專利名稱：：一種治療胃脘痛陰虛證的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療胃病的藥物組合物及其制備方法，特別涉及治療胃脘痛陰虛證的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：胃脘痛又稱"胃痛"，為中醫(yī)學(xué)病名，是指上腹部近心窩處發(fā)生疼痛的病癥。常包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的消化性潰瘍、急慢性胃炎、胃神經(jīng)官能癥、胃下垂等胃脘痛疾病。其發(fā)病原因較多，多與精神剌激、情志不暢、飲食不節(jié)、勞累受寒等有關(guān)。其發(fā)病機(jī)理為氣血瘀阻、不通則痛，即胃氣郁滯不通所致。按照中醫(yī)學(xué)理論，胃脘痛通常可分為氣滯、胃寒、胃熱、食滯、瘀血、陰虛、虛寒證。胃脘陰虛證臨床表現(xiàn)為熱郁胃脘，郁熱傷陰，胃失濡養(yǎng)，產(chǎn)生胃脘灼熱作痛；陰虛津少，口干咽燥。兼夾肝郁化熱者，可出現(xiàn)口苦；其他如手足心熱，納少、舌質(zhì)紅、舌苔薄或少、脈細(xì)數(shù)等，均是一派陰虛表現(xiàn)，辨證屬于"陰虛證"。治療當(dāng)滋陰養(yǎng)胃圖本，輔以調(diào)理中焦、行氣消導(dǎo)之法。本病近年來(lái)，發(fā)病率較高，特別是胃鏡檢查確診為萎縮性胃炎者，如不及早治療，其中有相當(dāng)部分病例可轉(zhuǎn)化為胃癌，嚴(yán)重威脅生命。中藥是以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)而配方的，故治療胃脘痛陰虛證有顯著優(yōu)勢(shì)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的首要目的是提供一種治療胃脘痛陰虛證的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供一種治療胃脘痛陰虛證的藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的藥物組合物由下列重量份數(shù)配比的原料和藥學(xué)上可接受的輔料制成北沙參616份、麥冬614份、石斛1020份、川楝子615份、玉竹614份、白芍816份和甘草210份。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物中各原料的重量份數(shù)配比為北沙參1014份、麥冬812份、石斛1218份、川楝子812份、玉竹812份、白芍1014份和甘草57份。在某些更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物中各原料的重量份數(shù)配比為北沙參12份、麥冬10份、石斛15份、川楝子10份、玉竹10份、白芍12份和甘草6份。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述藥物組合物中的甘草可以是炙甘草。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述藥物組合物中的輔料為淀粉、糊精、糖粉、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、乙醇、明膠、硬脂酸鎂、滑石粉、阿斯巴甜、微粉硅膠或低取代羥丙基纖維素。這些輔料在本發(fā)明所述藥物組合物中的作用可以是填充劑、粘合劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑等。本發(fā)明所述藥物組合物可以制成不同的劑型，這種劑型可以是任何一種藥劑學(xué)上所述的口服劑型。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明所述藥物組合物制成的劑型是顆粒劑、3片劑或膠囊劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供所述藥物組合物的制備方法，其包括下列步驟1)稱取上述重量份數(shù)配比的北沙參、麥冬、石斛、川楝子、玉竹、白芍和甘草原料并將其混合，得到原料混合物；2)將所述原料混合物加水煎煮兩次，第一次加610倍量水，煎煮2小時(shí)；第二次加48倍量水，煎煮1小時(shí)，合并兩次濾液；3)將合并的濾液濃縮成流浸膏，加乙醇24倍量，靜置1024小時(shí)，取上清液，回收乙醇濃縮至相對(duì)密度為5(TC下的1.151.30的浸膏；4)向所述浸膏中加入適量的所述輔料經(jīng)常規(guī)方法制成所需劑型。按照本發(fā)明所述制備方法，其中優(yōu)選步驟2)中將所述原料混合物加水煎煮兩次是指第一次加8倍量水，煎煮2小時(shí)；第二次加6倍量水，煎煮1小時(shí)。按照本發(fā)明所述制備方法，其中優(yōu)選步驟3)中加入的乙醇量為3倍。按照本發(fā)明所述制備方法，其中優(yōu)選步驟3)中濃縮至相對(duì)密度為5(TC下的1.201.30的浸膏。按照本發(fā)明所述制備方法，其中優(yōu)選步驟4)中所述的常規(guī)方法選自下列中的一種1)向所述浸膏中加入適量的所述輔料后，將其制粒、干燥、整粒，制得顆粒劑；2)向所述浸膏中加入適量的所述輔料后，將其制粒、過(guò)篩、整粒，然后壓片制得片劑。3)向所述浸膏中加入適量的所述輔料后，將其制粒、干燥、整粒，然后充填膠囊制成膠囊劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供所述藥物組合物的制備方法，其包括下列步驟1)稱取上述重量份數(shù)配比的白芍和甘草粉碎成細(xì)粉。2)將北沙參、麥冬、石斛、川楝子、玉竹原料混合，得到原料混合物；3)將2)所述原料混合物加水煎煮兩次，第一次加610倍量水，煎煮2小時(shí)；第二次加48倍量水，煎煮1小時(shí)，合并兩次濾液；4)將合并的濾液濃縮至相對(duì)密度為5(TC下的1.151.30的浸膏；5)向所述浸膏中加入適量的所述輔料經(jīng)常規(guī)方法制成所需劑型。按照本發(fā)明所述制備方法，其中優(yōu)選步驟3)中將所述原料混合物加水煎煮兩次是指第一次加8倍量水，煎煮2小時(shí)；第二次加6倍量水，煎煮1小時(shí)。按照本發(fā)明所述制備方法，其中優(yōu)選步驟4)中濃縮至相對(duì)密度為5(TC下的1.201.30的浸膏。按照本發(fā)明所述制備方法，其中優(yōu)選步驟5)中所述的常規(guī)方法是指向所述浸膏中加入適量所述白芍和甘草細(xì)粉及所述輔料后，將其制粒、過(guò)篩、整粒，然后壓片、包衣，制得片劑。按照本發(fā)明所述制備方法，其中優(yōu)選步驟5)中所述的常規(guī)方法是指向所述浸膏中加入適量所述白芍和甘草細(xì)粉及所述輔料后，將其制粒、干燥、整粒，然后充填膠囊制成膠囊劑。按照中醫(yī)理論，胃為陽(yáng)土，喜潤(rùn)而惡燥，對(duì)由于胃陰不足引起的胃痛，治當(dāng)甘寒滋4潤(rùn)，養(yǎng)陰益胃。故本藥物組合物的組方以北沙參、麥冬、石斛養(yǎng)陰生津，潤(rùn)燥益胃為主藥；白芍和甘草相配酸甘化陰，緩急止痛為輔藥；佐以川楝子疏肝止痛，潤(rùn)而不燥，既可泄肝通絡(luò)，行氣止痛，又可防土虛木乘之嫌。全方合用共奏養(yǎng)陰益胃，柔肝和脾止痛功效?，F(xiàn)代研究結(jié)果證明，石斛有促進(jìn)胃液分泌，幫助消化，低濃度十二指腸興奮，高濃度則抑制。北沙參也有促進(jìn)粘液分泌的功能。川楝子有興奮腸壁細(xì)胞釋放組織腺，產(chǎn)生收縮的作用。本制劑組方中白芍和甘草有解痙作用，對(duì)小腸的收縮有抑制及降低緊張性的作用。故本制劑也有一定鎮(zhèn)痛作用。本發(fā)明所述藥物組合物具有養(yǎng)陰益胃、緩中止痛之功效。凡素體陰虛或久病傷陰所致的胃脘疼痛皆為適用范圍，應(yīng)用本發(fā)明所述藥物組合物的主要臨床表現(xiàn)為胃脘隱隱灼痛，空腹時(shí)痛，似饑不欲食，口干舌燥，大便干結(jié)，或見(jiàn)手足心熱，舌紅少津或有裂紋，少苔或花剝，脈象細(xì)數(shù)等。按中醫(yī)辨證屬胃陰不足者皆可應(yīng)用，西醫(yī)診斷之胃、十二指腸潰瘍、慢性胃炎等病，見(jiàn)有上述表現(xiàn)者，均可辨證應(yīng)用。本發(fā)明所述藥物組合物片劑一般為0.25g/片，通常服用劑量為一次6片，一日3次，或遵醫(yī)囑。