPE)的影響將二倍體傳代細胞(HDC)按常規(guī)方法接種于96孔微量細胞板各孔內(nèi)(100μl/孔)，置37℃CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3天，長成單層后分別接種FM1，HSV-1)，A3，ECHoll等4種病毒(接種量見表)，37℃吸附后，加入不同稀釋度藥液(各4孔)，同時設(shè)于無藥物病毒對照、正常細胞對照、陽性細胞對照、陽性抗病毒藥物對照及毒效價對照等。置37℃CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，每天鏡檢記錄細胞病變情況，連續(xù)3天。
結(jié)果顯示，西瓜霜潤喉片1∶20(相當于原生藥0.0685g/ml)，對流感病毒FM1、單純皰疹病毒HSV-1和腺病毒A3所致細胞病變，有明顯的抑制作用，但對腸道病ECHOll無抑制作用(見表1)
表1 西瓜霜潤喉片(潤喉片)對病毒致細胞病變作用的影響別藥物及濃度第一天 第二天 第三天細胞對照 0 000000000000Ribavirin 000000000000FM1 潤喉片1∶10 000000000000(10TCID50) 1∶20 0000000000001∶40 0000210122121∶80 000021013212FM1病毒對照 0 000021123223Ribavirin 000000000000HSV-1 潤喉片1∶10 000000000000(10TCID50) 1∶20 0000000000001∶40 0000100041331∶80 000021224333HSV-1病毒對照 0 000023234444Ribavirin 000000000000A3 潤喉片1∶10 000000000000(100TCID50) 1∶20 0000000000001∶40 0000100020101∶80 000021334334A3病毒對照0 000023234444Ribavirin 000010002112BCHOll 潤喉片1∶10 111＜1 23334444(100TCID50) 1∶20 3333444444441∶40 3344444444441∶80 444444444444BCHO11病毒對照0 444444444444注細胞病變(CPE)分級“＜1”病變細胞不足5％，“1”病變細胞占5％-25％?！?”病變細胞占25％-50％，“3”病變細胞占50％-75％，“4”病變細胞達75％-100％。“0”表示生病變的細胞。
2.西瓜霜潤喉片對病毒在細胞內(nèi)增殖的影響按常規(guī)間接免疫熒光法進行，將長成單層的Hep-1細胞板，分別感染FM1或HSV-1(均為100TCID50)，置37℃CO2培養(yǎng)箱中吸附1h后，用0.01mol/L，PH7.4的PBS緩沖液洗去游離病毒，加入含不同藥量的維持液繼續(xù)培養(yǎng)，分別于吸附后5、8、10、12h各吸去孔含藥維持液，用PBS洗2次，加95％乙醇固定10min。染色時，先分別加入相應(yīng)的兔抗FM1或HSV-1免疫血清，置37℃培養(yǎng)2h，取出用PBS沖洗，再加羊抗兔IgG-FITCC標記抗體，用上述同樣方法進行培養(yǎng)，漂洗，最后用落射熒光顯微鏡觀察特異熒光細胞量(根據(jù)占整個細胞面的比例分為5級，“0”0％“1”不足5％，“2”5-10％，“3”10-30％，“4”＞30％)。見表2表2 西瓜霜潤喉片(潤喉片)對病毒在細胞內(nèi)增殖的影響組別 0h5h 8h 10h 12hFM1病毒對照 0000 3333 3434 4444 4444FMW1+潤喉片1∶5 0000 1000 1000 0000 2000FMW1+潤喉片1∶100000 0100 2220 0220 2100FM1+Ribavirin 0000 0000 0000 0000 0000HSV-1病毒對照 0000 2222 3322 4444 4444HSV-1+潤喉片1∶50000 0000 0000 0000 3333HSV-1+潤喉片1∶10 0000 1001 1011 0100 2244HSV-1+Rinbavirin0000 0000 0000 0000 0000正常細胞對照組 0000 0000 0000 0000 0000注特異性熒光細胞量“0”0％；“1”＜5％；“2”5-10％；“3”10-30；“4”＞30％。
