專利名稱：用于治療神經(jīng)機(jī)能障礙的甲醇的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述了一種4-芳基-4-哌啶基甲醇在治療神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)痛中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
許多人，包括僅在美國就有超過300萬人，都存在神經(jīng)功能障礙。伴隨神經(jīng)功能障礙的神經(jīng)痛被定義為一種伴隨外周或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷或者功能障礙的疼痛。
神經(jīng)痛被認(rèn)為是一種對神經(jīng)系統(tǒng)疼痛通道伴隨發(fā)生或者發(fā)生于其內(nèi)部的病理過程的響應(yīng)所產(chǎn)生的疾病，并且它是一種比普通疼痛更復(fù)雜的現(xiàn)象。疼痛已經(jīng)被定義為“一種伴隨組織損傷或者以這種傷害進(jìn)行描述的不愉快的感覺和情緒體驗”。
最常見的疼痛類型伴隨一種對發(fā)生于組織內(nèi)部對病理過程的響應(yīng)，如歸因于一種不間斷傷害或者損害的炎癥。從無損傷初級傳入神經(jīng)所產(chǎn)生的信號是有害事件或者傷害感受器的信號?？梢酝ㄟ^疼痛產(chǎn)生劑(例如質(zhì)子，前列腺素，緩激肽，血清素，腺苷，細(xì)胞活素等等)使傷害感受器變得敏感起來。
相反，神經(jīng)痛與異常信號有關(guān)，并且在外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不存在病理過程所產(chǎn)生的連續(xù)有害事件。這種功能障礙與一些常見癥狀有關(guān)，如觸摸痛(由非痛接觸所引起的疼痛)，痛覺過敏(由疼痛刺激引起的非正常強(qiáng)烈和持續(xù)疼痛)，間歇性感覺異常，和自發(fā)，燒傷，槍傷，刺傷，突發(fā)性或電感。
神經(jīng)痛已經(jīng)與各種感覺變化如感覺異常(自發(fā)感受或由刺激引起的不正常間歇性非痛感覺)或者觸物感痛(自發(fā)或激發(fā)的不正常的痛苦的感覺)有關(guān)。相對于被定義為麻醉和臆想病的負(fù)感覺而言，觸摸痛，痛覺過敏和痛覺過敏是一種正感覺現(xiàn)象。觸摸痛，其可以是機(jī)械的或由熱引起，是對一種常見無害刺激物如衣物、單純的空氣運(yùn)動、或者冷或暖刺激物的非痛應(yīng)用的痛苦響應(yīng)。痛覺過敏是對溫和的有害機(jī)械或熱刺激的放大了的痛反應(yīng)。痛覺過敏可以是特征為對有害或者有時無害刺激物的延遲的和爆炸性的疼痛反應(yīng)。
神經(jīng)痛可以是由于外周或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理學(xué)變化所引起的(例如外傷，局部缺血，感染)或由不間斷新陳代謝的或中毒性疾病，傳染性或內(nèi)分泌疾病(例如，糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病、淀粉樣變性、淀粉狀蛋白多神經(jīng)病(原發(fā)性或家族遺傳性)，帶單克隆蛋白質(zhì)的神經(jīng)病，血管炎神經(jīng)病，HIV感染，帶狀皰疹-帶狀皰疹和postherpetic神經(jīng)痛等)，伴隨Guillain-Barre綜合癥的神經(jīng)病，伴隨Fabry氏疾病的神經(jīng)病，歸因于解剖學(xué)畸形的積留，三叉神經(jīng)以及其他CNS神經(jīng)痛，惡性腫瘤，炎癥疾病或者自動免疫疾病(包括脫髓鞘炎癥疾病，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，全身性紅斑狼瘡，lupuseryhematosus，Sjogren′s綜合癥)，以及病源不明的原因(突發(fā)性末端小纖維神經(jīng)病)。神經(jīng)痛的其他原因包括暴露于毒素和藥物之下(例如砷，鉈，酒精，長春新堿，順鉑和雙脫氧核苷)，飲食或吸收異常，免疫球血蛋白，遺傳性異常和切斷(包括乳房切除術(shù)乳房切除術(shù)。神經(jīng)痛也可能是由于神經(jīng)纖維的壓迫例如神經(jīng)根病和腕管綜合癥所致。
在神經(jīng)痛期間，異位活動導(dǎo)致在外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)通道內(nèi)的自發(fā)放電或取決于神經(jīng)傷害的位置和類型，異位放電還可能發(fā)生于損害輸入的軸突的脊根神經(jīng)節(jié)(DRG)細(xì)胞中。在相同DRG內(nèi)部，未受傷害的軸突的細(xì)胞體也可以顯出異位活性。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)部，可能出現(xiàn)信號神經(jīng)元的興奮過度，并且其他促進(jìn)或扭曲輸入輸入的機(jī)制也是可能的。對以中樞機(jī)制為基礎(chǔ)的習(xí)慣性的神經(jīng)痛的了解非常貧乏。神經(jīng)解剖，神經(jīng)生理和神經(jīng)化學(xué)變化全部都是作為一種對PNS或CNS傷害的響應(yīng)而發(fā)生的。在脊角質(zhì)水平上的中樞敏化，是產(chǎn)生該功能障礙的最佳特征變化，部分是經(jīng)由正甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體介導(dǎo)的。
下表給出了導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙的常見原因。參見www.uspharmacist.com/NewLook/DisplayArticle.cfm？item_num＝536)。
神經(jīng)痛的普通病原學(xué)酒精
1型和2型糖尿病嗜酸細(xì)胞增多-肌痛綜合癥傳染性神經(jīng)元炎重金屬砷鉛水銀鉈HIV/AIDS惡性腫瘤-相關(guān)藥物治療胺碘達(dá)隆硫金代葡萄糖順鉑氨苯砜d4T(雙脫氧胸苷)ddC(2′，3′-雙脫氧胞苷)ddI(2′，3′-雙脫氧肌苷)二硫靈FK506肼酞嗪異煙肼甲硝噠唑硝基呋喃妥英紫杉醇二苯乙內(nèi)酰脲長春新堿單株丙種球蛋白病多發(fā)性腦脊髓硬化癥中風(fēng)后中樞性疼痛神經(jīng)痛的普通病原學(xué)帶狀皰疹后神經(jīng)痛創(chuàng)傷/壓迫腕管綜合癥神經(jīng)根病(坐骨神經(jīng)痛等等)頸或腰椎神經(jīng)根病復(fù)合區(qū)域痛綜合癥脊髓損傷殘端痛三叉神經(jīng)痛脈管炎大劑量服用維生素B6維生素不足(B12，B1，B6和E)對神經(jīng)痛的治療繼續(xù)成為一項困難和常常不成功的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)。多年來神經(jīng)痛已經(jīng)使許多科學(xué)家受挫。用于治療常見疼痛的藥對神經(jīng)痛一般是無效的，用于治療神經(jīng)痛的這些藥物對正常痛覺通常沒有影響。傳統(tǒng)的疼痛治療，包括作為最后手段的大劑量藥物治療如能用于治療嚴(yán)重疼痛的咖啡及其他阿片類物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥，很少能減輕神經(jīng)痛。耐受度，精神和身體依賴性以及阿片類物質(zhì)可能的嚴(yán)重副作用的發(fā)展也影響著阿片類物質(zhì)在治療功能障礙中的應(yīng)用?？寡仔枣?zhèn)痛藥，包括Cox-2抑制劑，缺乏阿片類物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥的效力并且產(chǎn)生其他嚴(yán)重的副作用，這包括胃腸出血和對胃的腐蝕，這都限制了它們在治療神經(jīng)痛中的應(yīng)用。
從1988年開始，研究人員開始確定能夠模仿神經(jīng)痛臨床信號的動物模型。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)遭受神經(jīng)傷害的老鼠顯示出對在它的后爪上的毛發(fā)穿刺的超靈敏的反應(yīng)。老鼠將能迅疾掙開。一些具有神經(jīng)痛經(jīng)驗的人同樣有類似的嚴(yán)重反應(yīng)。對他們而言，對毫發(fā)的輕觸可以轉(zhuǎn)化為一種持久的燒灼感。該疾病的動物模型幫助科學(xué)家科學(xué)家神經(jīng)痛的最基礎(chǔ)的機(jī)制。
那些已被研究用于治療神經(jīng)痛的藥物包括鈉通道拮抗劑，鈣離子通道抑制劑，正甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體阻滯劑，抗驚厥藥物和口服三環(huán)抗憂郁藥。神經(jīng)元具有許多鈣離子通道，包括在NMDA受體中發(fā)現(xiàn)的高導(dǎo)電性通道。其中一些參與觸發(fā)從突觸前囊神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。在慢性收縮傷害(CCI)老鼠中，已知鈣離子通道能影響受損疼痛傳入的(圖2)的自發(fā)放電。然而，該藥物還在心血管肌肉的鈣離子通道中發(fā)揮其明顯影響，并且其止痛劑量是在導(dǎo)致不能接受的心率和血壓變化水平上或在高于該水平。
然而，在各種鈣離子通道中，至少一種正型，電壓門控通道僅發(fā)生在神經(jīng)元上，而不發(fā)生在心臟血管的肌肉上。在菲律賓，以及后來在猶他大學(xué)，B.M.Olivera和他的同事們研究了Conus屬有毒海蝸牛的毒液，在遍布印度洋和太平洋的許許多多蝸牛物種中，一些通過捕魚得意幸存下來。它們揮舞一個長吻，明顯地給出了一個蠕蟲的印象。當(dāng)對魚進(jìn)行研究時，該蝸牛使用它的吻蜇魚的鰓。這樣，它將毒藥直接傳入魚的心肺通道。魚當(dāng)場倒斃。分餾這種強(qiáng)大的毒液，研究人員發(fā)現(xiàn)它是許多短肽的集合，每個包括13到29個氨基酸。
在這些物質(zhì)中(分類為ω-conopeptides)，研究人員發(fā)現(xiàn)一個能夠影響該N型鈣離子通道。一種魚癱瘓蝸牛毒液化合物的合成仿造品是能夠在這些動物模型中緩解病癥的藥劑，并且現(xiàn)在還顯示出對人有益。最近的人類研究表明低劑量的該藥劑導(dǎo)致最小限度的副作用并且能夠緩解神經(jīng)痛病人的痛苦。一家生物工程公司合成了它并且取名為SNX-111。當(dāng)用于CCI大鼠的坐骨神經(jīng)傷害部位時，該治療能降低熱痛覺過敏和機(jī)械觸摸痛至少三小時，但對機(jī)械痛覺過敏沒有效果。將其用于正常神經(jīng)時，對動物的任何熱或機(jī)械感覺刺激沒有效果。因此，該緩解沒有顯示任何麻醉神經(jīng)阻滯作用。因為該丸劑對于任何能擴(kuò)散到脊索的有效數(shù)量都顯得太小，背角內(nèi)部的神經(jīng)遞質(zhì)釋放突觸前阻斷也不是一種合理的說明。最可能的，該SNX化合物具有降低該神經(jīng)損傷位置部位上面或附近的初級傳入纖維的自發(fā)放電。然而，病人不能口服該藥物，因為在這些藥物達(dá)到鈣通道前它們已經(jīng)被胃消化了。作為替換，醫(yī)生們在留院觀察期間將該藥劑直接注入導(dǎo)脊髓中。通過一個植入泵和導(dǎo)管將SNX-111直接傳送到腰椎脊髓中。
其他有希望的藥劑可以藥丸形式在名為正甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的細(xì)胞上形成無能力區(qū)域的形式消化。動物模型已經(jīng)幫助研究人員揭開這些受體與神經(jīng)痛享有一種特殊的關(guān)系的證據(jù)。似乎NMDA受體的連續(xù)活化改組了疼痛傳感回路并且導(dǎo)致神經(jīng)痛超靈敏性質(zhì)。在實驗室研究的大量動物模型中，幾種不同NMDA受體阻斷劑已經(jīng)顯著的減輕了神經(jīng)痛。人類志愿者有限的資料積累表明類似的效果。其中該藥物是右羥嗎喃，藥學(xué)上公知的非處方藥的咳嗽抑制劑美沙芬的初級代謝產(chǎn)物。當(dāng)在CCI大鼠上試驗右羥嗎喃時，25mg/kg的腹內(nèi)劑量對抑制熱痛覺過敏是有效的，它能使在神經(jīng)損傷側(cè)面上的消退反射的反應(yīng)時間正?；?，但是對機(jī)械觸摸痛沒有效果并且在動物對照側(cè)面上不能引起變化。