本發(fā)明所述藥物組合物顆粒劑一般為10g/袋或5g/袋，通常可開(kāi)水沖服，通常服用劑量為一次1袋，一日3次，或遵醫(yī)囑。本發(fā)明所述藥物組合物膠囊劑一般為O.38g/粒，通常服用劑量為一次6粒，一日3次，或遵醫(yī)囑。經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明所述藥物組合物顆粒劑與本發(fā)明所述藥物組合物片劑對(duì)胃脘痛陰虛證均具有顯著的療效，且副作用較小。具體試驗(yàn)資料如下試驗(yàn)一本發(fā)明所述藥物組合物顆粒劑a的藥效學(xué)試驗(yàn)研究研究本發(fā)明所述藥物組合物顆粒劑a的抗?jié)?、?zhèn)痛、胃運(yùn)動(dòng)等藥效學(xué)作用?！?、試驗(yàn)材料藥品實(shí)施例1制備的顆粒劑a(以下簡(jiǎn)稱為本發(fā)明顆粒劑a或顆粒劑a)，規(guī)格:10g/袋(每克成品相當(dāng)于0.75g生藥)；養(yǎng)胃舒沖劑，規(guī)格10g/袋，批號(hào)99072105，由合肥神鹿藥業(yè)生產(chǎn)；用時(shí)以蒸餾水稀釋至所需濃度。動(dòng)物昆明種小鼠，雌雄各半，體重1822g;Wistar大鼠，雌雄各半，體重180220g。均由沈陽(yáng)藥科大學(xué)試驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)遼實(shí)合字033。二、試驗(yàn)方法1、本發(fā)明顆粒劑a對(duì)熱板法致小鼠疼痛作用的影響(1)小鼠的篩選將熱板放入恒溫水浴中，水溫為55±0.5t:，將雌性小鼠放于熱板上，記錄自放入熱板至出現(xiàn)舔后足所需時(shí)間作為該鼠的痛閾值。凡痛閾值在10-30秒之間為合格。(2)鎮(zhèn)痛作用的測(cè)定取合格小鼠40只，均分四組，每組10只。分別為空白對(duì)照組灌胃蒸餾水20ml/kg;受試藥物組分別灌胃本發(fā)明顆粒劑a6g(生藥)/kg及12g(生藥)/kg;陽(yáng)性對(duì)照組灌胃養(yǎng)胃舒5g/kg。各組小鼠分別于給藥前及給藥后0、20、40、60、80、100分鐘時(shí)測(cè)定痛反應(yīng)時(shí)間(痛反應(yīng)時(shí)間為小鼠放入熱板至出現(xiàn)舔后足所需時(shí)間)。結(jié)果表明，本發(fā)明顆粒劑a高劑量組可明顯延長(zhǎng)小鼠的痛反應(yīng)時(shí)間，其鎮(zhèn)痛作用高峰在4060分鐘之間，其鎮(zhèn)痛作用與陽(yáng)性藥養(yǎng)胃舒相當(dāng)。見(jiàn)表1。表1本發(fā)明顆粒劑a對(duì)熱板法致痛小鼠的鎮(zhèn)痛作用(n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*，P<0.05與給藥前相比2、本發(fā)明顆粒劑a對(duì)小鼠胃排空作用的影響小鼠40只，禁食不禁水24小時(shí)后，按試驗(yàn)一方法分組給藥，45分鐘后，每只小鼠灌胃已配好的酚紅試劑(明膠3g，水50ml，0.05稀紅21ml)0.6ml，15分鐘后，將小鼠處死，取胃，將其剪碎，置O.lmol/L的NaOH20ml溶液中，靜置60分鐘，然后取上清液5ml加20%的三氯乙酸0.5ml，以3000rpm離心10分鐘，最后取上清液2ml，加3ml0.5mol/L的NaOH溶液顯色，用7230型分光光度計(jì)測(cè)定其光密度值(560nm)。另取10只小鼠，灌酚紅液后，立即取胃，做為零點(diǎn)對(duì)照。胃排空率計(jì)算方法如下胃排空率(％)=(1-試驗(yàn)組胃吸收值/零點(diǎn)對(duì)照組胃吸收值)X100%結(jié)果表明，本發(fā)明顆粒劑a高、低劑量組均可明顯降低小鼠胃排空率，其作用與陽(yáng)性藥相當(dāng)。見(jiàn)表2。表8本發(fā)明顆粒劑a對(duì)小鼠胃排空作用的影響(n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*，P<0.05;**，P<0.01與空白對(duì)照組比較3、本發(fā)明顆粒劑a抗幽門結(jié)扎型潰瘍作用大鼠40只，均分4組，分別為空白溶劑對(duì)照組，灌胃蒸餾水，給藥容積為20ml/kg;本發(fā)明顆粒劑a低、高劑量組，分別灌胃本發(fā)明顆粒劑a4g(生藥)/kg及8g(生藥)/kg;陽(yáng)性對(duì)照組，灌胃養(yǎng)舒沖劑，劑量為5g/kg。連續(xù)給藥五天，每天一次，第四天給藥后開(kāi)始禁食，最后一次給藥三小時(shí)后，按文獻(xiàn)方法，手術(shù)結(jié)扎幽門，四小時(shí)后，處死大鼠，取胃，自來(lái)水將胃沖洗干凈，以1%的甲醛液固定30分鐘后，于解剖顯微鏡下測(cè)量潰瘍面積(分別測(cè)量潰瘍的縱橫徑，取其乘積為潰瘍面積)。試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明顆粒劑a低、高劑量組的潰瘍面積均明顯低于空白溶劑對(duì)照組，且作用與陽(yáng)性對(duì)照藥相當(dāng)。見(jiàn)表3。表3本發(fā)明顆粒劑a對(duì)幽門結(jié)扎型潰瘍的作用(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>*，P<0.05;**，P<0.01與空白對(duì)照組比較4、本發(fā)明顆粒劑a對(duì)脾虛小鼠瀉下作用的影響小鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只，分別為正常對(duì)照組除正常飲食飲水外，每日灌胃生理鹽水O.3ml/只；模型組每日灌胃造模試劑(利血平2mg，甲狀腺素300mg，以生理鹽水30ml制成混懸液)0.3ml/只；給藥組每天分別灌胃本發(fā)明顆粒劑a6g(生藥)/kg、12g(生藥)/kg及養(yǎng)胃舒5g/kg，給藥30分鐘后，再灌胃造模試劑0.3ml/只。連續(xù)給藥，于第六日開(kāi)始記錄小鼠體重，第九日禁食，自由飲水，12小時(shí)后，各組均灌胃10%的炭末混懸液O.5ml/只，各鼠分置于鋪有濾紙的鐘罩內(nèi)進(jìn)行觀察，記錄小鼠排黑便的時(shí)間及單位時(shí)間內(nèi)的黑便重量。結(jié)果表明，本發(fā)明顆粒劑a對(duì)利血平所致脾陰虛小鼠的體重減輕具有明顯的保護(hù)作用。本發(fā)明顆粒劑a與模型組相比，可明顯延長(zhǎng)排黑便時(shí)間及6小時(shí)內(nèi)的排便重量。見(jiàn)表4、5。表4本發(fā)明顆粒劑a對(duì)脾陰虛模型小鼠體重的影響(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>*，P<0.05;**，P<0.01與正常對(duì)照組比較#，P<0.05;##，P<0.01與模型對(duì)照組比較表5本發(fā)明顆粒劑a對(duì)脾陰虛小鼠排便量及排便時(shí)間的影響(n=10)(X±SD)組別<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>##，P<0.01與正常組比較；P<0.05與模型組比較。5、本發(fā)明顆粒劑a對(duì)小鼠耐熱能力的影響小鼠40只，按試驗(yàn)一方法分組給藥，60分鐘后將小鼠置于45±1°C的恒溫箱內(nèi)，90分鐘后，將小鼠取出，記錄各組小鼠死亡數(shù)，計(jì)算各給藥組存活百分率，并與空白對(duì)照組比較，用X2檢驗(yàn)測(cè)其顯著性。結(jié)果表明，各給藥組小鼠死亡數(shù)有降低趨勢(shì)，但與空白組比較無(wú)顯著差異。見(jiàn)表6。表6本發(fā)明顆粒劑a對(duì)小鼠耐高溫的影響組別<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>三、結(jié)論本發(fā)明顆粒劑a12g(生藥)/kg可明顯延長(zhǎng)熱板致痛小鼠的痛反應(yīng)時(shí)間，說(shuō)明顆粒劑a具有一定的鎮(zhèn)痛作用；此劑量還可極明顯降低小鼠胃排空率、延長(zhǎng)小鼠脾陰虛時(shí)的排便時(shí)間及體重的減輕，說(shuō)明顆粒劑a對(duì)胃排空及腸推進(jìn)具有一定的抑制作用；受試藥4g(生藥)/kg及8g(生藥)/kg，均可明顯降低大鼠幽門結(jié)扎型潰瘍的潰瘍指數(shù)，且具有較好的劑量相關(guān)性。