專利名稱：含有活性組分的胃滯留片劑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是含有活性組分的片劑形式的藥物組合物，它可每天用藥一次。
通常的長效藥物劑型難以適合于某些活性組分，這些活性組分在胃腸道上部有吸收窗，即它們在胃、小腸上部、十二指腸、空腸和回腸中被吸收，在結(jié)腸中或多或少地也被吸收。實(shí)際上，通常的用藥單位沿著其在胃腸道中的通道釋放活性物質(zhì)，并不只是在活性組分吸收最多的部分釋放活性物質(zhì)。
本發(fā)明的目的是含有活性組分的片劑形式的藥物組合物，它可每天用藥一次，因此克服前面提到的缺陷。
本發(fā)明的特征在于該藥物組合物在與胃液接觸時，它的體積迅速增加。實(shí)際上明顯有利的是，該組合物一旦與胃液接觸，其體積增加不僅相當(dāng)多，而且增加得還非常快。這樣能夠保證這種藥物組合物在胃中有更長的滯留時間，避免過早的空胃，于是保證該藥物組合物含有的最大部分活性組分在吸收能力最強(qiáng)的部分胃腸道中釋放出來并被吸收。
本發(fā)明的一個目的是含有活性組分的基質(zhì)片劑型藥物組合物，它能延長其釋放，它與代表性胃液介質(zhì)接觸十五分鐘后，體積迅速增加，溶脹度至少200％，更特別地至少250％。
基質(zhì)片應(yīng)該理解是含有活性物質(zhì)的口服藥物組合物，該活性物質(zhì)均勻地分散在一種或多種適當(dāng)?shù)馁x形劑中，其賦形劑在壓制后能夠形成能控制釋放活性組分的基質(zhì)。
代表性的胃液介質(zhì)應(yīng)該理解是在37℃的0.01M鹽酸和0.1M氯化鈉水溶液。
片劑溶脹度是使用合適的測量儀器，通過測定干片劑和浸沒在代表性胃液介質(zhì)中15分鐘后殘留片劑的厚度和直徑確定的。因此，根據(jù)下式可以以厚度、直徑或體積表示其溶脹度(以百分比表示)以厚度表示的溶脹度((Ept15-Ept0)/Ept0)×100Ept0＝片劑在T0時的厚度
Ept15＝片劑在15分鐘時的厚度以直徑表示的溶脹度((Dt15-Dt0)/Dt0)×100Dt0＝片劑在T0時的直徑Dt15＝片劑在15分鐘時的直徑。
以體積表示的溶脹度((Vt15-Vt0)/Vt0)×100Vt0＝片劑在T0時的體積Vt15＝片劑在15分鐘時的體積。
按照下式計(jì)算片劑的體積-對于凸起的片劑 其中D是片劑的直徑，e代表該片劑的薄片厚度，h代表片劑總厚度與薄片厚度之差的一半，以及R代表該片劑的曲率半徑。
-對于曲率半徑等于直徑的片劑(例如，規(guī)格10R10mm、12R12mm等) 其中e＝E-0.28D根據(jù)本發(fā)明的一個方面，該藥物組合物是單相基質(zhì)片劑型。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，該藥物組合物是含有至少兩個相的基質(zhì)片劑型。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，該藥物組合物可以含有在一個或多個相中的一種或多種活性組分。該藥物組合物更特別地應(yīng)含有一種或兩種活性組分。
相應(yīng)該理解是一種或多種賦形劑的均勻混合物，呈粉末或顆粒狀，它可含有活性組分。
含有兩種或多個相的本發(fā)明藥物組合物可以是多層(雙層、三層等)片劑型，更特別地雙層片劑型，或用一個或多個相包裹的核劑型。
根據(jù)另一個目的，本發(fā)明在于胃滯留基質(zhì)片劑型藥物組合物，它含有活性組分和至少一個相，該相至少含有下述物質(zhì)作為賦形劑-a)聚維酮和/或聚乙酸乙烯酯，其比例是該相重量的30-80重量％，-b)交聯(lián)聚維酮，其比例是該相重量的5-25重量％，以及-c)卡波姆(carbomer)，其比例是該相重量的5-40重量％。
或者，根據(jù)本發(fā)明的另一個目的，交聯(lián)聚維酮可以用另外的超崩解劑替換或與其并用，該超崩解劑例如是低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基淀粉鈉和/或交聯(lián)羥甲纖維素鈉。
本發(fā)明基質(zhì)片劑的優(yōu)點(diǎn)是與胃液接觸時迅速溶脹。有效的是，賦形劑a)、b)和c)按照本發(fā)明的比例能夠達(dá)到溶脹的協(xié)同作用。因此該片劑能在胃中停留幾小時。
該基質(zhì)化合物含有至少兩個相時，這些相中的一個或多個相可以含有活性組分。此外，每個相可以有與其它相相同或不同的賦形劑組成，其條件是至少一個相含有如本發(fā)明指出比例的賦形劑a)、b)和c)。當(dāng)其中一個相不含有賦形劑a)、b)和c)，每種賦形劑具有如本發(fā)明指出的比例時，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)其生物制藥要求，如控制釋放活性組分、溶脹度增加能夠確定其組成。
聚維酮和聚乙酸乙烯酯賦形劑或聚維酮/聚乙酸乙烯酯混合物可在市場上購買到，或者更特別地，該混合物選自以商品名Kollidon_SR銷售的商品。
聚維酮和/或聚乙酸乙烯酯的量是含有它的相的30-80重量％，更特別地30-65重量％。