然而，不像神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合乙酰膽堿或血清素那樣，該NMDA受體具有不僅和神經(jīng)遞質(zhì)(谷氨酸酯)的結(jié)合部位，而且具有和許多其他的配位體的結(jié)合部位，這將改變該受體的應(yīng)答。實際上，除非滿足其他條件，谷氨酸酯沒有效果。這些條件的第一個涉及甘氨酸酯的結(jié)合部位。如果該部位未被占據(jù)，在該受體仍然是非活性的。遍布CNS，甘氨酸的胞外濃度似乎始終足以飽和該部位。另一種障礙涉及鎂離子。該受體包含一個高導(dǎo)電性離子通道，它可以反過來結(jié)合Mg2+。該結(jié)合是電壓敏感的。如果該細(xì)胞膜位于其剩余生物電勢，該離子停留在適當(dāng)?shù)奈恢?，以防止其他的離子通過。然而如果該細(xì)胞已經(jīng)被其他的輸入所激發(fā)，以至于該膜被部分去極化，則釋放Mg2+且離子電流可以流動?？梢酝ㄟ^細(xì)胞的興奮輸入來完成部分去極化作用，其中，對脊角質(zhì)角質(zhì)來說，可能包括谷氨酸酯(在非NMDA受體上接收)和乙酰膽堿，并且屬于肽神經(jīng)遞質(zhì)，P物質(zhì)和降血素基因相關(guān)肽中抑制影響同樣包括類似很長的內(nèi)容，包括γ-氨基丁酸GABA(從局部抑制性神經(jīng)元)，去甲腎上腺素和血清素(從腦)和選自神經(jīng)肽，強(qiáng)啡肽和腦啡肽?？赡艿兀鈦淼腗g2+保持NMDA受體對谷氨酸酯無應(yīng)答。僅在存在甘氨酸并且該膜被部分地去極化時，谷氨酸酯與NMDA受體的結(jié)合才具有效果。該開放離子通道不僅傳導(dǎo)進(jìn)入該細(xì)胞的Na+，還傳導(dǎo)離開細(xì)胞的K+，以及進(jìn)入通道的Ca2+。
因為該受體是腦和脊髓中執(zhí)行不同心理機(jī)能各種循環(huán)的重要的組成部分，阻斷它們的活性也且具有副作用，例如使思維不清楚。NMDA受體在大腦皮質(zhì)和海馬中大量存在。因此，阻滯該受體的藥物可以具有心理學(xué)效果。一個已經(jīng)被證實的策略-一種相對無效的阻斷劑，以至于涉及NMDA受體的正常的腦力活動可能在腦的NMDA突觸上低頻的放電，并由此不可能受弱受體阻滯的影響。相反，神經(jīng)痛可能表現(xiàn)出高頻放電，其可能甚至被一種該受體的低親合力阻斷劑滅活。另一個已被證實的可用策略的差異在于NMDA受體亞型的不同。迄今為止，至少已經(jīng)確定了5個，其中一個僅在脊髓中具有高濃度。一種針對這種脊骨亞型的特異藥物可能避免由于與大腦NMDA受體結(jié)合所出現(xiàn)的副作用。
在某些方面，癲癇癥與神經(jīng)痛相似。損傷感覺纖維可能自發(fā)地放電，盡管它是以一種有規(guī)律的方式，而不是以癲癇那樣的不規(guī)則模式在皮層神經(jīng)元突發(fā)。在這兩種情況中，放電可能部分歸因于在二乙基溴乙酰胺細(xì)胞表面細(xì)胞表面上鈉通道電壓門的非正態(tài)分布或活化。因此，標(biāo)準(zhǔn)的抗驚厥劑酰胺咪嗪已被用于治療神經(jīng)痛，特別被用于治療三叉神經(jīng)痛，這是一種最罕見的神經(jīng)病的綜合癥之一。相對于治療癲癇癥，治療神經(jīng)痛的藥物被認(rèn)為是具有雙重作用方式阻斷鈉通道(按利多卡因的方式)同時阻斷GABAergic神經(jīng)傳遞的增毒作用按巴比妥酸鹽的方式)。已知細(xì)胞利用γ-氨基丁酸作為它們的抑制性遞質(zhì)以影響那些接收初級感覺傳入和放射上行纖維的脊角質(zhì)神經(jīng)元。在神經(jīng)痛和癲癇癥中，由于其對肝功能的損傷阻礙了該藥物的使用。
發(fā)現(xiàn)新一代的抗驚厥藥物，特別是非爾胺酯，能夠有效地治療涉及神經(jīng)痛的紊亂，至少在CCI大鼠模型中是如此。非爾胺酯與電壓門鈉通道阻斷，GABAergic神經(jīng)傳遞的輕微增毒作用和NMDA受體封閉(由于它有不僅與谷氨酸酯而且與NMDA結(jié)合的能力)有關(guān)。已知疼痛C纖維使用谷氨酸酯作為脊角質(zhì)神經(jīng)元的信號，其可以表達(dá)NMDA受體(與其他的已知類型的谷氨酸酯受體一起)。在最多600mg/kg的腹內(nèi)劑量(該藥物在老鼠中的抗癲癇劑量范圍)，高劑量在四個可測量的方面完全消除了感覺異常熱痛覺過敏，機(jī)械痛覺過敏，機(jī)械觸摸痛和后爪警戒。通過后爪的熱毒測量熱痛覺過敏。通過安全別針的尖端，將其緩慢推進(jìn)直到它使后爪皮膚出現(xiàn)陷窩來測量機(jī)械痛覺過敏。通過von Frey毛發(fā)測量機(jī)械觸摸痛。全部的效果持續(xù)2到12小時。在對照后爪中，全部反應(yīng)未受影響，這表明該藥物僅專門用于治療神經(jīng)痛，而并非廣譜止痛的。由于其在鞘內(nèi)媒介中僅有有限溶解度，不能直接測量非爾胺酯脊椎骨部位的作用。然而，美國食品與藥物管理局發(fā)現(xiàn)非爾胺酯已被發(fā)現(xiàn)在用于人時，能導(dǎo)致肝功能衰竭和再生障礙性貧血，有時會危及生命。
抗驚厥劑，加巴噴丁和拉莫三嗪已被廣泛使用了多年。在CCI大鼠中，同時在腹腔內(nèi)(10到75mg/kg)和胸腔內(nèi)(到腰椎脊髓，37.5到150mg/kg)測量加巴噴丁。在二個小時和四個小時時，腹腔內(nèi)注射抑制了熱痛覺過敏和機(jī)械觸摸痛。在一些例子中，熱痛覺過敏被完全抑制。在治療機(jī)械痛覺過敏時，該藥物缺乏效果。24小時后，異常反應(yīng)再次出現(xiàn)。對于鞘內(nèi)注射，其方式是類似的，這暗示著脊椎骨部位的藥物作用。在對照組，加巴噴丁，象非爾胺酯一樣，對任何反應(yīng)都沒有導(dǎo)致顯著的變化。從化學(xué)上來分析，加巴噴丁是一種小環(huán)狀GABA類似物。奇怪地，它對GABA受體沒有直接效果。已經(jīng)提出了間接影響，例如，胞內(nèi)GABA存儲器的增量調(diào)節(jié)。加巴噴丁以高親和力結(jié)合到不規(guī)則地分布于整個神經(jīng)系統(tǒng)的電壓門鈣離子通道的一個亞組上。但那種類型的鈣離子通道具有具有亞組仍然是不確定的。
在治療神經(jīng)痛的過程中將口服三環(huán)抗憂郁藥(TCAs)作為輔助劑的做法是被廣泛接受的。另外，三環(huán)抗憂郁藥可能比抗驚厥劑具有更好的耐受性。雖然三環(huán)抗憂郁藥不被認(rèn)為是治療神經(jīng)痛的主要藥物，TCAs具有血清素(5-羥色胺)釋放效果，去甲腎上腺素激活通道和鈉通道封閉效應(yīng)，(S.Butler，Adv.Pain Res.Ther.7173-197，1984)，因為有證據(jù)證明阿米替琳，丙咪嗪，去甲丙米嗪和氯米帕明的效力。這些效果與它們的抗抑郁效果無關(guān)并且可能與劑量有關(guān)。事實上，缺乏關(guān)于選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)抗抑郁藥用于治療神經(jīng)痛的效力的證據(jù)。最近的工作突出顯示了局部多塞平，一種TCA，在神經(jīng)痛中的潛在效果。局部施用多塞平很少有副作用，特別是中樞副作用。
頑發(fā)克星已被用于痛苦的糖尿病性神經(jīng)病的臨床測試(參見例如，Pernia，A.；Mico，J.A.；Calderon，E.；Torres，L.M.“Venlafaxine for the treatment of neuropathicpain”J Pain Sympotom Manage2000，19(6)408-10；Kiayias，J.A.；Vlachou E.D.；Lakka-Papado dinia，E.“Venlafaxine H Clin the treatment of painful peripheral diabeticneuropathy”Diabetes Care，2000，23(5)δ99；Ansari，A.“Thee fficacy of newerantideprssionin the treatment of chronic painare view of current literature”Harv RevPsychiatry2000；7(5)257-77；和Davis，J.L.；Smith，R.L.″Painful peripheral diabeticneuropathy treated with Venlafaxine HCl extended release capsules″Diabetes Care1999，22(11)1909-10)。
盡管迄今為止對神經(jīng)痛的研究中，很少有療法被證明是不伴隨有副作用的。由于不能將在傳統(tǒng)疼痛中的成功療法推廣為對神經(jīng)功能障礙和相關(guān)疼痛的成功治療，這使得研究更為困難。由于神經(jīng)痛獨(dú)顯著的病理生理學(xué)和對藥物療法的反應(yīng)，食物及藥品管理局將“神經(jīng)痛”看作一個獨(dú)特和獨(dú)立的表示，以區(qū)別于“慢性疼痛”，“關(guān)節(jié)炎疼痛”，“偏頭痛”和“劇痛”。已知某些4-芳基哌啶基甲醇具有抗抑郁藥活性。在1984年11月27日公開的Ciganek的美國專利No.4,485,109(E.I.DuPont de Nemours公司)公開了這些化合物和制備它們的方法。
在美國專利Nos.5,019,650和5,086,063中公開了用于治療抑郁癥和傳統(tǒng)疼痛的化合物，4-芳基-4-哌啶(或者吡咯烷或者六氫氮雜)甲醇和雜環(huán)類似物，包括4-(3-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇。
1963年11月22日公開的stern等的美國專利NO.3,108,111公開了用作陣咳劑和止痛劑的哌啶化合物。
1963年5月5日公開的Janssen的美國專利NO.3,080,372公開了藥學(xué)上有用的哌啶。
JP5,9106-460-A公開了抗炎和止痛含氮化合物包括哌啶。
BE 775,611公開了作為止痛、解痙、鎮(zhèn)咳藥劑的1-(3，3-二苯基-1-丙基)-4-芳基哌啶。
在文獻(xiàn)中已經(jīng)報道了幾種二級哌啶基甲醇。其中有代表性的是M.A.Iorio等，Tetrahedron，4983(1971)；F.Bergel等，J.Chem.Soc.，26，(1944)；A.D.MacDonald等，Brit.J.Pharmacol.，1，4(1946)；A.L.Morrison等，J.Chem.Soc.，1467，(1950)；H.Kagi等，Helv.Chim.Acta，7，2489(1949)；U.Bondesson等，Drug Metab.Dispos.，9，376(1981)；U.Bondesson等，ActaPharm.Suec.，11，1(1980)。
如果神經(jīng)性紊亂是慢性的，極度痛苦并且先有的止痛劑對其沒有效果，提供一種新的治療它的組合物和方法是非常有益的。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種用于治療神經(jīng)性紊亂以及相關(guān)功能障礙和疼痛的藥物組合物。
本發(fā)明的另一的具體實施方案是提供用于治療神經(jīng)痛的方法以及這些化合物及組合物在治療神經(jīng)痛中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)4-(3-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇(通式III的化合物，在此處也被稱為化合物A或者EN3215)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥作為用于治療神經(jīng)痛的優(yōu)良化合物，以及它可被用于治療任何遭受由此功能障礙所產(chǎn)生癥狀的病人。不像阿片類物質(zhì)止痛劑那樣，它在大腦受體的μ，κ，δ，σ部位都沒有明顯的活性。在動物中的研究表明，它缺乏麻醉相關(guān)止痛劑的成癮和呼吸抑制作用。與抗炎止痛劑不同，在體內(nèi)它不抑制前列腺素合成酶活性或者顯示出抗炎效果。與三環(huán)抗憂郁藥類似，它在老鼠大腦的制備中抑制血清素，去甲腎上腺激素和/或多巴胺的吸收。用于治療神經(jīng)痛本發(fā)明化合物有效劑量沒有明顯的常見于三環(huán)抗憂郁藥的反副交感神經(jīng)生理副作用、鎮(zhèn)靜或其他運(yùn)動損傷信號。
在另一個實施方案中，通式I的化合物被用來治療神經(jīng)痛或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥；其中m為1，2或3；R1為CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3各自獨(dú)立地為H或者具有1到4個碳原子的烷基；或者R1和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中該橋具有3或4個碳原子；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中該橋具有3到6個碳原子；R4為(a)苯基或者 其中X是一個或兩個相同或不同的取代基，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1到12個碳原子；(b)2-，3-，或4-二苯基或者2-，3-，或4-二苯基其中任一或者兩個芳基基團(tuán)被1或2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，全氟烷氧基，芳基硫基，全氟烷基硫基和二烷基氨基，所述烷基和烷氧基基團(tuán)具有1到12個碳原子并且所述芳基基團(tuán)具有6到12個碳原子；(c)1-或2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(t)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5為具有1到4個碳原子的烷基，或者與R6一起形成一個支鏈化或者未支鏈化的3-11個碳原子的烷撐基橋；R6為H，具有1到4個碳原子的烷基，或者與R5+一起形成一個支鏈化或者未支鏈化的3-11個碳原子的烷撐基橋；以及R7為H，具有1到4個碳原子的烷基，具有1-4個碳原子的烷?；?，或者-CH2苯基；或者藥學(xué)上可接受的鹽或其N-氧化物；條件是1)R1，R5和R6為甲基，且R2和R3為H，然后R4不是3，4-F2C6H3，3，4-Cl2C6H3，對叔丁基苯基，2，3-(MeO)2C6H3，2，5-(MeO)2C6H3，或3-吡啶基；2)R1，R5和R6為甲基或者R5和R6一起形成-(CH2)6-和-(CH2)7-，然后R4不是3-(MeO)C6H4。