本發(fā)明顆粒劑a對(duì)小鼠耐熱功能無(wú)顯著作用，但具有一定的保護(hù)趨勢(shì)。i式驗(yàn)二本發(fā)明所沭藥物纟目合物顆粒劑a的臨床觀察i式驗(yàn)進(jìn)行了本發(fā)明所述藥物組合物顆粒劑a的臨床觀察驗(yàn)證?！?、病例選擇(—)診斷標(biāo)準(zhǔn)1.中醫(yī)胃脘痛診斷標(biāo)準(zhǔn)(按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》)①胃脘部疼痛及腸胃病癥狀；②有反復(fù)發(fā)作史；③發(fā)病前多有明顯誘因。上述①必須具備，結(jié)合2-3項(xiàng)中某一項(xiàng)，即可診斷為胃脘痛。2.中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)(《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》)陰虛證主癥①胃脘隱痛酌痛，空腹時(shí)重；②似饑不欲食；③舌紅少津，有裂紋或少苔，脈細(xì)數(shù)。次癥①口干舌燥，納呆干嘔；②大便干結(jié)；③手足心熱。上述主癥必備，并兼有次癥2項(xiàng)以上，即可診斷為陰虛證。3.西醫(yī)淺表性胃炎、消化性潰瘍?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)按照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(二)病例納入標(biāo)準(zhǔn)凡符合前項(xiàng)中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)而又自愿受試者，均可納入臨床試驗(yàn)范圍。(三)排除病例標(biāo)準(zhǔn)(包括不適應(yīng)癥或剔除標(biāo)準(zhǔn))1)惡性腫瘤及其有外科情況者；2)年齡在18歲以下或65歲以上，妊娠或哺乳期婦女，藥物過(guò)敏者；3)胃痛合并有心血管病、肝病、，腎病等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者；4)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效判斷或安全性判斷者。二、觀察方法1)觀察對(duì)象凡是中醫(yī)辨證為胃脘痛陰虛證患者，又經(jīng)纖維胃鏡或上消化道鋇餐造影檢查明確診斷為胃痙攣、淺表性胃炎、潰瘍病等疾病，均可納入臨床試驗(yàn)。2)分組方法設(shè)臨床本發(fā)明顆粒劑a治療組，及養(yǎng)胃舒對(duì)照組，對(duì)確診者收入治療觀察，隨機(jī)分組。3)治療方法治療組陰虛證用本發(fā)明顆粒劑a治療，每次1袋，開(kāi)水沖服，一日三次。對(duì)照組用養(yǎng)胃舒顆粒治療，每次1袋，開(kāi)水沖服，一日三次。4)療程服藥4周為一個(gè)療程，療程結(jié)束后判定療效。5)觀察要求門診及住院的胃脘痛陰虛證均可觀察，但自觀察即日起，停服其它中西藥每周記錄一次病情，由專人負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)，按觀察方案認(rèn)真書寫觀察病例，一個(gè)療程結(jié)束后單出臨床觀察小結(jié)。三、觀察指標(biāo)(—)安全性觀察指標(biāo)l)—般體檢項(xiàng)目2)血、尿、便常規(guī)化驗(yàn)3)心、肝、腎功能檢查4)癥狀及體征(二)療效性指標(biāo)1)胃鏡或上消化道鋇餐檢查2)胃液分析3)胃電圖檢查4)其它理化檢查四、療效判定標(biāo)準(zhǔn)(—)胃痛的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)近期治愈主癥、次癥消失，X線鋇餐或胃鏡復(fù)查正常。顯效主癥、次癥明顯減輕(由+++—+或++—0)。X線鋇餐造影或胃鏡檢查有所好轉(zhuǎn)。有效主癥、次癥減輕(由++—+或+—0)無(wú)效主癥、次癥、理化檢查無(wú)變化。(二)中醫(yī)證侯療效判定標(biāo)準(zhǔn)臨床治愈主癥與次癥全部消失。顯效主癥與次癥均有明顯改善(由+++—+或++—0)。有效主癥、次癥減輕(由+++—++或++—+，或+—0)。無(wú)效主次癥均無(wú)改善。(三)胃炎、潰瘍病療效判定標(biāo)準(zhǔn)(參照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則)》)近期臨床痊愈潰瘍愈合或炎癥完全消失，主癥、次癥基本消失。顯效潰瘍基本愈合或炎癥范圍縮小2/3以上，主次癥已顯減輕。(由+++—+或++—0有效潰瘍面縮小50%以上，主次癥減輕(由+++—++或++—+，或+—0)無(wú)效潰瘍面或炎癥面縮小不及50%，主次癥減輕不及一級(jí)。(四)HP療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[參照1990年全國(guó)HPF專題學(xué)術(shù)討論會(huì)確定標(biāo)準(zhǔn)]HP清除尿素酶試驗(yàn)和涂片蘇木精一伊紅染色結(jié)果均陰性。有效菌量由+++/++變?yōu)?/±。無(wú)效兩項(xiàng)檢查結(jié)果無(wú)變化。(五)胃排空試驗(yàn)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[3]胃排空正常X線鋇餐造影后3小時(shí)無(wú)鋇劑殘留。胃排空異常X線鋇餐造影后3小時(shí)仍有鋇劑殘留。(六)中醫(yī)癥狀輕、中、重程度分級(jí)、積分判斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表7。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>五、臨床試驗(yàn)資料的處理與總結(jié)在試驗(yàn)結(jié)束后，收集所有觀察表，并附典型病例，匯總后將病例輸入計(jì)算機(jī)，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理與分析，對(duì)氣滯胃痛片的療效和安全性做出客觀評(píng)價(jià)。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分類資料X2檢驗(yàn)和四格表確切概率計(jì)算法，配對(duì)兩樣本等級(jí)資料比較用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)(校正)，兩樣本等級(jí)資料比較用mannihitney秩和檢驗(yàn)，兩樣本均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，配對(duì)資料比較用配對(duì)t檢驗(yàn)。六、不良反應(yīng)觀察1、方法臨床試驗(yàn)期間詳細(xì)記錄不良反應(yīng)表現(xiàn)、種類、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、表現(xiàn)程度、處址意見(jiàn)及結(jié)果。2、不良反應(yīng)觀測(cè)主要項(xiàng)目(1)過(guò)敏反應(yīng)包括皮膚、粘膜反應(yīng)；(2)心臟功能主要檢查ECG;(3)肝功能查T-BIL、ALT、AST;(4)腎功能:查BUN;(5)血、尿、便常規(guī)。3、不良反應(yīng)處理輕度不良反應(yīng)表現(xiàn)不隨意投用對(duì)癥藥物，中度以上者可在短期內(nèi)投用對(duì)癥治療藥物處理，若癥狀不能緩解或繼續(xù)加重者，作為剔除病例，并記錄不良反應(yīng)情況。七、一般資料選擇合格受試者68例為治療組，門診23例，住院病人45例。其中男41例，女27例，男女之比為1.51:1;年齡最小18歲，最大62歲，平均46.3歲；病程最短6個(gè)月，最長(zhǎng)12年。西醫(yī)診斷為慢性胃炎39例，潰瘍病29例；中醫(yī)辯證均屬陰虛證，其中胃鏡診斷33例，鋇餐造影診斷35例。另選擇合格受試看12例為對(duì)照組，門診4例，住院病人6例。