表2的結(jié)果表明，流感病毒FM1株在吸附后的第5小時開始，具有特異性熒光的細胞數(shù)量明顯增多，說明病毒已開始大量復(fù)制，在第8小時病毒的復(fù)制達到高蜂。而給1∶5或1∶10的西瓜霜潤喉片(相當于生藥0.3或0.15)的實驗組，在整個觀察期間(從病毒吸附后的第5-12小時)內(nèi)，特異性熒光細胞數(shù)甚少(不足5％或10％以下)，病毒的復(fù)制明顯受阻。單純皰疹病毒I型(HSV-1)在病毒吸附后第8小時開始大量復(fù)制，第10小時達到高峰，而給藥組在病毒吸附后的第10小時內(nèi)，病毒復(fù)制基本受到阻止，第12小時病毒復(fù)制仍略低于對照組。
3.西瓜霜潤喉片對小鼠流感病毒性肺炎的影響將小鼠隨機分組后，于感染前1天開始ig給藥，連續(xù)5天。感染時以15個LD50的流感病毒FM1滴鼻感染小鼠。感染后第四天解剖小鼠(100×肺重/體重)，進行組間比較。肺指數(shù)值越大，表示病毒引起的肺病變越嚴重。見表3。
表3 西瓜霜潤喉片(潤喉片)對小鼠流感病毒性肺炎的影響組別 劑量(g/kg.d) 鼠數(shù)(只)肺指數(shù)(X±SD) 抑制率(％)P值病毒對照 0 10 1.55±0.23 0潤喉片5 10 1.41±0.16 12.22 ＜0.0510 10 1.32±0.17 16.76 ＜0.0120 10 1.27±0.14 19.33 ＜0.01Ribavirin 0.08 10 1.23±0.07 20.51 ＜0.01由表3可知，不同劑量的西瓜霜潤喉片均能明顯抑制流感病毒引起的，肺部病變，肺指教值隨給藥劑量對數(shù)的增加而相應(yīng)下降，且有顯著的量效關(guān)系(Y＝1.4923-0.1823X，r＝0.9874，p＜0.05)。
4.西瓜霜潤喉片對鼠肺內(nèi)流感病毒增殖的影響于感染前一天開始給小鼠ig給藥，連續(xù)3天，以1000LD50流感病毒感染小鼠，于感染后48小時解剖取肺，常規(guī)作石蠟切片，用間接免疫熒光法染色，觀察肺切片內(nèi)呈特異性熒光的細支氣管截面百分率(特異性熒光比率)，與未給藥的病毒對照組比較。結(jié)果發(fā)觀，西瓜霜潤喉片對鼠肺內(nèi)流感病毒的增殖，有較強的抑制作用，其抑制率高達34.16％-35.74％，且高于陽性對照藥Ribavirin。見表4。
表4 西瓜霜潤喉片(潤喉片)對鼠肺內(nèi)流感病毒增殖的影響組別劑量(g/kg.d) 特異性熒光比率(％) 抑制率(％)P值病毒對照 067.60潤喉片 544.61 34.16 P＜0.01潤喉片 10 43.53 35.74 P＜0.01潤喉片 20 43.65 35.42 P＜0.01Ribavirin0.08 50.00 25.95 P＜0.01此外，本研究還觀察了病毒增殖曲線及藥物對病毒增殖過程的影響情況。結(jié)果表明，病毒感染后48小時肺內(nèi)病毒量達到高峰，給予每日7g/kg西瓜霜潤喉片(ig)，則能明顯抑制病毒的增殖，曲線平坦，48小時未見高峰，與陽性對照藥Ribavirin(70/mg/kg)的增殖曲線相似。實施例取凈西瓜霜38kg，按含水量35％折算，烘干，粉碎過100目，應(yīng)得細粉26kg以上。取蔗糖(或乳糖、或山梨醇、或甘露醇、或麥芽糖等)1128.5kg，粉碎過80目篩，應(yīng)得細粉1106kg以上，即出粉率≥98％。取西瓜霜粉用流通蒸汽115℃，30min消毒，烘干使水份≤1％，取出，粉碎成細粉。工序收得率應(yīng)≥97％；取西瓜霜細粉26kg，蔗糖粉(或乳糖粉、或山梨醇粉、或甘露醇粉、或麥芽糖粉等)1106kg，糊精32.5kg，置攪拌機內(nèi)攪勻3分鐘以上，將0.255kg胭脂紅和0.8kg枸櫞酸，用適量蒸餾水溶解過濾，加入已過濾的胭脂紅和枸櫞酸的30％-40％L醇混合溶液攪拌8分鐘以上，制得軟材用16目錦侖篩網(wǎng)制粒，經(jīng)沸騰干燥床或電氣干燥床烘干，使干顆粒水份在0.3％以內(nèi)。將冰片1.2kg，薄荷腦2.4kg，用95％乙醇溶解后，與2.0kg薄荷素油，200ml桔子香精混勻，過濾后加入顆粒中，過高速整粒機將0.5％顆粒重的硬脂酸鎂，0.5％顆粒重的二氧化硅過100目篩后與3％滑石粉及顆粒一起吸入V型混合機中，攪撲混合10分鐘，出料，過5目篩及吸鐵斗，裝入潔凈桶中，密閉3小時小時。將顆粒加入壓片機料斗內(nèi)，開機壓片，小片片重為0.6g，應(yīng)壓制成小片200萬片。大片片重1.2g，應(yīng)壓制成100萬片。
權(quán)利要求