還提供了一種用于治療神經(jīng)痛的新類型的甲醇，具有通式(II)結(jié)構(gòu) 其中當(dāng)m為2并且R6不是H時，R1，R2和R3如上定義；R4為
(b)1-萘基，任選地被一個或兩個相同或者不同的取代基所取代，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基硫基，烷氧基，苯氧基，烷基，烷基或二烷基氨基，在含烷基基團(tuán)中所述的烷基具有1-12個碳原子。
(c)3-吡咯基，任選地被1到3個含有1-4個碳原子的烷基所取代，(d)2-或3-噻吩基，任選地被Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基取代，條件是2-噻吩基被烷基取代時不在其5位取代，或者(e)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基或者當(dāng)其與R6連接在一起時為一個具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R6獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基或者當(dāng)其與R5連在一起時為一個具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R7為H，具有1到4個碳原子的烷基，烷?；?CH2苯基；和當(dāng)m為1或3時，或者當(dāng)R6為H并且m為2時；然后R1獨(dú)立地為CH3，C2H5，-正C3H7或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R1和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中該橋具有3或4個碳原子；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中該橋具有3到6個碳原子；R4為(a)苯基或者
其中X是一個或兩個相同或不同的取代基，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1到12個碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者兩個芳基基團(tuán)被1或者2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基基團(tuán)具有1到12個碳原子并且所述芳基基團(tuán)具有6到12個碳原子；(c)1-或者2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或者苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基，或者當(dāng)其與R6連接在一起時是一個支鏈化或者未支鏈化的具有3-11個碳原子的烷撐橋基；R6獨(dú)立地為H，具有1到4個碳原子的烷基，當(dāng)其與R5連接在一起時為一個具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，烷酰基或-CH2苯基；或其藥學(xué)上可接受的鹽或其N-氧化物；條件是R6為氫，R1為甲基并且m為2，然后R4不是C6H5，2-(MeO)C6H4，2，3-(MeO)2C6H3及其藥學(xué)上可接受的鹽或其N-氧化物。
當(dāng)m為2時，優(yōu)選的具有通式(I)的化合物是(a)R1為CH3；或者(b)R2和R3為氫；或者
(c)R4為2-或3-噻吩基，或者 其中X為Cl，Br，F(xiàn)，CF3；或者(d)R5為CH3；或者(e)R6為H或者CH3；或者(f)R7為H。
當(dāng)m為1或3時，優(yōu)選的通式(I)化合物是(a)R1為CH3；或者(b)R2，R3和R7為氫；或者(c)R4為 其中X為Cl，Br，F(xiàn)或CF3；或者(d)R5為CH3；或者(e)R6為H或CH3。
特別優(yōu)選的化合物是(a)4-(3′-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(b)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；
(c)4-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(d)4-(3′-溴苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(e)4-(3′-溴苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(f)4-(2-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(g)4-(3-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(h)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-氮雜-1-甲醇；(i)3-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-3-吡咯烷基甲醇；和(j)4(4′-三氟甲基苯基)-α-1-二甲基哌啶基甲醇或其藥學(xué)上合適的鹽。
還提供了一種具有通式(III)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥；用于治療或預(yù)防神經(jīng)痛。
或者提供一種具有通式(IV)的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥；其中X1和X2獨(dú)立地為O或NR2；和R1為氫，烷基，低級烷基(如C1到C6任選取代的支鏈或支鏈烷基)；烯基，炔基，酰基，-C(O)R-，-C(O)NR5R6，-C(O)OR5，-C(O)SR5，-C(S)R5，-C(S)NR5R6，-C(S)OR5，-C(S)SR5，-C(NR7)R5，-C(NR7)NR5R6，-C(R7)OR5，-C(NR7)SR5或者磷酸酯；和R2，R5，R6和R7獨(dú)立地為H，烷基或低級烷基(如C1到C4任選取代的支鏈或支鏈烷基).
在本發(fā)明的一個具體實施方案中，一個通式(I)-(IV)的化合物，任選地包含于一種藥學(xué)上可接受的載體中，用于治療或預(yù)防神經(jīng)性紊亂和相關(guān)功能障礙和神經(jīng)痛。
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，包含通式(I)-(IV)的化合物的組合物，任選地包含于一種藥學(xué)上可接受的載體中，與一種或多種其它試劑聯(lián)合用于治療神經(jīng)痛的。
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，提供一種用于治療或預(yù)防神經(jīng)性紊亂、功能障礙或痛苦的方法，包括向宿主，優(yōu)選人，服用有效量的通式(I)-(IV)的化合物。
在本發(fā)明的另一個具體實施分方案中，提供一種用于治療或預(yù)防神經(jīng)性紊亂、功能障礙或痛苦的方法，包括向宿主，優(yōu)選人，服用有效量的通式(I)-(IV)的化合物與一種或多種其他活性成分的組合或交替。
在另一個具體實施方案中，提供一種通式(I)-(IV)化合物，任選地包含于一種藥學(xué)上可接受的載體中，并與一種或多種其他活性成分的組合或交替用于治療或預(yù)防神經(jīng)性紊亂、功能障礙或痛苦的應(yīng)用。
在另一個具體實施方案中，提供一種提供一種通式(I)-(IV)化合物，任選地包含于一種藥學(xué)上可接受的載體中，并與一種或多種其他活性成分的組合或交替在制造用于治療或預(yù)防神經(jīng)痛的藥物中的應(yīng)用。


圖1是一個在神經(jīng)損傷之后CNS中的人體結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)重新布線的圖示說明，它表明神經(jīng)痛代表一種至少部分地新鮮的感覺處理系統(tǒng)的活動。在正常的線路(頂端)，在脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)中的帶有細(xì)胞體的感覺軸突將感覺傳送到脊髓的背角，它反過來又經(jīng)由上升感覺通道放射信號。一種代表性的大直徑觸纖維具有它的自己的上升分支，而較細(xì)的疼痛纖維顯示在制造局部脊椎骨的連接。在神經(jīng)損傷之后，該疼痛纖維看起來使用一套改變了的肽。同時，在觸纖維中開始出現(xiàn)P物質(zhì)，它在脊角質(zhì)葉片中分叉，在這里它們的分叉不會正常地發(fā)生。見下表

這種重新布線幫助說明為什么用于治療普通疼痛的藥物對于神經(jīng)痛大都是無效的，而治療神經(jīng)痛的藥物也不是用來止痛的(參見www.hosppract.com/issuesl1998/10/bennett.htm)。
圖2在治療神經(jīng)痛中涉及受體的圖解。
圖3是本發(fā)明化合物的合成的非限制性實施例。
圖4是合成本發(fā)明化合物，4-(3-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇非限制性實施例的優(yōu)選方案。
圖5是本發(fā)明的化合物，和特別是4-3-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇在使用關(guān)于頑發(fā)克星和鹽對照的福爾馬林模型治療神經(jīng)痛效力的圖解。圖5A和5C是線性圖，分別顯示在60分鐘內(nèi)，每分鐘分別觀察服用EN3512或頑發(fā)克星的動物所測得的退縮值。以200mg/100mg/50mg每千克的劑量口服EN3512和頑發(fā)克星，并且服用鹽作為對照組。圖5B和5D是描述了在福爾馬林測試的兩個主要階段內(nèi)累積的測量退縮值階段I——一種急劇的疼痛成分；和階段II——一種慢性疼痛成分，其特征為痛覺過敏。圖6是本發(fā)明的化合物，特別是4-(3-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶甲醇在使用關(guān)于頑發(fā)克星和一種鹽的對照組的Chung模型的治療神經(jīng)痛效力的圖解。圖6A和6C是顯示在化合物A(200mg/kg；100mg/kg；50mg/kg以及鹽PO對照)和頑發(fā)克星(200mg/kg；100mg/kg；50mg/kg以及鹽PO對照)不同的劑量的水平下，各自在24小時的周期內(nèi)，動物的增加觸覺閾值的線性圖。圖6B和6D是描述相對于那些沒有經(jīng)歷手術(shù)上的過程的老鼠的藥物的最大效果百分比的柱狀圖。
具體實施例方式
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有通式I-IV的化合物，特別是4-(3-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇(通式III的化合物，此處也被稱為化合物A或者EN3215)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥是一種用于治療神經(jīng)功能障礙及其相關(guān)疼痛的優(yōu)良化合物，并因此可被用于治療遭受任何由于該功能障礙所引起的癥狀的病人。
與阿片類止痛劑不同，EN3215在大腦的μ，κ，δ或σ受體部位并不表現(xiàn)出明顯的活性。對動物的研究表面它沒有麻醉相關(guān)止痛劑的成癮性和呼吸抑制性質(zhì)。與抗炎止痛劑不同，與抗炎止痛劑不同，它不抑制前列腺素合成酶活性或者顯示出抗炎效果。與三環(huán)抗憂郁藥類似，它在老鼠大腦的制備中抑制血清素，去甲腎上腺激素和/或多巴胺的吸收。用于治療神經(jīng)痛效劑量的本發(fā)明化合物沒有明顯的常見于三環(huán)抗憂郁藥的反副交感神經(jīng)生理副作用、鎮(zhèn)靜或其他運(yùn)動損傷信號。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物，任選地包含于一種藥學(xué)上可接受的載體中，被用于治療或預(yù)防神經(jīng)功能障礙或疼痛。