其中男7例，女5例，男女之比為1.4:1;年齡最小21歲，最大60歲，平均44.7歲；病程最短6個(gè)月，最長(zhǎng)10年。西醫(yī)診斷為慢性胃炎7例，潰瘍病5例；中醫(yī)辯證均屬陰虛證，其中胃鏡診斷5例，鋇餐造影診斷7例。在檢查胃鏡時(shí)查HP;在鋇餐造影時(shí)檢查胃排空功能。八、觀察結(jié)果1、胃痛療效見(jiàn)表8表8胃痛療效統(tǒng)計(jì)例(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由表8可見(jiàn)，治療組近期痊愈率為57.4%，顯效率為29.4%，總有效率為97.4%。對(duì)照組分別為50%、25%、91.7%。2、證候療效見(jiàn)表9表9證候療效統(tǒng)計(jì)例(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由表9可見(jiàn)，治療組證候臨床治愈率為57.4%，顯效率為26.5%，總有效率為94.2%。對(duì)照組分別為50%、25%、91.7%。3、胃炎、潰瘍病療效統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表IO表10胃炎、潰瘍病療效統(tǒng)計(jì)例(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由表10可見(jiàn)，治療組胃炎、潰瘍病近期臨床痊愈率為57.4%，顯效率為27.9%，總有效率為95.6%。對(duì)照組分別為50%、25%、91.7%。4、胃炎與潰瘍病療效比較見(jiàn)表ll表11胃炎與潰瘍病療效比較例(％)類型11近期臨床治愈顯效有效無(wú)效總有效治療組胃炎392029.4%1319.1%45.9%23.0%54,4%潰瘍病29l多2"%.10.3沐34.4%11.5%".4%對(duì)照組胃炎1433.4%216.7%18.3%58.4%潰瘍病52!6.7%118.3%153i%統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，慢性胃炎與潰瘍病之間療效無(wú)顯著性差異(PX).05)，表明本發(fā)明顆粒劑a二者均有較好療效。5、治療前后胃鏡下療效結(jié)果見(jiàn)表12表12治療后胃鏡下療效結(jié)果例(％)n近期臨床痊愈顯效有效無(wú)效總有效治療組331957.7%1030.3*/，310%13%3297%對(duì)照組5240%120%120%120%480%由表12可見(jiàn)，治療后胃鏡下療效中，痊愈顯效率為88%，總有效率為97%。對(duì)照組分別為60%、80%。6、治療后X射線鋇餐造影療效結(jié)果見(jiàn)表13表13鋇餐造影療效結(jié)果例(％)n近期臨床痊愈顯效有效無(wú)效總有效治療組352057.2%925.7%411.4%25.7%M94.3%對(duì)照組7342.8%228.6%114.3%!14.3%685.7%由表13可見(jiàn)，治療組鋇餐造影下療效中，痊愈顯效率為82.9%，總有效率為94.3%。對(duì)照組分別為71.4%、85.7%。7、治療后HP療效情況見(jiàn)表14表14治療后HP療效情況例(％)陽(yáng)性例數(shù)根除減少無(wú)效總有效治療組19947,4%315.8%736.8%63,2%對(duì)照組5240%360%由表14可見(jiàn)，本發(fā)明顆粒劑a對(duì)HP根除率為47.4%，總有效率為63.2%。對(duì)照組分別為0%、40%。8、治療前后胃排空功能改善情況見(jiàn)表15表15治療后胃排空功能恢復(fù)情況例(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由表15可見(jiàn)，本發(fā)明顆粒劑a恢復(fù)胃排空功能療效顯著，復(fù)常率87.5X，總有效率為87.5%。對(duì)照組分別為33.3%、33.3%。9、治療前后癥狀積分情況見(jiàn)表16表16治療前后癥狀積分情況(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由表16可見(jiàn)，治療前后癥狀積分有顯著性差異(P<0.01)，表明本發(fā)明顆粒劑a能夠明顯改善患者的臨床癥狀。10、癥狀起效及消失時(shí)間見(jiàn)表17表17癥狀起效及消失時(shí)間(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>11、治療組治療前后癥狀體征變化比較見(jiàn)表18表18治療組治療前后癥狀體征變化比較治療前癥狀體征治療后癥狀體征治療前后具有癥狀體征分級(jí)分級(jí)患者分級(jí)、積分改變02<012602<0，4623>n<00)胃隱灼痛a"368036595.沐饑不欲食1321346S05.8H64口干舌燥9.2336"02<9%6S97.，％大便干燥12，9292600S55W.7%手足心熱142319604，舌質(zhì)1017417抑06392賴舌苔ts32，76640s7.8%59脈象|2356004.m56胃隱灼痛1473212018.3y'U91.7%饑不欲食24622'1202.16.7%1083.3%口干舌燥232，20s:m"91.7%大便干燥23542，20220%8手足心熱2.36:1120，9.1%1090.9%舌質(zhì)'212018.3%1，9，.7%舌苔23了.2120'8.3%1191-7%脈象23501212021083.3%經(jīng)Wilcoxon符號(hào)軼和檢驗(yàn)法驗(yàn)證，治療后各種癥狀、體征均有顯著改善(P<0.01)。12、治療前后安全性檢測(cè)見(jiàn)表19表19治療前后安全性檢測(cè)n血常規(guī)尿常規(guī)大便常規(guī)肝功能腎功能心電圖治前治后治前治后治前治后治前治后治前治后治前治后_正常異常正常異常正常異常正常異常正常異常正常異常治療組6$幼0■勁068068068'O680對(duì)照組，212.0120120120!2.0，20由表19可見(jiàn)，治療后全部患者血、尿、大便常規(guī)及心、肝、腎功能均無(wú)異常變化。13、不良反應(yīng)觀察未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。九、療效分析本發(fā)明顆粒劑a治療胃脘痛陰虛證的痊愈顯效率為86.8%，總有效率為97.1%;對(duì)證候的治愈顯效率為83.9%，總有效率為91.7%;對(duì)胃炎、潰瘍病的痊愈顯示效率為87.1%，總有效率為95.6%。對(duì)照組分別為75%，91.7%，75%，91.7%，75%，91.7%。治療后，胃鏡下痊愈顯效率為88%，總有效率為97%;鋇餐造影痊愈顯效率為82.9%，總有效率為94.3%。對(duì)照組分別為60%，80%，71.4%，87.5%。本發(fā)明顆粒劑a對(duì)HP根除率為47.4%，總有效率為63.2%;胃排空復(fù)常率為87.5%，總有效率為87.5%。對(duì)照組分別為0%，40%，33.3%，33.3%。本發(fā)明顆粒劑a治療胃痛起效時(shí)間為3.51天，消失時(shí)間為20.84天；對(duì)主要癥狀胃隱灼痛、饑不欲食、口干舌燥、大便干結(jié)癥等的好轉(zhuǎn)率為95.6%、94.2%、91.7%、91.2%。安全性檢測(cè)結(jié)果表明，患者治療前后血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能(BUN)、心電圖檢測(cè)結(jié)果均未見(jiàn)異常，也未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。十、結(jié)論本發(fā)明顆粒劑a對(duì)胃脘痛陰虛證有較好的臨床療效，可有效緩解胃痛及相關(guān)癥狀、體征，能夠消除胃部炎癥，促使?jié)冇?，恢?fù)胃排空功能，并有抑制HP作用。臨床應(yīng)用安全，未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用。試驗(yàn)三本發(fā)明所述藥物組合物片劑A的藥效學(xué)試驗(yàn)研究為探討本發(fā)明所述藥物組合物片劑A的藥效機(jī)理，進(jìn)行了如下試驗(yàn)?！