該交聯(lián)聚維酮是N-乙烯基-2-吡咯烷酮的交聯(lián)均聚物，它的分子量大于1000000DA。該聚合物屬于能迅速和強(qiáng)烈捕獲周圍液體的超崩解劑類。作為實(shí)例，可以列舉以商品名Kollidon_CL(BASF)或Plasdone_XL(ISP)銷售的交聯(lián)聚維酮。
該羥丙基纖維素是一種低取代纖維素的羥丙醚，它不溶于水和醇，但在這些溶劑中能夠溶脹。作為實(shí)例，可以列舉由Shin Etsu提供的L-HPC LH-11級。
羧甲基淀粉鈉或羥乙酸淀粉鈉是淀粉羧甲基化醚鈉鹽。它有三個等級，A、B和C，它們的區(qū)別在于其鈉含量。作為實(shí)例，可以列舉以商品名Primojel_(Avebe)或Explotab_(JRS Pharma)銷售的羥乙酸淀粉鈉。
交聯(lián)羥甲纖維素鈉是通過羧甲基纖維素鈉交聯(lián)得到的纖維素聚合物。作為實(shí)例，可以列舉Ad-Di-Sol_(FMC)。
交聯(lián)聚維酮或超崩解劑，例如低取代的羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉或羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉，它們的量是含有它們的相的5-25重量％，更特別地10-25重量％。
卡波姆是用蔗糖或季戊四醇的烯丙醚交聯(lián)的丙烯酸聚合物，它具有非常高的分子量(百萬級)。作為實(shí)例，可以列舉Carbopol_974或Carbopol_71G(NOVEON)，尤其是Carbopol_71G，它能得到粘度為4000-11000csp的含水分散體(0.5％分散體)。分別以片劑或相的重量計(jì)，卡波姆在片劑或該相中的比例是5-40(重量)％，更特別地10-35重量％。
根據(jù)本發(fā)明的另一個目的，賦形劑a)、b)和c)的量分別是聚維酮和/或聚乙酸乙烯酯為40-70％，交聯(lián)聚維酮為10-20％，卡波姆為10-30％。
該片劑還可以含有生產(chǎn)片劑所需要的任何適當(dāng)?shù)馁x形劑，例如-可溶或不溶的稀釋劑(微晶纖維素、乳糖、甘露醇、磷酸二鈣等)，更特別地是不可溶的稀釋劑，如微晶纖維素，其量是含有微晶纖維素的相的5-30重量％；-滑潤劑(硬脂酸鎂、滑石、氫化蓖麻油、PEG6000、山酸甘油酯、硬脂酸等)，以及-助流劑(膠體二氧化硅、沉淀二氧化硅等)。
本發(fā)明的藥物組合物例如可用于苯甲酰胺和α1-拮抗劑以及下述活性組分卡托普利、速尿、熊去氧膽酸、阿莫西林、(+)-α-氨甲基-2-甲氧基磺酰胺基苯甲醇(專利申請EP 842 148實(shí)施例3.6公開的)或3’-(2-氨基-1-羥乙基)-4’-氟甲磺酰苯胺(NS49)。
這些苯甲酰胺具體地是滅吐靈、維拉必利、阿立必利、氯波必利，更特別地是氨磺必利、硫必利、舒必利及其鹽。
這些α1-拮抗劑具體地是特拉唑嗪和阿夫唑嗪以及它們的鹽，尤其是鹽酸阿夫唑嗪。它們特別用于治療良性前列腺增生。
卡托普利特別用于治療高血壓，速尿作為利尿劑，阿莫西林及其鹽作為抗生素，熊去氧膽酸及其鹽用于治療膽石病、肝病和梅毒。
在本發(fā)明的意義上，還包括不同活性組分或活性組分組(苯甲酰胺、α1-拮抗劑)的各種對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，其中包括它們的混合物，特別是它們的外消旋混合物，還包括它們的鹽。
在尤其適合于本發(fā)明組合物的活性組分中，可以列舉氨磺必利(D)-酒石酸鹽、(S)-(-)-氨磺必利、(S)-(-)-氨磺必利(D)-酒石酸鹽、硫必利鹽酸鹽、阿夫唑嗪鹽酸鹽和3’-(2-氨基-1-羥乙基)-4’-氟甲磺酰苯胺鹽酸鹽。
一般而言，加到該藥物組合物中的活性組分的量是0.1-200mg。
采用通常的生產(chǎn)技術(shù)，通過直接壓制粉末混合物或通過造粒然后壓制可以生產(chǎn)本發(fā)明的片劑。根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員的一般知識可以優(yōu)化所選擇的壓制形式。
加工壓制力是500-3000DaN，以得到具有一定斷裂強(qiáng)度的片劑，這個斷裂強(qiáng)度能夠讓人們拿住它們并用藥而毫無問題(例如10R10mm片劑是80-300N)。根據(jù)在這些實(shí)施例中更詳細(xì)描述的方法，得到單相或至少兩相的片劑，其劑型能讓人容易服用和吞咽。
根據(jù)輸送有效物質(zhì)的數(shù)量，片劑每個相可以有1-8mm的不同厚度，但優(yōu)選地是2-6mm。這些尺寸可以根據(jù)壓制形式而改變。
根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的技術(shù)，往該藥物制劑還可以涂敷由聚合物材料制成的涂層，其目的只是保護(hù)或調(diào)節(jié)由聚合物基質(zhì)釋放活性組分的動力學(xué)。
下述實(shí)施例的目的用于說明本發(fā)明。
實(shí)施例1含有10mg阿夫唑嗪鹽酸鹽的單層片劑的制備