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，提供了一種治療或預(yù)防神經(jīng)功能障礙或疼痛的方法，包括給宿主，優(yōu)選人服用有效量的本發(fā)明的化合物。
在本發(fā)明的另一個具體實施分方案中，提供了一種治療或預(yù)防神經(jīng)功能障礙或疼痛的方法，包括給宿主，優(yōu)選人服用有效量的本發(fā)明的化合物。
在另一個具體實施方案中，提在了一種本發(fā)明化合物和任選地與一種或多種其他的藥劑組合或交替，在制造神經(jīng)功能障礙或疼痛中的應(yīng)用。
I.本發(fā)明的活性化合物本發(fā)明包括一種具有如下通式的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥；其中m為1，2或3；
R1為CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R1和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中該橋具有3或4個碳原子；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中該橋具有3到6個碳原子；R4為(g)苯基或 其中X是一個或兩個相同或不同的取代基，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1到12個碳原子；(h)2-，3-或4-二苯基或2-，3-或4-二苯基，其中任一或者兩個芳基基團(tuán)都被1或2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，全氟烷氧基，芳基硫基，全氟烷基-硫基和二烷基氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12個碳原子，并且所述芳基基團(tuán)具有6到12個碳原子；(i)1-或2-萘基，任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(j)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代；(k)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(l)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5是具有1到4個碳原子的烷基，或其與R6連在一起形成一個支鏈化的或未支鏈化的具有3-11個碳原子的烷撐基橋；R6為氫，具有1到4個碳原子的烷基，或其與R5一起形成一個支鏈化或者未支鏈化的3-11個碳原子的烷撐基橋；和R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，具有1-4個碳原子的烷?；?CH2苯基；或者一種藥學(xué)上可接受的鹽或其N-氧化物，條件是3)R1，R5和R6是甲基，并且R2和R3是H，而R4不是3，4-F2C6H3，3，4-Cl2C6H3，對-叔丁基苯基，2，3-(MeO)2C6H3，2，5-(MeO)2C6H3或3-吡啶基；4)R1，R5和R6為甲基，或者R5和R6一起形成-(CH2)6-和-(CH2)7-，而R4不是3-(MeO)C6H4。
還提供了一種新類型的用于治療神經(jīng)痛的甲醇，具有通式(II) 其中當(dāng)m為2并且R6不是H，R1，R2和R3如上定義；R4為
(g)1-萘基，任選地被一個或兩個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基硫基，烷氧基，苯氧基，烷基，烷基或二烷基氨基，在含烷基基團(tuán)中所述的烷基具有1-12個碳原子.
(h)3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代，(i)2-或3-噻吩基，任選地被Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基取代，條件是2-噻吩基被烷基取代時不在其5位取代，或(j)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基，或者當(dāng)其與R6連接在一起時是具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R6獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基，或當(dāng)其與R5連接在一起時是具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，烷?；蛘?CH2苯基；和當(dāng)m為1或3時，或者當(dāng)R6為H且m為2時；R1獨(dú)立地為CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R1和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中該橋具有3或4個碳原子；或者R2和R3一起形成一個支鏈化或為支鏈化的的烷撐基橋，其中該橋具有3到6個碳原子；R4為(g)苯基或者 其中X是一個或兩個相同或不同的取代基，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1到12個碳原子；(h)2-，3-或4-二苯基其中任一或者兩個芳基基團(tuán)被1或者2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12個碳原子并且所述芳基基團(tuán)具有6到12個碳原子；(i)1-或2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(j)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代；(k)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(l)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基，或者當(dāng)其與R6連接在一起時為具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R6獨(dú)立地為H，具有1到4個碳原子的烷基或者當(dāng)其與R5連接在一起時具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，烷?；?CH2苯基；或其藥學(xué)上可接受的鹽或其N-氧化物；條件是R6為氫，R1為甲基和m為2時，R4不是C6H5，2-(MeO)C6H4，2-(MeO)2C6H3及其藥學(xué)上可接受的鹽或其N-氧化物.
當(dāng)m為2時，優(yōu)選的具有通式(I)的化合物是(g)R1為CH3；或者(h)R2和R3為氫；或者
(i)R4為2-或3-噻吩基，或者 其中X為Cl，Br，F(xiàn)，CF3；或者(j)R5為CH3；或者(k)R6為H或者CH3；或者(l)R7為H。
當(dāng)m為1或2所3時，優(yōu)選的通式(I)化合物是；(f)R1為CH3；或者(g)R2，R3和R7為氫；或者(h)R4為 其中X為Cl，Br，F(xiàn)或CF3；或者(i)R5為CH3；或者(j)R6為H或者CH3。
特別優(yōu)選的化合物是(a)4-(3′-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶甲醇；(b)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；
(c)4-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(d)4-(3′-溴苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(e)4-(3′-溴苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(f)4-(2-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(g)4-(3-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(h)4-(3′-氯苯基)-α，1二甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-氮雜-1-甲醇；(i)3-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-3-吡咯烷甲醇；和(j)4(4′-三氟甲基苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇或其藥學(xué)上合適的鹽.
還提供了一個具有通式(III)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，用于治療和預(yù)防神經(jīng)痛。
或者提供一種具有通式(IV)的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥；其中X1和X2獨(dú)立地為O或NR2；和R1為氫，烷基，低級烷基(如C1到C6任選取代的支鏈或支鏈烷基)；烯基，炔基，?；?，-C(O)R5，-C(O)NR5R6，-C(O)OR5，-C(O)SR5，-C(S)R5，-C(S)NR5R6，-C(S)OR5，-C(S)SR5，-C(NR7)R5，-C(NR7)NR5R6，-C(NR7)OR5，-C(NR7)SR5或磷酸酯；和R2，R5，R6和R7獨(dú)立地為H，烷基或低級烷基(如一個C1到C4任選取代的支鏈或支鏈烷基)。
II.定義除非另外說明，術(shù)語“烷基”是指一個直鏈或支鏈的或者環(huán)狀的，伯、仲或叔烴基，包括但不限于C1到C16的那些，并且特別包括甲基，乙基，丙基，異丙基，環(huán)丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)戊基，異戊基，新戊基，己基，異己基，環(huán)己基，環(huán)己基甲基，3-甲基戊基，2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。該烷基基團(tuán)可以任選地被一個或多個選自以下基團(tuán)所組成的組的殘基所取代烷基，鹵素，鹵代烷基，羥基，羥基，?；?，酰氧基，氨基，酰胺基，羥基衍生物烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，硫基，亞胺基，磺酸，硫酸酯，磺?；蛲榛?，亞磺?；?，硫烷?；?，酯，羧酸，酰胺，膦?；?，氧膦基，膦?；?，磷化氫，硫基酯，硫基醚，鹵代酸，酸酐，肟，腙，氨基甲酸鹽，膦酸，磷酸酯，磷酸酯，或者任何其他的可行的不抑制該化合物藥理學(xué)活性的官能團(tuán)，或者未保護(hù)或者在必要時進(jìn)行保護(hù)，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，如Greene，等，Protectiv groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons出版，Second Edition，1991中所教導(dǎo)的那樣，此處將其作為參考包括在本文中。
除非另外說明，此處所使用的術(shù)語低級烷基是指一個C1到C6飽和支鏈、支鏈，或者如果合適，一個環(huán)狀(例如環(huán)丙基)烷基基團(tuán)，同時包括取代或未取代的形式。一些非限制性的例子包括甲基，(環(huán)丙基)甲基，(環(huán)丁基)甲基，(環(huán)戊基)甲基，乙基，1-環(huán)丙基-乙基，2-環(huán)丙基乙基，1-環(huán)丁基乙基，2-環(huán)丁基乙基，丙基，異丙基，1-(環(huán)丙基)丙基，2-(環(huán)丙基)丙基，3-(環(huán)丙基)丙基，環(huán)丙基，甲基環(huán)丙基，2，2-二甲基環(huán)丙基，1，2-二甲基環(huán)丙基，乙基環(huán)丙基，丙基環(huán)丙基，1-乙基-1-甲基環(huán)丙基，1-乙基-2-甲基環(huán)丙基，1，1，2-三甲基環(huán)丙基，1，2，3-三甲基環(huán)丙基，丁基，異丁基，叔丁基，仲-丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，環(huán)丁基，甲基環(huán)丁基，1，1-二甲基環(huán)丁基，1，2-二甲基環(huán)丁基，1，3-二甲基環(huán)丁基，乙基環(huán)丁基，戊基，異戊基，新戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，環(huán)戊基，甲基環(huán)戊基，螺戊基，甲基螺戊基，己基，異己基和環(huán)己基.