⒉牧吓c方法動(dòng)物Wistar大鼠，體重180-250克，雌雄各半，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格文號(hào)8909R13。昆明小鼠，體重18-22克，雌雄各半，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號(hào)8909R13。試驗(yàn)藥實(shí)施例4制備的片劑(以下簡(jiǎn)稱為本發(fā)明片劑A或片劑A):對(duì)照藥:養(yǎng)胃舒沖劑(合肥中藥總廠)二、試驗(yàn)方法1、鎮(zhèn)痛試驗(yàn)(1)、熱板法試驗(yàn)前灌胃本發(fā)明片劑A，按15克/kg，7.5克/kg、3.75克/kg，養(yǎng)胃舒4.99克/kg，對(duì)照組灌同體積的水，分別用熱板法測(cè)定給藥后0、20、40、60、80、100分鐘不同時(shí)間的鎮(zhèn)痛效果。16(2)、扭體法各組分別按熱板法給藥，給藥40分鐘后，每只動(dòng)物腹腔注射0.6%的冰醋酸0.2毫升，即刻觀察15分鐘內(nèi)開(kāi)始扭體時(shí)間及扭體次數(shù)。2、胃排空試驗(yàn)各組動(dòng)物分別按熱板法鎮(zhèn)痛試驗(yàn)劑量給藥，45分鐘后，每只灌胃酚紅試劑(明膠3克、水50毫升、0.05%的酚紅21毫升)0.6毫升，15分鐘后取胃剪碎，置0.1當(dāng)量的NaOH20毫升溶液中，靜置60分鐘，然后取上清液5毫升加20%的三氯乙酸0.5毫升，3000rpm離心10分鐘，最后取上清液2毫升，加入3毫升0.5NNaOH溶液，測(cè)定酚紅的光密度。3、腸推進(jìn)試驗(yàn)各組動(dòng)物按前述劑量灌胃5天，實(shí)驗(yàn)前1天禁食，試驗(yàn)當(dāng)日腹腔灌注相同藥物，20分鐘后分別灌胃5%的炭末混懸液0.8毫升/只，再過(guò)20分鐘處死動(dòng)物，用米尺測(cè)量炭末的推進(jìn)距離。計(jì)算推進(jìn)百分率。4、潰瘍模型應(yīng)激性潰瘍按劉守義等方法(4)造模。大鼠試驗(yàn)前按上述劑量分別給不同藥物6天，標(biāo)本計(jì)算潰瘍指數(shù)和潰瘍抑制率。幽門結(jié)扎法按Shay法進(jìn)行(5)，于幽門結(jié)扎后，即刻十二指腸注入中藥，劑量同前，按Okabe和Adimi改良法評(píng)定潰瘍指數(shù)。胃蛋白酶試驗(yàn)按Mett法進(jìn)行(3)，同時(shí)滴定胃酸。表20本發(fā)明片劑A對(duì)熱板法致痛小鼠鎮(zhèn)痛試驗(yàn)結(jié)果組動(dòng)物婦不同時(shí)間(分)別數(shù)g/邸020406080100片劑A大1021.90±5.5328.09土IO.〗932.27土9,2633.0士16.234.45士12.幼39.90督士10.助片劑A中102.2524.36士7.425.2737.63士12.92士14.S840.1842.45"士12.52片劑A小〗01.12524.72±6.830.64±11.2432.09士12.6S37.36士15.6745.72*士16.幼62.27"士29.S3養(yǎng)胃舒W4.9924.00±4.033.36士12.幼幼.18土io.oa31.36士10.3S32.45士12.848.46*士10.S2水對(duì)照10^、24.兆±7.5226.0±9,125.0士7.729.18±11.135.00±11.829.80土9.6K0,05"JK0.01與水對(duì)照組比較表21本發(fā)明片劑A對(duì)小鼠內(nèi)臟鎮(zhèn)痛作用研究表23本發(fā)明片劑A對(duì)腸推進(jìn)功能的作用組別動(dòng)物數(shù)擁量《g/肪)腸推進(jìn)xpaCN101693084A說(shuō)明書16/27頁(yè)M動(dòng)物擁營(yíng)開(kāi)始扭體酵,》扭體次數(shù)雎別歉f士幼究±綴片劑A大04,5片劑A中0l幼謎±4,92復(fù)001片劑A小30〈0.001養(yǎng)胃舒104.餺〈0,001水對(duì)照1023,3*14*27表22本發(fā)明片劑A對(duì)胃排空的作用組另，j動(dòng)物數(shù)刑董(g/肪)光崈度O.dx士幼HI*與水對(duì)照比較A與養(yǎng)胃舒比較表24本發(fā)明片劑A對(duì)幽門結(jié)扎型潰瘍的作用A大A中A小舒照10101010104.52.251.1254.99相同絲(U042土0.03850.l幼O士O.06030.0974士0,034S0.0632士0.Ol幼<0.01<0.01<0.01<0.05104.516.73士5.郎*<0.001102.25*<0,001101.12521.33士7.42*<0.001104.9919.74士6.ft4〈0.00112同體積水S0.78土14,11劑劑劑胃對(duì)片片片養(yǎng)水舒照劑劑劑,對(duì)片片片養(yǎng)水18組別動(dòng)物數(shù)劑量(g/肪)浙瘍指數(shù)(鵬2)抑制舉％片劑A大104,551.40士31.025.10片劑A中102.2543.5士38.936.6片劑A小101.12526.2±17.363.幼養(yǎng)胃舒104.993S.36土26.748.47水對(duì)照10相同M68.63士34.14表24本發(fā)明片劑A對(duì)幽門結(jié)扎型潰瘍的作用I動(dòng)物數(shù)刑量《g/邸)浙癆指數(shù)<^〉抑制率％3104.551.40士31.0102.2643.5士38.9101.125幼.2士17.3104.9936.站土26.710相同M68.63士34.1426.1036.663.2848.47表26本發(fā)明片劑A對(duì)胃酸的作用組別動(dòng)物數(shù)婦(g/肪)總胃酸的摔出Jt(umo1/10片劑A大101808士66.2片劑A中102,25克片劑A小101.125克1347土32.4*養(yǎng)胃舒104*99克1533士40.4*水對(duì)照13相閎體積水247.56±44.3*P<0.05與對(duì)照組比較表27本發(fā)明片劑A對(duì)大鼠胃蛋白酶活性的影響別組w舒照劑劑劑,對(duì)片片片養(yǎng)水<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>**P<0.01與對(duì)照組比較三、結(jié)論本研究結(jié)果表明，本發(fā)明片劑A的熱板法鎮(zhèn)痛作用起效時(shí)間較慢，鎮(zhèn)痛作用小劑量?jī)?yōu)于大、中劑量，也優(yōu)于養(yǎng)胃舒。扭體反應(yīng)結(jié)果提示，大、中、小劑量均有良好的作用效果。胃排空與腸推進(jìn)試驗(yàn)同樣顯示出良好的抑制作用。這對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)的癥狀有較好調(diào)理作用。幽門結(jié)扎型潰瘍動(dòng)物的結(jié)果表明，本發(fā)明片劑A小劑量有抑制潰瘍的產(chǎn)生，減少胃液的分泌，降低胃酸排出量及胃蛋白酶活性。而大、中劑量無(wú)明顯作用。我們分析滋陰的北沙參、麥冬、石斛有促進(jìn)胃液分泌的作用，大、中劑量更為明顯，故不能起抗?jié)冃?。但?duì)于胃脘隱隱灼痛，似饑不欲食，口干舌燥、大便干結(jié)或手足心熱、舌紅少津者更適應(yīng)。i式驗(yàn)四本發(fā)明所沭藥物飽合物片劑A的臨床觀,察i式驗(yàn)進(jìn)行了本發(fā)明所述藥物組合物片劑A的臨床觀察驗(yàn)證?！?、病例選擇(—)診斷標(biāo)準(zhǔn)1.中醫(yī)胃脘痛診斷標(biāo)準(zhǔn)(按照《(中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》)①胃脘部疼痛及腸胃病癥狀；②有反復(fù)發(fā)作史；③發(fā)病前多有明顯誘因。上述①必須具備，結(jié)合2-3項(xiàng)中某一項(xiàng)，即可診斷為胃脘痛。2.中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)(《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》)陰虛證主癥①胃脘隱痛酌痛，空腹時(shí)重；②似饑不欲食；③舌紅少津，有裂紋或少苔，脈細(xì)數(shù)。