-生產(chǎn)方法采用Forgerais OA交替壓片機(jī)，通過直接壓制得到本實(shí)施例中描述的片劑。
預(yù)先篩分(1mm篩目)所有的賦形劑，然后用Turbula_混合器進(jìn)行混合?；旌衔镒杂闪鲃?，有利于填充壓制室。
-混合物和片劑特征混合物流動100g混合物＜10秒。
片劑硬度100牛頓。
片劑質(zhì)量300mg片劑規(guī)格10R10mm。
采用適當(dāng)?shù)臏y量儀器，通過測定干片劑和在37℃胃液(0.01MHCl+0.1M NaCl)中浸沒十五分鐘的余留片劑的厚度和直徑，確定片劑的溶脹度。在描述的實(shí)施例中，溶脹度是以厚度計(jì)80％和以直徑計(jì)25％，以體積計(jì)約200％。
用這種配方得到的活性組分在胃介質(zhì)(pH2+0.1M NaCl)中的釋放曲線是0級曲線，即-在1小時內(nèi)釋放10-20％。
-在6小時內(nèi)釋放40-55％。
-在12小時內(nèi)釋放65-85％。
-在20小時內(nèi)釋放85-100％。
實(shí)施例2含有10mg阿夫唑嗪鹽酸鹽的雙層片劑的制備