術(shù)語“烯基”是指一個直鏈或支鏈構(gòu)造的飽和烴二基基團(tuán)，包括但不限于具有1到10個碳原子的那些。在該術(shù)語所包括的范圍內(nèi)有亞甲基，1，2-乙二基1，1-乙二基，1，3-丙二基，1，2-丙二基，1，3-丁二基，1，4-丁二基等。
除非另外定義，此處所使用的術(shù)語“保護(hù)”是指為防止其進(jìn)一步反應(yīng)或者出于其他目的，在一個基團(tuán)上加上氧，氮，或磷原子。有機(jī)合成領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員了解大量的氧和氮保護(hù)基團(tuán)。
術(shù)語“?；笔侵隔人狨ィ渲絮セ姆囚驶糠诌x自直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基或低級烷基，烷氧基烷基包括甲氧基甲基，芳烷基包括苯甲基，芳氧基烷基如苯氧基甲基，芳基包括任選被鹵素，C1到C4烷基或者C1到C4烷氧基取代的苯基，磺酸酯如烷基或者芳烷基磺酰基包括甲磺?；?，單、二或三磷酸酯，三苯甲基或單甲氧基三苯甲基，取代的苯甲基，三烷基硅基(如二甲基-4-丁基硅基)或二苯基甲基硅基。酯中的芳基基團(tuán)優(yōu)選地包括一個苯基基團(tuán)。術(shù)語“低級?；笔侵铬；鶊F(tuán)中非羰基部分為低級烷基。
術(shù)語“神經(jīng)功能障礙”是指對伴隨神經(jīng)系統(tǒng)疼痛通道或在其中發(fā)生的病理過程的應(yīng)答中的任何機(jī)能不良。作為一個非限制性的實施例，神經(jīng)痛是指伴隨有如下癥狀的功能障(參見www.postgradmed.com/issues/1999/11_99/neuropathic.htm)。
疾病功能障礙的類型或分布糖尿病 外周神經(jīng)病單神經(jīng)病神經(jīng)根病艾滋病病毒感染或愛滋病外周神經(jīng)病單神經(jīng)病神經(jīng)根病脊髓病多發(fā)性硬化脊髓病三叉神經(jīng)痛散射神經(jīng)疼痛腫瘤化學(xué)療法 外周神經(jīng)病脊柱手術(shù) 神經(jīng)根病神經(jīng)病酒精中毒外周神經(jīng)病單神經(jīng)病帶狀皰疹 神經(jīng)根病(皮區(qū))截肢 神經(jīng)瘤幻肢術(shù)語“宿主”是指動物，特別是，哺乳動物，靈長類動物和人。在本發(fā)明的大多數(shù)動物應(yīng)用中，宿主為患病的人。然而，在某些情況下，獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用也包括在本發(fā)明中。
說明書中通篇使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥”是指能夠提供活性化合物的，給病人服用的活性化合物的任何藥物上可接受的形式(如酯，磷酸酯，酯的鹽或者相關(guān)基團(tuán))。藥學(xué)上可接受的鹽包括那些從藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)酸或者堿衍生出來的化合物。可是的鹽包括從堿金屬如鉀或鈉，堿土金屬如鈣和鎂，與各種其他藥物領(lǐng)域已知的酸衍生出來的。藥學(xué)上可接受的前藥一種在宿主體內(nèi)代謝，如水解或者氧化形成本發(fā)明化合物的化合物。前藥的典型例子包括在活性化合物的官能部分具有生物不穩(wěn)定保護(hù)基的化合物。前藥包括但不限于那些可被氧化、還原、胺化、去胺化、羥基化、脫羥基化、水解、脫水、烷基化、脫烷基化、?；?、脫?；⒘姿狨セ蛘呙摿姿狨セ玫奖景l(fā)明活性化合物的化合物。本發(fā)明的化合物能有效地用于治療或預(yù)防神經(jīng)痛，或者經(jīng)過代謝形成具有上述活活性的化合物。
III.組合療法和交替療法治療神經(jīng)痛的療法可以通過增加或者不增加劑量來加以增強(qiáng)，它是藉由與另一治療相同的或不同的指標(biāo)的活化劑的組合和/或交替治療來實現(xiàn)的。通常，在組合療法中，是將有效的劑量的兩個或更多藥劑一同服用的，然而在交替療法中，是將有效量的各藥劑順序服用的。該劑量將取決于該藥物的吸收，滅活和排出率和其他本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的因素。應(yīng)當(dāng)指出的是劑量值將還隨所要緩解的癥狀的嚴(yán)重程度而改變。還應(yīng)理解的是，對于任何特定的主體，應(yīng)當(dāng)根據(jù)個人需要以及對個人對該組合物服用的監(jiān)測和服用情況的專業(yè)判斷來對具體的給藥方案和時間安排進(jìn)行調(diào)整。
可與本發(fā)明的化合物一起用于組合或交替療法的的藥劑的非限制性實例包括在下面的內(nèi)容中


IV.藥物組合物具有神經(jīng)性紊亂或神經(jīng)痛癥狀的宿主，包括人，可以通過給病人服用有效劑量的任選包含藥學(xué)上可接受載體或稀釋劑的活性化合物或其藥學(xué)上可接受的前藥來加以治療?？梢砸匀魏魏线m的方法服用該活性材料，例如以液態(tài)或者固態(tài)形式口服，腸胃外給藥，靜脈給藥，皮內(nèi)給藥，皮下給藥或者局部給藥。非限制性實例包括立即釋放和延長釋放或者長效制劑的口服劑型，以貼片、凝膠或乳膏形式的透皮藥物釋放，靜脈、動脈、皮下、硬膜外、胸內(nèi)或者末梢神經(jīng)注射，肛門栓和鼻內(nèi)或吸入療法。該藥物可以是IR或ER液體形式，或者口服的溶液或懸浮立即釋放或長效藥片，藥丸或膠囊劑。用于神經(jīng)性紊亂的優(yōu)選的劑量在每天1-50mg/kg，優(yōu)選1-20mg/kg的范圍內(nèi)，更一般地為每天每千克受體體重0.1到約100mg?？梢愿鶕?jù)要釋放的母體化合物的重量計算藥學(xué)上可接受的鹽和前藥的有效劑量范圍。如果該鹽或前藥本身具有活性，可以通過如上使用該鹽或前藥的重量或者本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的用其它方式估算其有效劑量。
該化合物被方便地以任何合適的劑型服用，包括但不限于每單位劑型中含有7-3000mg，優(yōu)選70-1400mg的活性成分。一種50-1000mg的內(nèi)服量通常是合適的。
該藥物組合物中活性化合物的濃度取決于該藥物的吸收、滅活和排出率以及其他的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素。應(yīng)當(dāng)指出的是劑量值將還隨所要緩解的癥狀的嚴(yán)重程度而改變。還應(yīng)理解的是，對于任何特定的主體，應(yīng)當(dāng)根據(jù)個人需要以及對個人對該組合物服用的監(jiān)測和服用情況的專業(yè)判斷來調(diào)整具體的給藥方案和時間安排進(jìn)行調(diào)整。并且此處所述的濃度范圍僅為說明性的但并非對所請求保護(hù)的組合物的范圍或?qū)嶋H應(yīng)用的限制。該活性成分可以一次服用，或者可以在不同的時間間隔內(nèi)分成多個更小的劑量服用。
一個優(yōu)選的該活性化合物的服用方式是口服?？诜慕M合物通常包括一種惰性稀釋劑或一種可食用的載體?？梢詫⑺鼈兎庋b成膠囊或壓縮成藥片。為治療目的地口服給藥，該活性化合物可以與賦形劑混和并且以藥片、片劑或者膠囊劑的形式使用?？梢詫⑺帉W(xué)上相容的粘合劑，和/或添加劑材料包括在其中作為該組合物的一部分。口服的劑型包括IR和ER液體。
該藥片，藥丸，膠囊劑，錠劑等可以包含任一下列成分或者類似性質(zhì)的化合物結(jié)合劑如微晶纖維素，黃蓍樹膠或白明膠；賦形劑如淀粉或乳糖，崩解劑如藻酸，primogel或玉米淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑如膠體二氧化硅；甜味劑如蔗糖或者糖精；或者調(diào)味劑如胡椒薄荷，水楊酸甲酯，或者橙黃香料。當(dāng)該劑量單元形是一個膠囊劑時，除上述類型材料之外，它還可以包含液體載體如動植物油。此外，劑量單元形式可以包含各種其他的可以改變該劑量單元外觀的材料，例如糖涂層、蟲漆或者其他腸內(nèi)吸收藥。
該化合物可以以酏劑，溶液，懸浮，糖漿，干膠片，口香糖等成分服用。除該活性化合物之外，糖漿可以包含作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑，染料和顏色和香料。內(nèi)服量形成包括紅外線和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)液體。
該化合物或藥學(xué)上可接受的前藥或其鹽還可以與其他的不削弱所期望作用的活性材料，或者與增加所期望作用的材料混和，如抗生素、抗菌劑、抗炎劑、抗病毒藥物、抗癲癇藥物、抗抑郁劑，抗抑郁劑，包括三環(huán)抗抑郁劑，抗心率失常藥，苯并二氮卓，皮質(zhì)類固醇，阿片類物質(zhì)，5-羥色胺再吸收阻滯劑/抑制劑和/或辣椒素生物堿。用于腸道外的，皮內(nèi)的，皮下的或者局部施用的溶液或懸浮液可以包括以下成分無菌稀釋劑如注射用水，鹽溶液，固定油類，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其他的合成溶液抗菌劑如苯甲醇和對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如醋酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸酯，以及用于調(diào)節(jié)彈性的試劑如氯化鈉或葡萄糖。可以將原料制劑密封在安瓿、一次性注射器或者玻璃或塑料的多重劑量小瓶中。
如果靜脈內(nèi)給藥，優(yōu)選的載體是生理鹽水或磷酸酯緩沖鹽水(PBS)。
在一個優(yōu)選的具體實施方案，該活性化合物是與能保護(hù)該化合物以防止其被從體內(nèi)快速排出的載體一起制備的，如長效制劑，包括植入物和微密封釋放系統(tǒng)?？梢允褂蒙锟山到獾模锵嗳莸木酆衔锶绱姿嵋蚁?，聚酐，聚乙二醇酸，膠原，聚原酸酯和聚交酸。制備這種制劑的方法對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是顯而易見的。還可以從商業(yè)來源如Alza公司獲得該材料。
也優(yōu)選微脂粒懸浮體(包括以特定的細(xì)胞例如與單克隆抗體為目標(biāo)的微脂粒)作為藥學(xué)上可接受的載體。這些可以根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法，例如如美國專利No.4,522,811所述的方法(在此被全文引用作為參考)制備。例如，可以如下方法制備微脂粒制劑將合適的類脂物(如硬脂酰磷脂酰基乙醇胺，硬脂酰磷脂酰膽堿，花生?；字Ｄ憠A和膽固醇)溶解在無機(jī)溶劑中，然后蒸發(fā)溶劑，在容器表面留下一個干的類脂物薄膜。然后向該容器中加入該活性化合物或其單磷酸酯，二磷酸酯和/或三磷酸酯的衍生物的水溶液。然后用手旋動該容器以從該容器的表面釋放類脂物物質(zhì)并分散類脂物聚集物，從而形成該類脂物懸浮液。