次癥①口干舌燥，納呆干嘔；②大便干結(jié)；③手足心熱。上述主癥必備，并兼有次癥2項(xiàng)以上，即可診斷為陰虛證。3.西醫(yī)淺表性胃炎、消化性潰瘍?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)按照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(二)病例納入標(biāo)準(zhǔn)凡符合前項(xiàng)中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)而又自愿受試者，均可納入臨床試驗(yàn)范圍。[O290](三)排除病例標(biāo)準(zhǔn)(包括不適應(yīng)癥或剔除標(biāo)準(zhǔn))1.惡性腫瘤及具有外科情況者；2、年齡在18歲以下或65歲以上，妊娠或哺乳期婦女、藥物過(guò)敏者；3、胃痛合并有心血管病、肝病、腎病等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者；4、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效判斷或安全性判斷者。二、觀察方法1.觀察對(duì)象凡是中醫(yī)辨證為胃脘痛陰虛證者，又經(jīng)纖維胃鏡或上消化道鋇餐造影檢查明確診斷為胃痙攣、淺表性胃炎、潰瘍病等疾病，均可納入臨床試驗(yàn)。2.分組方法本發(fā)明片劑A429例，對(duì)照組(養(yǎng)胃舒顆粒)122例。3.治療方法治療組用本發(fā)明片劑A治療，每次6片，開(kāi)水沖服，一日3次；對(duì)照組用養(yǎng)胃舒顆粒治療，每次l袋，溫開(kāi)水沖服，一日3次。4.療程以4周為一個(gè)療程，療程結(jié)束后判定療效。5.觀察要求消化科門診與住院的胃脘痛陰虛證病例均可觀察，但自觀察即日起，停服其他中西藥；每周記錄一次病情，指定專人負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)。按觀察方案認(rèn)真書寫觀察病情。三、觀察指標(biāo)(—)安全性觀察指標(biāo)1.—般體檢項(xiàng)目；2.血、尿、便常規(guī)化驗(yàn)；3.心、肝、腎功能檢查。(二)療效性觀察指標(biāo)1.胃鏡或上消化道鋇餐檢查；2.HP檢查；3.胃排空試驗(yàn)；四、療效判定標(biāo)準(zhǔn)(—)胃痛的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)近期痊愈主癥、次癥消失，X線鋇餐或胃鏡復(fù)查正常。顯效主癥、次癥明顯減輕(由+++—+或++—0);X線鋇餐造影或胃鏡檢查顯著好轉(zhuǎn)。有效主癥、次癥減輕(由++—+或+—0);X線鋇餐造影或胃鏡檢查顯著好轉(zhuǎn)。無(wú)效主癥、次癥、理化檢查無(wú)變化。(二)中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)臨床治愈主癥與次癥全部消失。顯效主癥與次癥均有明顯改善(+++—+，或++—0)有效主次癥均有改善(+++——+或++—+或+—0)無(wú)效主次癥均無(wú)改善。(三)胃炎、潰瘍病療效判定標(biāo)準(zhǔn)(參照衛(wèi)生部《中藥新藥指導(dǎo)原則》)近期臨床痊愈潰瘍愈合或炎癥完全消失，主癥、次癥基本消失。顯效潰瘍基本愈合或炎癥范圍縮小2/3以上，主次癥明顯減輕(由+++—+或+—0)。有效潰瘍面縮小50%以上，主次癥減輕(+++—++或++—+或+—0)。無(wú)效潰瘍面或炎癥面縮小不及50%，主次癥減輕不及一級(jí)。(四)HP療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[參照1990年全國(guó)HP專題學(xué)術(shù)討論會(huì)確定標(biāo)準(zhǔn)]HP清除尿素酶試驗(yàn)和涂片蘇木精_伊紅染色結(jié)果均陰性。有效菌量由+++/++變?yōu)?/±。無(wú)效兩項(xiàng)檢查結(jié)果無(wú)變化。(五)胃排空試驗(yàn)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)胃排空正常X線鋇餐造影后3小時(shí)無(wú)鋇劑殘留。胃排空異常X線鋇餐造影后3小時(shí)仍有鋇劑殘留。(六)中醫(yī)癥狀輕、中、重程度分級(jí)、積分判斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表7。五、臨床試驗(yàn)資料的處理與總結(jié)在試驗(yàn)結(jié)束后，收集所有觀察表，并附典型病例，匯總后將病例輸入計(jì)算機(jī)，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理與分析，對(duì)本發(fā)明片劑A的療效和安全性作出客觀評(píng)價(jià)。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分類資料用X2檢驗(yàn)和四格表確切概率計(jì)算法，配對(duì)兩樣本等級(jí)資料比較用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)(校正)，兩樣本等級(jí)資料比較用ma皿ihitney秩和檢驗(yàn)，兩樣本均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，配對(duì)資料比較用配對(duì)t檢驗(yàn)。六、不良反應(yīng)觀察1.方法臨床試驗(yàn)期間詳細(xì)記錄不良反應(yīng)表現(xiàn)、種類、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、表現(xiàn)程度、處理意見(jiàn)及結(jié)果。2.不良反應(yīng)觀測(cè)主要項(xiàng)目(1)過(guò)敏反應(yīng)包括皮膚、粘膜反應(yīng)；(2)心臟功能主要檢查ECG;(3)肝功能查T-BIL、ALT、AST;(4)腎功能:查BUN;(5)血、尿、便常規(guī)。3.不良反應(yīng)處理輕度不良反應(yīng)表現(xiàn)不隨意投用對(duì)癥藥物，中度以上者可在短期內(nèi)投用對(duì)癥治療藥物處理，若癥狀不能緩解或繼續(xù)加重者，作為剔除病例，并記錄不良反應(yīng)情況。七、一般資料選擇合格受試者551例，隨機(jī)分為治療組429例，對(duì)照組122例。治療組中，門診病人315例，住院病人114例。其中男253例，女176例，男女之比為1.4:1;年齡最小22歲，最大63歲，平均42.5歲；病程最短3個(gè)月，最長(zhǎng)26年。西醫(yī)診斷為慢性胃炎318例，潰瘍病111例；中醫(yī)辨證均屬陰虛證；其中胃鏡診斷268例，鋇餐造影診斷161例。對(duì)照組122例中，門疹病人90例，住院病人32例；其中男70例，女52例，男女之比1.3:1。年齡最小21歲，最大64歲，平均42.5歲；病程最短2個(gè)月，最長(zhǎng)27年。西醫(yī)診斷為慢性胃炎90例，潰瘍病32例；中醫(yī)辨證均屬陰虛證；其中胃鏡診斷75例，鋇餐造影診斷47例。在檢查胃鏡時(shí)取活檢查HP;在鋇餐造影時(shí)檢查胃排空功能。八、觀察結(jié)果1.胃痛療效見(jiàn)表28表28胃痛療效比較例(％)n近期瘙愈顯效有效無(wú)效總有效治療組429142(33.10)159(37.06)100(23.31)28(6.53)401(93.47)對(duì)照組12228(22.95)31(25.41)46(37.70)17(13.93)105(86.07)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組胃痛療效有極顯著性差異(P<O.Ol)，治療組優(yōu)于對(duì)照組,2.證候療效見(jiàn)表29表29證候療效比較例(:%)組別n臨床治愈顯效有效無(wú)效總有效治療組429160(37.30)163(38.00)87(20.28)19(4.43)410(95.57)對(duì)照組12230(24.59)36(29.51)41(33.61)15(12.30)107(87.70)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組證候療效有極顯著性差異(P<0.01)，治療組優(yōu)于對(duì)照組。