-生產(chǎn)方法采用Forgerais OA交替壓片機(jī)，通過直接壓制得到本實(shí)施例描述的片劑。
預(yù)先篩分(1mm篩目)所有的賦形劑，然后用Turbula_混合器進(jìn)行混合。該混合物自由流動，有利于填充壓制室。
-混合物和片劑特征混合物流動100g混合物＜10秒。
片劑硬度125牛頓。
片劑質(zhì)量500mg片劑規(guī)格12R12mm。
采用前面描述的方法確定片劑的溶脹度。在該實(shí)施例中，溶脹度是以厚度計(jì)80％和以直徑計(jì)30％，以體積計(jì)約300％。
用這種配方得到的活性組分在胃介質(zhì)(pH2+0.1M NaCl)中的釋放曲線是0級曲線，即-在1小時內(nèi)釋放10-20％。
-在6小時內(nèi)釋放40-55％。
-在12小時內(nèi)釋放65-85％。
-在20小時內(nèi)釋放85-100％。
實(shí)施例3含有10mg阿夫唑嗪鹽酸鹽的雙層片劑的制備

-生產(chǎn)方法采用Forgerais OA交替壓片機(jī)，通過直接壓制得到本實(shí)施例描述的片劑。
預(yù)先篩分(1mm篩目)所有的賦形劑，然后用Turbula_混合器進(jìn)行混合。該混合物自由流動，有利于填充壓制室。
-混合物和片劑特征混合物流動100g混合物＜10秒。
片劑硬度130牛頓。
片劑質(zhì)量500mg片劑規(guī)格12R12mm。
采用前面描述的方法確定片劑的溶脹度。在該實(shí)施例中，溶脹度是以體積計(jì)300％。
實(shí)施例4含有10mg阿夫唑嗪鹽酸鹽的500mg雙層片劑的制備

-生產(chǎn)方法采用Forgerais OA交替壓片機(jī)，通過直接壓制得到本實(shí)施例中所描述的片劑。
預(yù)先篩分(1mm篩目)所有的賦形劑，然后用Turbula_混合器進(jìn)行混合。該混合物自由流動，有利于填充壓制室。
-混合物和片劑特征混合物流動100g混合物＜10秒。
片劑硬度150N。
片劑質(zhì)量500mg片劑規(guī)格12R12mm。
采用前面實(shí)施例1描述的方法確定片劑的溶脹度。在該實(shí)施例中，溶脹度是以體積計(jì)350％。
實(shí)施例5含有10mg阿夫唑嗪鹽酸鹽的500mg雙層片劑的制備

-生產(chǎn)方法采用Forgerais OA交替壓片機(jī)，通過直接壓制得到本實(shí)施例中所描述的片劑。
預(yù)先篩分(1mm篩目)所有的賦形劑，然后用Turbula_混合器進(jìn)行混合。該混合物自由流動，有利于填充壓制室。
-混合物和片劑特征混合物流動100g混合物＜10秒。
片劑硬度150N。
片劑質(zhì)量500mg片劑規(guī)格12R12mm。
采用前面描述的方法確定片劑的溶脹度。在該實(shí)施例中，溶脹度是以體積計(jì)360％。
實(shí)施例6含有10mg阿夫唑嗪鹽酸鹽的500mg雙層片劑的制備