毫無疑問，服用劑量將隨許多已知的因素改變，如該特定的藥劑的藥代動力學(xué)特征及其給藥方式和路線；接受者的年齡，健康狀態(tài)和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；以及行治療的種類；治療的頻率；和所期望的效果。通常，活性成分的每日的劑量可以是大約0.001到50毫克每公斤體重。通常，給藥量為每天每公斤體重總共0.01到20，優(yōu)選0.1到10毫克。每天分2-4次給藥或以緩釋形式給藥，能有效地獲得所希望的治療結(jié)果。
每單位適合于體內(nèi)給藥的藥劑形式中可以包含約0.2到約400毫克的活性成分。在這種藥物組合物中，活性成分的量相對于該組合物的總重量約為0.01-90％重量比。
該活性化合物還可以以無菌液體劑型腸胃外給藥，或以栓劑形式直腸給藥，或者作為一種透過皮膚起作用的制劑，轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)的制劑或鼻內(nèi)制劑。
膠囊可以包含該活性成分和適宜的載體，比如乳糖，蔗糖，甘露醇，淀粉，纖維素衍生物硬脂酸鎂和立體酸。類似的稀釋劑可用于制作壓制片。藥片和膠囊劑都可以被制成持續(xù)數(shù)個小時的緩釋藥物。壓制片可以是糖衣的或涂膜的以遮蔽任何討厭的味道并使其免受空氣的破壞，或者它們可以是涂有可以在胃腸道選擇性崩解的腸溶衣。
口服液體劑型可以包含顏料和香料以增加病人的接受性。
通常，水，適宜的油，鹽，右旋糖(葡萄糖)水溶液和相關(guān)糖溶液和二醇，如丙二醇或聚乙二醇，是適宜的腸道外的溶液的載體。腸胃外給藥的溶液優(yōu)選包括該活性成分的水溶鹽，單獨(dú)或混合使用適宜的穩(wěn)定劑如亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉和抗壞血酸，是適宜的穩(wěn)定劑。還使用檸檬酸和其鹽和EDTA(乙二胺四乙酸)鈉。此外，腸道外的溶液可以包含防腐劑，比如氯化苯甲烴銨，對羥基苯甲酸甲酯或丙酯和氯丁醇。
栓劑可以包含溶于適宜的油質(zhì)的或水溶性的堿中的該活性成分。該油質(zhì)品種包括可可脂和其他類似性質(zhì)的脂肪；該水溶性的種類包括聚乙二醇。
適宜的藥學(xué)上可接受的載體如E.W.Martin在本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)參考書Remington′sPharmaceutical Sciences中所述。
用于服用本發(fā)明化合物的有用的藥學(xué)制劑形式的非限制性的實例如下所示膠囊劑(硬)可以使用常規(guī)的封裝設(shè)備將標(biāo)準(zhǔn)的兩段硬膠囊與以下混合物一起填充制備硬膠囊劑。
活性成分1.毫克乳糖125毫克滑石12毫克硬脂酸鎂3毫克膠囊劑(軟)可以制備一個活性成分的豆油混合物，并通過一個活塞泵注射到白明膠中以形成包含5毫克該活性成分的軟膠膠囊?？梢栽谑兔阎邢礈煸撃z囊劑并干燥。
藥片可以常規(guī)的方法制備藥片，每單位將包含活性成分1毫克干乳糖噴霧劑150毫克微晶纖維素35毫克硬脂酸鎂3毫克腸道外藥物可以制備適合于肌肉的給藥的腸道外組合物，以重量百分比計每毫升包含活性成分1毫克羧甲基纖維素鈉0.75％聚山梨醇酯800.04％苯甲醇0.9％氯化鈉0.9％
注射用水Q.S.1毫升懸浮液可以制備口服的懸浮水溶液，以重量百分比計每毫升包含活性成分5毫克甲基纖維素5％羧甲基纖維素5％糖漿30％聚山梨醇酯800.2％糖精鈉2毫克櫻桃香料0.1％苯甲酸鈉5毫克水Q.S.5毫升V.活性化合物的制備可以通過使用酮R5C(O)R6得到如美國專利4,485,109所述的叔甲醇，或者使用醛R5CHO得到如美國專利Nos.5,086,063和5,019,650所述的仲甲醇。
乙腈1(參見圖3或4)可以通過本領(lǐng)域任何已知的技術(shù)制備或者購買得到。如果想得到哌啶基噻吩基甲醇，該乙腈很難得到，并且一些合成該乙腈的方法包含高毒性的(lachrimotor)中間體。因此，在一個優(yōu)選的具體實施方案中，是從噻吩羧基醛合成得到哌啶基噻吩基甲醇所必須的乙腈1的。噻吩羧基醛可以與一種異氰化物，優(yōu)選甲苯磺?；谆惽杌?TosMIC)，在堿的存在下，比如叔丁氧基鉀，在質(zhì)子溶劑中得到需要的乙腈。
隨后，該乙腈1與雙(2-氯乙基)烷基胺2(m＝2)在堿的存在下，通過文獻(xiàn)所述的方法，得到4-哌啶腈3(m＝2)。該反應(yīng)可以在水中，在相轉(zhuǎn)移催化劑如季銨鹽或季膦鹽的存在下；或者在堿如氫化鈉或氫化鉀或者氨基鈉的存在下，在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO)，或者四氫呋喃(THF)的存在下，與氫氧化鈉或者氫氧化鉀反應(yīng)。優(yōu)選的溫度在25°至150℃的溫度范圍內(nèi)。在一個優(yōu)選的具體實施方案中，使用氫氧化鈉在DMSO中實施偶合以使所生成的氣體副產(chǎn)品最少(如在NMP的情況中，導(dǎo)致大量放熱并形成氫氣)。此外，優(yōu)選一個溫和的加熱過程以防止所希望的哌啶腈3分解。
然后哌啶腈3與一個烷基鎂鹵化物(如氯化烷基鎂，一種格氏試劑)在芳香烴溶劑中，優(yōu)選在25°-150℃的溫度范圍內(nèi)，或者與烷基鋰試劑在乙醚和芳香或脂肪烴溶劑在-500到100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)。在本發(fā)明一個優(yōu)選的具體實施方案中，哌啶腈與溴化烷基鎂而非氯化烷基鎂反應(yīng)得到一個更完全的轉(zhuǎn)化率。隨后用水淬滅反應(yīng)得到亞胺4，其可進(jìn)一步使用含水無機(jī)溶劑，如鹽水或硫酸水解得到酮5。亞胺4帶有一個在其鄰位含取代基的R4基團(tuán)，通常需要加熱至500-100℃以有效地水解；其他的在室溫下水解。從3經(jīng)由4轉(zhuǎn)化為5在本領(lǐng)域也是已知的。
將酮5還原成一個仲醇(R6為氫)的最佳方法是通過硼氫化鈉的乙醇溶液或者硼氫化鋰的醚如四氫呋喃溶液在-20°至50℃的溫度范圍內(nèi)實施。也可使用其他的氫化物還原試劑，如氫化鋁鋰。
使用烷基鋰試劑或鹵化烷基鎂試劑處理酮5得到叔甲醇6(R6為烷基)。在一個優(yōu)選的具體實施方案中，使用一些極性添加劑和烷基鋰處理酮5以進(jìn)一步增加酮5到叔甲醇6的轉(zhuǎn)化。或者，該轉(zhuǎn)化可以使用烷基鈰類化合物進(jìn)行，該烷基鈰類化合物是通過如T.Imamoto等，Tetrahedron Lett.，25，4233(1984)所述的方法，由無水氯化鈰和烷基鋰試劑得到的。這些試劑可以得到更高產(chǎn)率和更少的副反應(yīng)。該反應(yīng)可以在醚溶劑溶液四氫呋喃，優(yōu)選在-100℃到500℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。還可通過鈰類化合物與酮5的酯衍生物反應(yīng)制備叔甲醇，其中酮5可以由哌啶腈3通過文獻(xiàn)中已知的方法，如以硫酸水解接著酯化制備得到。
類似地從必要的二氯烷基胺制備吡咯烷甲醇(m＝1)和六氫氮雜甲醇(m＝3)以得到相應(yīng)的中間體腈和酯，其可進(jìn)一步衍生化得到甲醇。酯是通過文獻(xiàn)中所述的方法制備的。
R1的變化可以通過相應(yīng)的胺2為起始原料制備帶有不同R1基團(tuán)的通式(I)和(II)化合物?；蛘呒谆鶊F(tuán)R1可以被其它基團(tuán)所取代，如下所示 腈3，在烴溶劑如苯或者甲苯中，在50°-150℃的溫度范圍內(nèi)與烷基氯甲酸酯一起加熱，得到聚氨酯9。后者在烴溶劑如苯或者甲苯中與格氏試劑反應(yīng)得到酮10，其中R1為氫。在如二甲基甲酰胺或者四氫呋喃的溶劑中，在0°-100℃的溫度范圍內(nèi)，在例如碳酸鈉或碳酸鉀的堿的存在下，使用烷基或烯丙基鹵化物R1X(其中X為鹵素，并優(yōu)選Cl，Br或I)將該酮轉(zhuǎn)化為酮5。
或者，可以通過如上所述的用烷基氯甲酸酯處理酮5(其中R1為甲基)得到通式11的聚氨酯以獲得通式10的酮。該化合物在酸性水溶液如鹽酸或者硫酸中，在50°-100℃的溫度范圍內(nèi)，得到一個通式10的酮。
對R1基團(tuán)為CH2R9的仲甲醇(其中R6為氫)可以使用如下方法。

R9為甲基或乙基，其中還原12得到通式I化合物，其中R1各自為乙基或者正丙基。
在堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液，或者非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中的吡啶的存在下，在-30至50℃的溫度范圍內(nèi)，用酰氯R9COX(其中X為鹵素，并優(yōu)選氯)或一種酐R9C(O)OC(O)R9處理酮10，得到酰胺12，其通過硼烷或者復(fù)合氫化物如氫化鋁鋰還原得到仲甲醇。該方法如實施例2具體所述。
使用合適的酸酐或者酰氯，在堿如吡啶的存在下，優(yōu)選在0℃-150℃的溫度下，處理通式I化合物(其中R1為氫)得到通式I化合物的酯(其中R1為烷酰基)在非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，優(yōu)選在0℃-100℃溫度下，使用堿如氫化鈉或氫化鉀或酰胺鈉，處理通式(I)化合物(R1為氫)，然后加入鹵代烷烴R1X(其中X為鹵素，優(yōu)選Cl，Br或I)，優(yōu)選在0℃-100℃下，制備通式(I)化合物的醚(R1為烷基)。然后在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺，優(yōu)選在50-100℃溫度范圍內(nèi)，使用甲基硫醇鉀處理形成的通式(I)的季銨鹽化合物使其轉(zhuǎn)化為叔堿?；蛘?，可以使用重氮胺R1N2(其中R1為亞甲基)在催化劑如銠配合物的存在下，與通式(I)的化合物(R1為氫)反應(yīng)制備該醚化合物。
也可以制備與藥學(xué)上可接受的酸，如鹽酸，硫酸，磷酸和馬來酸一起形成的合適的鹽。這樣的鹽通常優(yōu)選其中游離堿為油。這些鹽相對于那些游離堿可能具有更好的存儲穩(wěn)定性和可能更好的口服吸收性。在一個優(yōu)選的具體實施方案中本發(fā)明的化合物是其鹽酸鹽形式。
在下面的實施例中，通過說明性的方式描述本發(fā)明。任何本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員都將了解這些實施例絕非限制性的，并且可以在不背離本發(fā)明的范圍和精神的前提下對其細(xì)節(jié)進(jìn)行改變。