3.胃炎、潰瘍病療效見(jiàn)表30表30胃炎、潰瘍病療效比較例(％)組別n臨床治愈顯效有效無(wú)效總有效治療組429143(33.33)157(36.60)102(23.78)27(6.29)402(93.71)對(duì)照組12228(22.95)32(26.23)46(37.70)16(13.11)106(86.89)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組胃炎、潰瘍病療效比較有顯著性差異(P<0.05)，治療組優(yōu)于對(duì)照組。4.兩組胃炎與潰瘍病療效比較見(jiàn)表31表31胃炎與潰瘍病療效比較例(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組組內(nèi)胃炎與潰瘍病療效比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)，而組間比較治療組對(duì)胃炎及潰瘍病療效均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。5.兩組治療后胃鏡下療效結(jié)果見(jiàn)表32表32兩組胃鏡下療效比較例(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組療效有顯著性差異(P<0.05)，治療組優(yōu)于對(duì)照組。6.兩組X線鋇餐造影療效結(jié)果表33兩組鋇餐造影療效比較例(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組X線鋇餐造影療效無(wú)顯著性差異(P>0.05)。7.治療后HP療效情況見(jiàn)表34表34兩組HP療效比較例(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組HP療效無(wú)顯著性差異(P>0.05)。8.治療后胃排空功能改善情況見(jiàn)表35表35治療胃排空功能恢復(fù)情況<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>經(jīng)Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)法驗(yàn)證，治療后治療組主要癥狀、體征均有顯著改善(P<0.01)。表39對(duì)照組治療前后癥狀體征變化情況(n=122)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>經(jīng)Wilcoxon符合秩和檢驗(yàn)法驗(yàn)證，治療后對(duì)照組主要癥狀、體征均有顯著改善(P<0.01)。12.治療前后安全性檢測(cè)見(jiàn)表40表40兩組治療前后安全性檢測(cè)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>由表40可見(jiàn)，治療后全部患者血、尿、大便常規(guī)及心、肝腎功能均無(wú)異常變化。13.不良反應(yīng)觀察未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。九、療效分析本發(fā)明片劑A治療胃脘痛陰虛證的痊愈顯效率為70.16%，總有效率為93.47%;對(duì)證候的治愈顯效率為75.29%，總有效率為95.57%;對(duì)胃炎、潰瘍病的痊愈顯效率為69.93%，總有效率為93.71%。對(duì)照組分別為48.36%、54.1%、87.7%、31.15%、86.89%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組比較均有顯著性差異(P<0.05)。治療后，治療組對(duì)慢性胃炎痊愈顯效率為74.53%，總有效率94.03%;對(duì)潰瘍病痊愈顯效率為56.76%，總有效率為92.79%。二者比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)，表明本發(fā)明片劑A對(duì)慢性胃炎及潰瘍病均有明顯療效。治療后，治療組胃鏡下痊愈顯效率為69.4%，總有效率為93.66%;鋇餐造影痊愈顯效率為70.81%，總有效率為93.79%。對(duì)照組分別為48%、85.33%和51.06%、89.36%。本發(fā)明片劑A對(duì)HP根除率為36.49%，總有效率為64.86%;對(duì)照組分別為35.19%和63.79%，兩組比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。治療組對(duì)胃排空復(fù)常率為62.28%，對(duì)照組為47.06%，兩組比較無(wú)顯著性差異。本發(fā)明片劑A治療胃痛起效時(shí)間為9.14±4.73天，消失時(shí)間為26.86±8.05天；治療胃隱隱灼痛、饑不欲食、口干舌燥、大便干結(jié)、手足心熱等的好轉(zhuǎn)率分別為96.04%、96.97%、97.1%、95.71%和95.22%。安全性檢測(cè)結(jié)果表明，兩組患者治療前后血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能(BUN)、心電圖檢測(cè)結(jié)果均未見(jiàn)異常，也未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。十、結(jié)論本發(fā)明片劑A對(duì)胃脘痛陰虛癥有較好的臨床療效，可有效緩解胃痛及相關(guān)癥狀、體征，能夠消除胃部炎癥，促使?jié)冇?，恢?fù)胃排空功能，并有抑制HP作用。臨床應(yīng)用安全，未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l:本發(fā)明顆粒劑a的制備稱取各原料北沙參12克、麥冬10克、石斛15克、川楝子10克、玉竹10克、白芍12克和甘草6克并將其混合，得到原料混合物；將所述原料混合物加水煎煮兩次，第一次加8倍量水，煎煮2小時(shí)；第二次加6倍量水，煎煮1小時(shí)，合并兩次濾液；將合并的濾液濃縮成流浸膏，加乙醇3倍量，靜置12小時(shí)，取上清液，回收乙醇濃縮至相對(duì)密度為5(TC下的1.201.30的浸膏；向所述浸膏中加入適量的糖粉、糊精進(jìn)行制粒、干燥、整粒，即得本發(fā)明顆粒劑a。實(shí)施例2:本發(fā)明顆粒劑b的制備稱取各原料北沙參10克、麥冬10克、石斛13克、川楝子8克、玉竹8克、白芍10克和甘草6克并將其混合，得到原料混合物；將所述原料混合物加水煎煮兩次，第一次加6倍量水，煎煮3小時(shí)；第二次加6倍量水，煎煮1小時(shí)，合并兩次濾液；將合并的濾液濃縮成流浸膏，加乙醇2倍量，靜置10小時(shí)，取上清液，回收乙醇濃縮至相對(duì)密度為5(TC下的1.221.32的浸膏；向所述浸膏中加入適量的淀粉、糊精進(jìn)行制粒、干燥、整粒，即得本發(fā)明顆粒劑b。實(shí)施例3:本發(fā)明顆粒劑c的制備稱取各原料北沙參14克、麥冬12克、石斛16克、川楝子10克、玉竹10克、白芍14克和甘草6克并將其混合，得到原料混合物；將所述原料混合物加水煎煮兩次，第一次加6倍量水，煎煮3小時(shí)；第二次加4倍量水，煎煮2小時(shí)，合并兩次濾液；將合并的濾液濃縮成流浸膏，加乙醇4倍量，靜置20小時(shí)，取上清液，回收乙醇濃縮至相對(duì)密度為5(TC下的1.151.25的浸膏；向所述浸膏中加入適量的淀粉、糖粉進(jìn)行制粒、干燥、整粒，即得本發(fā)明顆粒劑c。實(shí)旋例4:本發(fā)B月片劑A的制備稱取各原料北沙參12克、麥冬10克、石斛15克、川楝子10克、玉竹10克、白芍12克和甘草6克并將其混合，得到原料混合物；將所述原料混合物加水煎煮兩次，第一次加8倍量水，煎煮2小時(shí)；第二次加6倍量水，煎煮1小時(shí)，合并兩次濾液；將合并的濾液濃縮成流浸膏，加乙醇3倍量，靜置12小時(shí)，取上清液，回收乙醇濃縮至相對(duì)密度為5(TC下的1.201.30的浸膏；向所述浸膏中加入適量的淀粉進(jìn)行制粒、過(guò)篩、整粒，然后加入硬脂酸鎂壓片，即得本發(fā)明片劑A。