-生產(chǎn)方法采用Forgerais OA交替壓片機(jī)，通過直接壓制得到本實(shí)施例中所描述的片劑。
預(yù)先篩分(1mm篩目)所有的賦形劑，然后用Turbula_混合器進(jìn)行混合。該混合物自由流動，有利于填充壓制室。
-混合物和片劑特征混合物流動100g混合物＜10秒。
片劑硬度140N。
片劑質(zhì)量500mg片劑規(guī)格12R12mm。
采用前面描述的方法確定片劑的溶脹度。在該實(shí)施例中，溶脹度是以體積計(jì)270％。
實(shí)施例7含有10mg阿夫唑嗪鹽酸鹽的雙層片劑的制備

-生產(chǎn)方法采用Forgerais OA交替壓片機(jī)，通過直接壓制得到本實(shí)施例中所描述的片劑。
預(yù)先篩分(1mm篩目)所有的賦形劑，然后用Turbula_返轉(zhuǎn)混合器進(jìn)行混合。該混合物自由流動，有利于填充壓制室。
-混合物和片劑特征混合物流動100g混合物＜10秒。
片劑硬度150N。
片劑質(zhì)量500mg片劑規(guī)格12R12mm。
采用前面描述的方法確定片劑的溶脹度。在該實(shí)施例中，溶脹度是以體積計(jì)300％。
實(shí)施例8含有10mg阿夫唑嗪鹽酸鹽的500mg雙層片劑的制備

-生產(chǎn)方法采用Forgerais OA交替壓片機(jī)，通過直接壓制得到本實(shí)施例中所描述的片劑。
預(yù)先篩分(1mm篩目)所有的賦形劑，然后用Turbula_返轉(zhuǎn)混合器進(jìn)行混合。該混合物自由流動，有利于填充壓制室。
-混合物和片劑特征混合物流動100g混合物＜10秒。
片劑硬度150N。
片劑質(zhì)量500mg片劑規(guī)格12R12mm。
采用前面描述的方法確定片劑的溶脹度。在該實(shí)施例中，溶脹度是以體積計(jì)300％。
下述實(shí)施例9和10展示了安慰劑單層片劑組合物。這些組合物可以用作多層片劑生產(chǎn)中的溶脹安慰劑層。還可能在這些組合物中加入活性組分，活性組分的量例如是10mg，以得到本發(fā)明的藥物組合物。
實(shí)施例9500mg單層安慰片劑的制備

-生產(chǎn)方法采用Forgerais OA交替壓片機(jī)，通過直接壓制得到本實(shí)施例中所描述的片劑。
預(yù)先篩分(1mm篩目)所有的賦形劑，然后用Turbula_返轉(zhuǎn)混合器進(jìn)行混合。該混合物自由流動，有利于填充壓制室。
-混合物和片劑特征混合物流動100g混合物＜10秒。
片劑硬度140N。
片劑質(zhì)量500mg片劑規(guī)格12R12mm。
采用前面描述的方法確定片劑的溶脹度。在該實(shí)施例中，溶脹度是以體積計(jì)340％。
實(shí)施例10500mg單層安慰片劑的制備

-生產(chǎn)方法采用Forgerais OA交替壓片機(jī)，通過直接壓制得到本實(shí)施例中所描述的片劑。
預(yù)先篩分(1mm篩目)所有的賦形劑，然后用Turbula_返轉(zhuǎn)混合器進(jìn)行混合。該混合物自由流動，有利于填充壓制室。
-混合物和片劑特征混合物流動100g混合物＜10秒。
片劑硬度140N。
片劑質(zhì)量500mg片劑規(guī)格12R12mm。
采用前面描述的方法確定片劑的溶脹度。在該實(shí)施例中，溶脹度是以體積計(jì)470％。
實(shí)施例11含有10mg阿夫唑嗪鹽酸鹽的700mg三層片劑的制備