實施例除非另有說明全部的試劑收到后即使用。從Aldrich Chemical Company公司(Milwaukee)購買無水溶劑。在電熱數(shù)字熔點測定器上測定熔點(mp)并且未校正。在Varian Unity Plus400波譜儀和室溫下測定1H和13C NMR波譜并以四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)以ppm記錄吸收峰。使用氘交換、去耦實驗或者2D-COSY以確定質(zhì)子的歸屬。通過以下符號表示信號的多重度s(單峰)，d(雙重峰)，dd(雙重雙重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，br(寬峰)，bs(寬單峰)，m(多重峰)。所有的J-值是以Hz為單位的。以JEOLJMS-SX/SX102A/E質(zhì)譜儀記錄質(zhì)譜。使用Whatman LK 6F硅膠片進(jìn)行薄層層析TLC分析，使用Whatman PK5F硅膠片進(jìn)行制備薄層層析。在大氣壓下在硅膠(Fisher，S733-1)上進(jìn)行柱層析。
實施例14-(3’-氯苯)-α，1-二甲基-4-哌啶甲醇(m＝2；R1，R5＝Me；R2，R3，R6，R7＝H；R4＝3-ClC6H4)將硼氫化鈉(3.5g，92mmoles)緩慢加入到23.9g(95mmoles)1-[4-(3′-氯苯基)-1-甲基-4-哌啶基]乙酮和100mL乙醇的冷卻混合物中。在室溫下攪拌2小時后加入水，然后用二氯甲烷萃取化合物得到24.1g粗產(chǎn)物。乙酸乙酯結(jié)晶樣品具有熔點125°-126℃，1HNMR(CDCl3)δ7.2-7.4(m，4H)；3.6(四重峰，J＝7Hz，1H)；2.8(m，2H)；1.5-2.5(m，10H)和1.0(d，J＝7Hz，3H)。
在從異丙醇中結(jié)晶后該氫氯化物熔點為202℃-205℃。C14H21Cl2NO分析計算值C，57.93；H，7.29；N，4.83。測量值C，57.92；H，7.14；N，5.11。
通過以下兩種方法的任一種得到起始原料，1-[4-(3′-氯苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-乙酮(a)向400mL甲苯中加入117mL(0.35mole)3M的氯甲基鎂四氫呋喃溶液。使用維格羅分餾柱，然后在1小時內(nèi)蒸出300mL溶劑。向冷卻的殘余物中加入47g(0.20mole)4-(3′-氯苯基)-1-甲基哌啶基-4-腈，并且加熱回流該混合物2小時。向混合物中加入10％的鹽酸(400mL)，保持溫度低于25℃。在室溫下攪拌6小時后分層，并用50mL水萃取甲苯。使用濃縮氫氧化銨溶液是混合水層變成強(qiáng)堿性。二氯甲烷萃取，從干萃取物中除去溶劑，并且快速窄餾分蒸餾殘余物(160℃浴溫，0.1mm)得到油狀44.2g(88％產(chǎn)率)1-[4-(3′-氯苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-乙酮并迅速結(jié)晶。1HNMR(CDCl3)δ7.2-7.4(m，4H)；2.7(m，2H)；2.5(m，2H)；2.3(s，3H)；2.0-2.3(m，4H)和2.0(s，3H)。IR(純凈)1708cm-1。
(b)向12.37g(52mmoles)4-(3-氯苯基)-1-甲基哌啶基-4-腈的75mL甲苯溶液中加入75mL1.4M甲基鋰醚溶液(105mmoles)，保持溫度低于0℃?；旌衔镌?℃下攪拌30分鐘并在25℃下攪拌3小時。加入10％的氯化氫(100mL)并在室溫下攪拌該混合物3小時，分層，然后用20mL萃取甲苯/醚層。合并水層并用氫氧化鈉水溶液使其變?yōu)閺?qiáng)堿性并用二氯甲烷萃取混合物。從干燥的溶液中除去溶劑得到12.7g粗1-[4-(3’-氯苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-乙酮，其NMR和IR光譜與通過方法(a)制備的產(chǎn)物相同。
通過如T.Cammack和P.C.Reeves，J.Heterocycl.Chem.，223，73(1986)所述的方法制備起始原料，4-(3-氯苯基)-1-甲基哌啶基-4-腈在100℃的內(nèi)溫下，將100g(0.52mole)N，N-雙(氯乙基)甲基胺鹽酸鹽，80g(0.53mole)3-氯苯甲基氰化物，13g十六烷基三丁基溴化膦和750mL50％的氫氧化鈉水溶液的混合物攪拌1小時。然后向冷卻的混合物中加入水(750mL)然后使用500mL和三批100-mL甲苯萃取。從干的溶液中除去溶劑并快速窄餾分蒸餾殘余物(-0℃浴溫，0.1mm)得到107.2g(88％產(chǎn)率)無色油狀4-(3-氯苯基)-1-甲基哌啶基-4-腈，其可緩慢結(jié)晶。1HNMR(CDCl3)δ7.5(s，1H)；2.3(m，3H)；3.0(d，2H)；2.5(m，2H)；2.4(s，3H)和2.1(m，4H)。從異丙醇中結(jié)晶后該氫氯化物的熔點為235℃-236℃。
實施例1a4-(3′-氯苯基)-α，α，l-三甲基-4-哌啶基甲醇(m＝2；R1，R5；R6＝Me；R4＝3-ClC6H4)該混合物是通過修改如T.Imamoto，Y.Sagiura，和N.Takiyama，Tetrahedron Lett.，25，4233(1984)所述的一般方法，向酮中加入有機(jī)鈰試劑制備得到的在140℃/0.1mm下干燥氯化鈰六水合物(3.39g，9.1mmoles)2小時。在冰冷卻下加入四氫呋喃(20mL)，并且該混合物在擔(dān)起下攪拌2小時。在-70℃下加入甲基鋰(6.5mLofa1.4M醚溶液，9.1mmoles)，并且該混合物在-70℃攪拌30分鐘。在-70℃下加入0.72g(2.7mmoles)1-[4-(3′-氯苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-乙酮(實施例1)的2mL四氫呋喃溶液，然后將混合物冷卻至室溫。加入二氯甲烷和氫氧化胺水溶液，保持溫度低于0℃.過濾該混合物，使用二氯甲烷反復(fù)沖洗。合并的濾液分層并且干燥二氯甲烷層。除去溶劑得到0.76g標(biāo)題混合物，其NMR和IR光譜與通過如美國專利No.4,485,109所述的產(chǎn)品的系統(tǒng)。在從乙醇中結(jié)晶后氫氯化物的熔點為276℃(dec.)。C15H23Cl2NO分析值C，59.21；H，7.62；N，4.60。測量值C，59.08；H，7.70；N，4.37。
還可通過上述方法，但乙以乙基4-(3-氯苯基)-1-甲基哌啶基-4-羧酸酯為原料制備4-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇。該原料可以按照如J.Diamond，W.F.Bruce，和F.T.Tyson，J.Org.Chem.，22，399(1957)所述的方法制備將4-(3-氯苯基)-1-甲基哌啶基-4-腈(實施例1)加入到15mL80％硫酸并且在125℃油浴中攪拌該混合物4小時。冷卻加入乙醇(60ml)，并且回流加入該混合物16小時然后將其倒在冰上。使用二氯甲烷萃取水溶液混合物冰碳酸鈉沖洗該萃取物，從干的二氯甲烷溶液中除去溶劑并窄餾分蒸餾該殘余物(180℃浴溫，1微米)得到9.23g(67％)乙基4-(3-氯苯基)-1-甲基哌啶基羧酸酯.1HNMR(CDCl3)δ7.4(s，1H)；7.3(m，3H)；4.1(四重峰，J＝7Hz，2H)；2.8(d，2H)；2.6(d，2H)；2.3(s，3H)；2.2(t，2H)；2.0(t，2H)和1.2(t，J＝7Hz，3H)。
實施例24-(3′-氯苯基)-1-乙基-α-甲基-哌啶甲醇(＝2；R1＝Et；R4＝3-ClC6H4；R5＝Me；R2，R3，R6，R7＝H)將氯甲酸乙酯(6.5g)加入倒5.0g1-[4-(3′-氯苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-乙酮(實施例1)的25mL苯溶液中。加熱回流該混合物3小時，冷卻并過濾。使用10％碳酸鈉水溶液沖洗濾出物，干燥并濃縮得到5.71g4-乙?；?4-(3′-氯苯基)-1-哌啶基羧酸乙酯(11；R2，R3＝H；R4＝3-ClC6H4).
4.69g上述產(chǎn)物，25mL濃鹽酸，和10mL水的混合物回流加熱18小時。使用15％的氫氧化鈉水溶液使冷卻的混合物變?yōu)閴A性，并用二氯甲烷萃取得到3.35g1-[4-(3’-氯苯基)-4-哌啶基]乙酮(10，R1，R2，R3＝H；R4＝3-ClC6H4)。氫氯化物的熔點為254℃(dec.)。C13H17Cl2NO計算值；C，56.94；H，6.25；N，5.11.測量值C，56.89；H，6.38；N，5.51。
向1.0g上述游離堿，10mL二氯甲烷和20mL15％氫氧化鈉水溶液的混合物中冷卻加入乙酰氯，并且在室溫下攪拌該混合物16小時。使用二氯甲烷萃取水相，合并的有機(jī)相干燥濃縮得到1.15g1，4二乙?；?4-(3′-氯苯基)-1-哌啶基(12，R2，R3＝H；R4＝3-ClC6H4；R5，R9＝Me).
將上述酰胺溶解于10mL干燥四氫呋喃中，并加入1mL硼烷甲基硫化物配合物。該混合物回流加熱6小時，冷卻，并用5mL濃鹽酸處理。真空除去溶劑并且殘余物使用20mL10％鹽酸在100℃的油浴中處理2小時。使用氫氧化鈉水溶液使冷卻混合物變?yōu)閴A性并用二氯甲烷萃取得到0.90g標(biāo)題混合物粗品。通過窄餾分蒸餾(200℃浴溫，1微米)隨后乙酸乙酯結(jié)晶對其進(jìn)行純化。M.p.89℃-94℃；1HNMR(CDCl3)δ7.2-7.4(m，4H)；3.7(四重峰，J＝-7Hz，1H)；2.8(d，2H)；1.2-2.5(m，9H)；1.0(t，J＝7Hz，3H)和0.9(d，J＝7Hz，3H)。C15H22ClNO計算值C，67.27；H，8.28；N，5.23.測量值C，67.18；H，8.14；N，5.21.
表1是那些通過上述方法制備的和可以制備的新的芳基哌啶甲醇是示例，但不試圖限制其范圍。
表2








*鹽酸鹽**富馬酸鹽實施例34-(3’-氯苯基)-α，1-二甲基-4-哌啶基甲醇乙酸酯(m＝2；R1，R5＝Me；R4＝3-ClC6H4；R2，R3，R6＝H，R7＝CH3CO)回流加熱1.00g4-(3’-氯苯基)-α，1-二甲基-4-哌啶基甲醇(實施例1)和5mL乙酸酐的混合物90分鐘。除去過量的乙酸酐并對殘余物窄餾分蒸餾(浴溫170℃，1微米)得到1.05g油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.1-107.4(m，4H)；4.9(四重峰，J＝7Hz，1H)；2.8(m，2H)；2.2(s，3H)；2.0(s，3H)；1.9-2.4(m，6H)；和0.9(d，J＝.7Hz，3H).在異丙醇中結(jié)晶后其富馬酸鹽的熔點為194℃(dec.)。C20H26ClNO6計算值C，58.23；H，6.36。測量值C，58.32；H，6.41.