1.一種防治咽喉口腔疾病的中藥組合物，其特征在于該組合物由如下原料藥制成的西瓜霜19～90重量份 冰片0.01～1.5重量份薄荷素油0.01～2.5重量份薄荷腦0.02～3重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于該組合物是由如下原料藥制成的西瓜霜38重量份 冰片1.2重量份薄荷腦2.4重量份薄荷素油2.0重量份。
3.如權(quán)利要求1或2所述的中藥組合物，其特征在于該組合物可加入常規(guī)輔料制成臨床可接受的劑型。
4.如權(quán)利要求3所述的中藥組合物，其特征在于該組合物劑型為含片，泡騰片，口服液體制劑，滴丸，顆粒，貼片，膠囊，噴霧劑。
5.如權(quán)利要求4所述藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為取凈西瓜霜，烘干，粉碎得細粉，取蔗糖或山梨醇、或甘露醇、或乳糖、或麥芽糖900-1200重量份，粉碎過60～120目篩，得取西瓜霜粉消毒，烘干，取出，粉碎成細粉，工序收得率應(yīng)≥97％；取西瓜霜細粉20-30重量份，蔗糖粉或山梨醇粉、或甘露醇粉、或乳糖粉、或麥芽糖粉1000-1200重量份，糊精20-40重量份，置攪拌機內(nèi)攪勻3～20分鐘，將0.1-0.3重量份胭脂紅和0.6-1重量份枸櫞酸，用適量蒸餾水溶解過濾，加入已過濾的胭脂紅和枸櫞酸重量份的30％-40％乙醇混合溶液攪拌6-10分鐘以上，制粒，干燥，使干顆粒水份在0.3％以內(nèi)；將冰片，薄荷腦，用95％乙醇溶解后，與薄荷素油，香精混勻，過濾后加入顆粒中，過整粒機，將0.2-1％顆粒重的硬脂酸鎂，0.2-1％顆粒重的二氧化硅過60～150目篩后與1-4％滑石粉及顆粒一起吸入V型混合機中，攪拌混合5～15分鐘，密閉2～5小時小時以上；將顆粒壓制成片劑。
6.如權(quán)利要求5所述藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為取凈西瓜霜38重量份，按含水量35％折算，烘干，粉碎過100目，應(yīng)得細粉26重量份以上；取蔗糖或山梨醇、或甘露醇、或乳糖、或麥芽糖1128.5重量份，粉碎過80目篩，應(yīng)得細粉1106重量份以上，即出粉率≥98％；取西瓜霜粉用流通蒸汽115℃，30min消毒，烘干使水份≤1％，取出，粉碎成細粉；工序收得率應(yīng)≥97％；取西瓜霜細粉26重量份，蔗糖粉或山梨醇粉、或甘露醇粉、或乳糖粉、或麥芽糖粉1106重量份，糊精32.5重量份，置攪拌機內(nèi)攪勻3分鐘以上，將0.255重量份胭脂紅和0.8重量份枸櫞酸，用適量蒸餾水溶解過濾，加入已過濾的胭脂紅和枸櫞酸的30％-40％乙醇混合溶液攪拌8分鐘以上，制得軟材用16目錦侖篩網(wǎng)制粒，經(jīng)沸騰干燥床或電氣干燥床烘干，使干顆粒水份在0.3％以內(nèi)；將冰片1.2重量份，薄荷腦2.4重量份，用95％乙醇溶解后，與2.0重量份薄荷素油，200ml桔子香精混勻，過濾后加入顆粒中，過高速整粒機；將0.5％顆粒重的硬脂酸鎂，0.5％顆粒重的二氧化硅過100目篩后與3％滑石粉及顆粒一起吸入V型混合機中，攪拌混合10分鐘，出料，過5目篩及吸鐵斗，裝入潔凈桶中，密閉3-4小時以上；將顆粒加入壓片機料斗內(nèi)，壓制成片。
7.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物在制備抗菌、消炎藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物在制備治療慢性咽炎的藥物中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于所述的病毒是指流感病毒、腺病毒或單純皰疹病霉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種防治咽喉口腔疾病的中藥制劑及其制備方法,該制劑由西瓜霜、冰片、薄荷素油、薄荷腦原料藥制成。本發(fā)明具有清利咽喉、消腫止痛之功效,對防治咽喉腫痛、聲音嘶啞、喉痛、喉蛾、口糜、口舌生瘡、牙痛,急慢性咽喉炎、急性扁桃體炎、口腔潰瘍、口腔炎、牙齦腫痛等病,療效顯著,治療病譜寬。
文檔編號A61P1/02GK1422663SQ0215810
公開日2003年6月11日 申請日期2002年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月23日
發(fā)明者鄒節(jié)明 申請人:鄒節(jié)明