實(shí)施例5:本發(fā)明片劑B的制備稱取各原料北沙參10克、麥冬10克、石斛13克、川楝子8克、玉竹8克、白芍10克和甘草6克并將其混合，得到原料混合物；將所述原料混合物加水煎煮兩次，第一次加6倍量水，煎煮3小時(shí)；第二次加6倍量水，煎煮1小時(shí)，合并兩次濾液；將合并的濾液濃縮成流浸膏，加乙醇2倍量，靜置10小時(shí)，取上清液，回收乙醇濃縮至相對(duì)密度為5(TC下的1.241.32的浸膏；向所述浸膏中加入適量的糊精和淀粉進(jìn)行制粒、過(guò)篩、整粒，然后加入硬脂酸鎂壓片，即得本發(fā)明片劑B。實(shí)施例6:本發(fā)明片劑C的制備稱取各原料北沙參14克、麥冬12克、石斛16克、川楝子10克、玉竹10克、白芍14克和甘草6克并將其混合，得到原料混合物；將所述原料混合物加水煎煮兩次，第一次加6倍量水，煎煮3小時(shí)；第二次加4倍量水，煎煮2小時(shí)，合并兩次濾液；將合并的濾液濃縮成流浸膏，加乙醇4倍量，靜置20小時(shí)，取上清液，回收乙醇濃縮至相對(duì)密度為5(TC下的1.151.24的浸膏；向所述浸膏中加入適量糊精和淀粉進(jìn)行制粒、過(guò)篩、整粒，然后加入硬脂酸鎂壓片，即得本發(fā)明片劑C。實(shí)施例7:本發(fā)明片劑D的制備取白芍12g和甘草6g粉碎成細(xì)粉。將北沙參12g、麥冬15g、石斛15g、川楝子10g、玉竹10g加水煎煮兩次，第一次加10倍量水，煎煮2小時(shí)；第二次加4倍量水，煎煮1小時(shí)，合并兩次濾液；將合并的濾液濃縮成流浸膏，加乙醇3倍量，靜置24小時(shí)，取上清液，回收乙28醇濃縮至相對(duì)密度為5(TC下的1.151.25的浸膏；向所述浸膏中加入所述白芍和甘草細(xì)粉及適量糊精和淀粉后，將其制粒、過(guò)篩、整粒，然后壓片，即得本發(fā)明片劑D。實(shí)施例8:本發(fā)明膠囊E的制備稱取各原料北沙參12克、麥冬10克、石斛15克、川楝子10克、玉竹10克、白芍12克和甘草6克并將其混合，得到原料混合物加水煎煮兩次，第一次加10倍量水，煎煮2小時(shí)；第二次加4倍量水，煎煮1小時(shí)，合并兩次濾液；將合并的濾液濃縮成流浸膏，加乙醇3倍量，靜置24小時(shí)，取上清液，回收乙醇濃縮至相對(duì)密度為5(TC下的1.181.26的浸膏；向所述浸膏中加入所述白芍和甘草細(xì)粉以及適量糖粉和淀粉后，將其制粒、干燥、整粒，然后充填膠囊制成膠囊劑E。實(shí)施例9:本發(fā)明膠囊F的制備取白芍12g和甘草6g粉碎成細(xì)粉。將北沙參12g、麥冬15g、石斛15g、川楝子10g、玉竹10g加水煎煮兩次，第一次加8倍量水，煎煮2小時(shí)；第二次加6倍量水，煎煮1小時(shí)，合并兩次濾液；將合并的濾液濃縮成流浸膏，加乙醇3倍量，靜置12小時(shí)，取上清液，回收乙醇濃縮至相對(duì)密度為5(TC下的1.251.35的浸膏；向所述浸膏中加入所述白芍和甘草細(xì)粉以及適量糊精和淀粉后，將其制粒、干燥、整粒，然后充填膠囊制成膠囊劑F。上述的這些實(shí)施例僅為了舉例說(shuō)明，但是應(yīng)理解，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可進(jìn)行各種變化和調(diào)整。29權(quán)利要求一種治療胃脘痛陰虛證的藥物組合物，其由下列重量份數(shù)配比的原料和藥學(xué)上可接受的輔料制成北沙參6～16份、麥冬6～14份、石斛10～20份或、川楝子6～15份、玉竹6～14份、白芍8～16份和甘草2～10份，優(yōu)選所述各原料的重量份數(shù)配比為北沙參10～14份、麥冬8～12份、石斛12～18份、川楝子8～12份、玉竹8～12份、白芍10～14份和甘草5～7份，更優(yōu)選所述各原料的重量份數(shù)配比為北沙參12份、麥冬10份、石斛15份、川楝子10份、玉竹10份、白芍12份和甘草6份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述甘草是炙甘草。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述輔料為淀粉、糊精、糖粉、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、乙醇、明膠、硬脂酸鎂、滑石粉、阿斯巴甜、微粉硅膠或低取代羥丙基纖維素。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其所具有的劑型是任何一種藥劑學(xué)上所述的口服劑型，優(yōu)選所述劑型是顆粒劑、片劑或膠囊劑。5.—種根據(jù)權(quán)利要求14中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的制備方法，其包括下列步驟1)稱取所述重量份數(shù)配比的北沙參、麥冬、石斛、川楝子、玉竹、白芍和甘草原料并將其混合，得到原料混合物；2)將所述原料混合物加水煎煮兩次，第一次加610倍量水，煎煮2小時(shí)；第二次加48倍量水，煎煮1小時(shí)，合并兩次濾液；3)將合并的濾液濃縮成流浸膏，加乙醇24倍量，靜置1024小時(shí)，取上清液，回收乙醇濃縮至相對(duì)密度為5(TC下的1.151.30的浸膏；4)向所述浸膏中加入適量的所述輔料經(jīng)常規(guī)方法制成所需劑型。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中步驟2)中將所述原料混合物加水煎煮兩次是指第一次加8倍量水，煎煮2小時(shí)；第二次加6倍量水，煎煮1小時(shí)。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中步驟3)中加入的乙醇量為3倍。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中步驟3)中濃縮至相對(duì)密度為5(TC下的1.201.30的浸膏。9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中步驟4)中所述的常規(guī)方法選自下列中的一種1)向所述浸膏中加入適量的所述輔料后，將其制粒、干燥、整粒，制得顆粒劑；2)向所述浸膏中加入適量的所述輔料后，將其制粒、過(guò)篩、整粒，然后壓片制得片劑；3)向所述浸膏中加入適量的所述輔料后，將其制粒、干燥、整粒，然后充填膠囊制成膠囊劑。10.—種根據(jù)權(quán)利要求14中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的制備方法，其包括下列步驟1)稱取上述重量份數(shù)配比的白芍和甘草粉碎成細(xì)粉。2)將北沙參、麥冬、石斛、川楝子、玉竹原料混合，得到原料混合物；3)將2)所述原料混合物加水煎煮兩次，第一次加610倍量水，煎煮2小時(shí)；第二次加48倍量水，煎煮1小時(shí)，合并兩次濾液；4)將合并的濾液濃縮至相對(duì)密度為5(TC下的1.151.30的浸膏；5)向所述浸膏中加入適量的所述輔料經(jīng)常規(guī)方法制成所需劑型。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療胃脘痛陰虛證的藥物組合物，其由以重量份數(shù)計(jì)的北沙參6～16份、麥冬6～14份、石斛10～20份、川楝子6～15份、玉竹6～14份、白芍8～16份和甘草2～10份原料及藥學(xué)上可接受的輔料制成。本發(fā)明還提供所述藥物組合物的制備方法，其包括稱取所述重量份數(shù)配比的各原料并將其混合，將原料混合物加水煎煮兩次，第一次加6～10倍量水，煎煮2小時(shí)；第二次加4～8倍量水，煎煮1小時(shí)，合并兩次濾液，將所得濾液濃縮成流浸膏，加乙醇2～4倍量，靜置10～24小時(shí)，取上清液，回收乙醇濃縮至相對(duì)密度為50℃下的1.15～1.30的浸膏，向所述浸膏中加入適量所述輔料經(jīng)常規(guī)方法制成所需劑型。所制得的本發(fā)明藥物組合物對(duì)治療胃脘痛陰虛證具有顯著的療效。文檔編號(hào)A61K36/88GK101693084SQ200910137508公開(kāi)日2010年4月14日申請(qǐng)日期2009年4月28日優(yōu)先權(quán)日2009年4月28日發(fā)明者何曉霞,姜允賢,李乾構(gòu),王承德,王永炎,高飛申請(qǐng)人:遼寧本溪三藥有限公司;王永炎;本溪國(guó)家中成藥工程技術(shù)研究中心;