-生產(chǎn)方法采用Forgerais OA交替壓片機(jī)，通過直接壓制得到本實(shí)施例中所描述的片劑。
預(yù)先篩分(1mm篩目)所有的賦形劑，然后用Turbula_返轉(zhuǎn)混合器進(jìn)行混合。該混合物自由流動，有利于填充壓制室。
-混合物和片劑特征混合物流動100g混合物＜10秒。
片劑硬度200N。
片劑質(zhì)量700mg片劑規(guī)格18*9R7mm。
采用前面描述的方法確定片劑的溶脹度。在該實(shí)施例中，溶脹度是以厚度計(jì)104％、以寬度計(jì)41％和以長度計(jì)36％。
權(quán)利要求
1.含有活性組分的胃滯留基質(zhì)片劑型藥物組合物，其特征在于與代表性胃液的介質(zhì)接觸時，它的體積增加，十五分鐘后，溶脹度是至少200％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃滯留基質(zhì)片劑型藥物組合物，它含有一個或多個相。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的胃滯留基質(zhì)片劑型藥物組合物，其特征在于至少一個相含有至少下述物質(zhì)作為賦形劑-a)聚維酮和/或聚乙酸乙烯酯，其比例是該相的30-80重量％，-b)交聯(lián)聚維酮，其比例是該相的5-25重量％，以及-c)卡波姆，其比例是該相的5-40重量％。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的基質(zhì)片劑型藥物組合物，其特征在于聚維酮和/或聚乙酸乙烯酯的比例是該藥物組合物的30-65重量％。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的含有活性組分的基質(zhì)片劑型藥物組合物，其特征在于交聯(lián)聚維酮的比例是該藥物組合物的10-25重量％。
6.根據(jù)權(quán)利要求3、4或5所述的基質(zhì)片劑型藥物組合物，其特征在于卡波姆的比例是該藥物組合物的10-35重量％。
7.根據(jù)權(quán)利要求3或5所述的基質(zhì)片劑型藥物組合物，其特征在于交聯(lián)聚維酮用另外的超崩解劑替換或與其并用，該超崩解劑選自低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基淀粉鈉和/或交聯(lián)羧甲纖維素鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的基質(zhì)片劑型藥物組合物，其特征在于它含有5-30％稀釋劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的基質(zhì)片劑型藥物組合物，其特征在于該活性組分可選自苯甲酰胺、α1-拮抗劑、卡托普利、速尿、熊去氧膽酸、阿莫西林、(+)-α-氨甲基-2-甲氧基磺酰胺基苯甲醇和3’-(2-氨基-1-羥乙基)-4’-氟代甲磺酰苯胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的基質(zhì)片劑型藥物組合物，其特征在于該活性組分是阿夫唑嗪鹽酸鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的基質(zhì)片劑型藥物組合物，其特征在于活性組分的量是0.1-200mg。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的基質(zhì)片劑型藥物組合物，其特征在于基質(zhì)片劑呈含有兩個相的雙層基質(zhì)片劑型。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的基質(zhì)片劑型藥物組合物，其特征在于百分組成如下
。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的基質(zhì)片劑型藥物組合物，其特征在于百分組成如下
和
。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的基質(zhì)片劑型藥物組合物，其特征在于百分組成如下
和
和
。
全文摘要
含有活性組分的胃滯留基質(zhì)片劑型藥物組合物，其特征在于與代表性胃液介質(zhì)接觸時，十五分鐘后它的體積增加，溶脹度至少200％。
文檔編號A61K9/20GK101022808SQ200580031152
公開日2007年8月22日 申請日期2005年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月19日
發(fā)明者G·阿勞克斯, E·喬因, N·杜弗雷納－阿羅基阿薩米 申請人:賽諾菲-安萬特