實施例44-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇乙酸酯(m＝2；R1，R5，R6＝Me；R2，R3＝H；R4＝3-ClC6H4；R7＝CH3CO)回流加熱1.04g4-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇(實施例2)和10mL乙酸酐的混合物2小時。除去過量的乙酸酐接著窄餾分蒸餾殘余物(浴溫170℃，1微米)得到1.07g油狀標(biāo)題化合物并緩慢結(jié)晶。
1HNMR(CDCl3)δ7.3(s，1H)；7.2(m，3H)；2.7(d，2H)；2.2(s，3H)，2.0(s，3H)；1.8-2.5(m，6H)和1.4(s，6H)。高分辨質(zhì)譜C17H24ClNO2計算值309.1495；測量值309.1486。
實施例54-(3′-氯苯基)-4-(1’-甲氧基)-1-甲基哌啶基(m＝2；R1，R5＝Me； R4＝3-ClC6H4；R2，R3，R6＝H；R7＝CH3CO)使用己烷沖洗氫化鉀懸浮液(3.80g35％；33mmoles)，加入15毫升四氫呋喃，然后用4.25g(16mmoles)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基-4-哌啶基甲醇(實施例1)的15mL四氫呋喃溶液處理該懸浮液。在室溫下攪拌該混合物1小時。加入碘甲烷(9.1g，64mmoles)并使溫度上升到50℃。攪拌2.75小時候加入甲醇(5mL)，保持溫度低于25℃。加入水和氯仿，過濾混合物除去4.70g標(biāo)題化合物的甲碘化物。將該固體與從氯仿層除去溶劑后得到的產(chǎn)物合并，并與7.0g甲硫醇鉀的30mL二甲基甲酰胺溶液在80℃的油浴中一起加熱2.5小時。除去溶劑，向殘余物中加入水，并以二氯甲烷萃取混合物。從干燥的溶劑中除去溶劑并且窄餾分蒸餾殘余物(浴溫130℃，1微米)得到3.94g(產(chǎn)率88％)油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.2-7.4(m，4H)；3.3(s，3H)；3.2(四重峰，J＝7Hz，1H)；2.7(m，2H)；2.2(s，3H)；1.8-2.4(m，6H)；和0.9(d，J＝7Hz，3H)。C15H22ClNO的高分辨質(zhì)譜m/e計算值267.1390；測量值267.1393。
實施例64-(3’-氯苯基)-4-(1′-苯甲氧甲基)-1-甲基哌啶(m＝2；R1，R5＝Me；R2，R3，R6＝H；R4＝3-ClC6H4；R7＝C6H5CH2)按照上述方法，但以苯甲基溴代替碘甲烷，得到油狀標(biāo)題化合物，在210℃在1微米中蒸餾。1HNMR(CDCl3)δ7.2-7.4(m，9H)；3.4(四重峰，J＝7Hz，1H)；2.7(m，2H)；2.4(m，1H)；2.2(s，3H)；2.0(m，5H)和0.9(d，J＝7Hz，3H)。C21H26ClNO高分辨質(zhì)譜m/e計算值343.1703；測量值343.1693.
實施例73-(3’-氯苯基)-α，α，1-三甲基-3-吡咯烷甲醇(m＝1；R1，R5，R6＝Me；R2，R3，R7＝H；R4＝3-ClC6H4)將2.83g乙基3-(3′-氯苯基)-1-甲基-3-吡咯烷羧酸酯的5mL四氫呋喃溶液加入到8mL3M氯甲基鎂的四氫呋喃，并且回流加熱該混合物4小時。加入10％的鹽酸，并用醚沖洗該混合物。使用氫氧化胺使水相變?yōu)閴A性，并用二氯甲烷萃取。除去干燥萃取物的溶劑得到1.94g粗的標(biāo)題化合物。硅膠色譜純化(3∶1二氯甲烷/甲醇洗脫)接著乙腈重結(jié)晶，m.p.98°-99℃.1HNMR(CDCl3)δ7.0-7.3(m，4H)；3.7(d，3＝7Hz，1H)；3.2(m，2H)；2.8(m，1H)；2.4(d，J＝10；1H)；2.4(s，3H)；2.2(m，2H)；1.2(s，3H)和1.1(s，3H)。C14H20ClNO高分辨質(zhì)譜m/e計算值253.1233；測量值253.1235.
通過如R.L.Jacoby，K.A.Nieforth和R.E.Willete，J.Med.Chem.，17，453(1974)所述的方法從3-氯苯甲腈制備起始原料乙基3-(3′-氯苯基)-1-甲基-3-吡咯烷羧酸酯。
1HNMR(CDCl3)δ7.1-7.4(m，4H)；4.1(四重峰，3＝7Hz，2H)；3，6(d，3＝8Hz，1H)；2.9(m，2H)；2.7(d，J＝8Hz，1H)；2.0-2.5(m+s，5H)和1.2(t，J＝7Hz，3H)。
實施例84-(3’-氯苯基)-αα，1-二甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-氮雜-4-甲醇(m＝3；R1，R5＝Me；R4＝3-ClC6H4；R2，R3，R6，R7＝H)向的1.0gof1-[4-(3-氯苯基)-1-甲基-4-(2，3，4，5，6，7-六氫-1H-氮雜]乙酮的2mL乙醇溶液中冷卻加入硼氫化鈉(0.22g)溶液。在室溫下攪拌該混合物18小時。加入水并使用二氯甲烷反復(fù)萃取該混合物。除去溶劑并使用乙腈結(jié)晶殘余物得到0.54g標(biāo)題化合物。m.p.123°-124℃。1HNMR(CDCl3)δ7.2-7.4(m，4H)；3.6(四重峰，J＝7Hz，1H)；2.7(m，2H)；2.4(m，1H)；2.2(s，3H)；1.6-2.0(m，8H)和1.0(d，3＝7Hz，3H)。C15H22ClNO高分辨質(zhì)譜m/e計算值267.1390；測量值267.1388。
可以按如實施例1所述的方法，通過向4-(3’-氯苯基-α，1-二甲基-，3，4，5，6，7-六氫-1H-氮雜-4-腈中加入甲基氯化鎂制備其實原料1-[4-(3-氯苯基)-1-甲基-4-(2，3，4，5，6，7-六氫-1H-氮雜]乙酮。前者是按照W.F.Bruce和F.T.Tyson，J.Org.Chem.，399(1957)所述的方法由3-氯苯甲腈制備的。
表3




*關(guān)于NMR和HRMS數(shù)據(jù)，參見實驗過程**富馬酸鹽實施例9乙腈的合成(1)從噻吩羧醛合成本發(fā)明的乙腈。噻吩羧醛可以與甲苯磺酰基甲基異氰化物(TosMIC)，在叔丁氧基鉀的存在下，在1，2-二甲氧基乙烷(DME)和乙醇溶液中反應(yīng)得到所需要的乙腈1。
實施例10哌啶腈(3)的合成乙腈1在氫氧化鉀的存在下，在DMSO中，在18-20℃溫度下與雙-(2-氯乙基)甲基胺2偶合得到3。
實施例11酮(5)的合成在THF中，在80℃溫度下，哌啶腈3然后與甲基溴化鎂反應(yīng)。反應(yīng)完全后，用水
淬滅反應(yīng)得到亞胺，然后使用鹽酸水溶液水解得到酮5。
實施例12叔甲醇(6)的合成用2當(dāng)量的甲基鋰在THF中在-78℃下處理酮5。加入一些極性添加劑以進(jìn)一步促進(jìn)酮5的轉(zhuǎn)化率以獲得叔甲醇6。
實施例13鹽酸鹽的生成向叔甲醇6中加入甲醇并冷卻到0℃。加入HCl/Et2O溶液以得到鹽酸鹽。從懸浮液中過濾得到鹽酸鹽沉淀以獲得其獨(dú)立形態(tài)的鹽。

VI.生物學(xué)方法在神經(jīng)痛中，據(jù)信C-α纖維傷害感受器具有兩種不正常的性質(zhì)自發(fā)性活動和α-腎上腺素靈敏度。這些在傷害感受器功能中的異常性被認(rèn)為與神經(jīng)痛有關(guān)。因此，本發(fā)明的化合物具有同時顯著抑制血清素和去甲腎上腺素染色體接合的吸收的積極效果，這意味著這些化合物可被用作治療神經(jīng)痛的藥劑。
未知藥劑的抗傷害感受器性狀可以被用于評估柱組織(福爾馬林)和柱神經(jīng)傷害(Chung)模型。它將識別那些能夠在急性模型中起作用的藥物，這些混合物將一般在柱組織傷害模型中發(fā)揮充分的效果，然而并非反之亦然并且該柱神經(jīng)傷害模型可以具有與另外兩個模式完全不同的藥物活動性狀。此外，還可以評估這些藥劑在三種處理急性柱組織傷害和柱神經(jīng)傷害主要的疼痛類別上的效果。本研究提供了一種本發(fā)明化合物在福爾馬林測試中和相對Chung模型能觸知的觸摸痛的劑量依賴性效力。本發(fā)明的化合物與已經(jīng)經(jīng)過痛苦的糖尿病性神經(jīng)病臨床評價的并且具有和本發(fā)明混合物具有神經(jīng)化學(xué)和生理學(xué)相似性的頑發(fā)克星進(jìn)行了比較。
使用這些模型(見下表)研究了各種動物模型。本發(fā)明的化合物，特別是化合物A顯示具有治療神經(jīng)痛的活性。


*無活性Φ弱活性實施例14血清素和去甲腎上腺素再吸收測試本發(fā)明的化合物是新的中心作用口服非阿片類物質(zhì)，并且與阿米替林和頑發(fā)克星具有相似的血清素和去甲腎上腺素染色體接合的吸收抑制作用。發(fā)現(xiàn)抑制血清素和去甲腎上腺素染色體接合的吸收的比率為約2∶1(SHT∶NE)，并間接增強(qiáng)大腦腦啡肽和內(nèi)啡肽的活性和次生阿片類物質(zhì)效果。其作用持續(xù)時間大于可待因或者納布啡，并且在治療神經(jīng)痛時比可待因，納布啡和布洛芬更有效。
化合物A和頑發(fā)克星是大鼠突觸體5-HT和NE再吸收有效的和選擇性抑制劑。

實施例15福爾馬林模型福爾馬林引起外周神經(jīng)的炎癥性的刺激，其導(dǎo)致CNS疼痛傳送通道的敏化。福爾馬林引起的傷害感受有兩個階段階段I-急性疼痛組分；和階段II-以痛覺過敏為特征的慢性疼痛組分。
在福爾馬林測試的開始，將一個小的鐵帶(0.5g)寬松地繞在右后肢爪上。將大鼠放在圓柱形有機(jī)玻璃腔以適應(yīng)至少30分鐘。在大鼠右后爪的背側(cè)面分別施用化合物A，頑發(fā)克星或者鹽對照物。然后將動物放在自動化福爾馬林儀器腔中，在那里監(jiān)測注射了福爾馬林爪的運(yùn)動以及在接下來的60分鐘內(nèi)每分鐘退縮爪的次數(shù)。完成測試后，將動物拿走并對其實施安樂死。
在福爾馬林測試中，服用劑量的混合物A在階段I，II，IIA中都有顯著的統(tǒng)計學(xué)效果，而頑發(fā)克星僅在階段I和IIA具有明顯的統(tǒng)計學(xué)效果。無論化合物A或者頑發(fā)克星同鹽對照組相比在階段IIb都沒有明顯的統(tǒng)計效果(參見圖3、4)。
實施例16Chung模型該神經(jīng)痛模型是通過在大鼠上使用如Kim和Chung(1992)引起allodynic狀態(tài)的外科手術(shù)方法進(jìn)行的。簡要地講，在異氟烷麻醉下，分離與脊柱鄰接的左側(cè)L-5和L-6脊神經(jīng)，并用6-0絲縫線將末端與脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)扎結(jié)起來。該模型允許脊髓結(jié)構(gòu)重組，以及從帶突觸連接的脊髓中生長低閾mechnoreceptor纖維，和背角重新布線。這導(dǎo)致侵襲交感神經(jīng)和受體的增量調(diào)節(jié)和壓敏通道的自然燃燒；即模仿觸摸痛(對早先中性刺激的疼痛響應(yīng))的發(fā)展。測試之前大鼠允許最少7天的術(shù)后恢復(fù)期。
為評價Chung模型中的觸覺閾，將大鼠放在一個被分成單獨(dú)隔室的金屬絲網(wǎng)底的透明塑膠籠中。在藥物治療之前，允許動物先進(jìn)行適應(yīng)然后作為閾值基準(zhǔn)進(jìn)行評價。為進(jìn)行評價，對爪退股使用50％的機(jī)械閾，在腳底中后爪使用vonfrey毛發(fā)。以避免隆起(腳墊)。所使用的八個vonFrey毛發(fā)是通過[log(10*需要彎曲毛發(fā)的力量，mg)]指定的并且在0.4-15.1克(#′s.3.61-5.18)的范圍內(nèi)。對著爪用足以使其輕微彎曲的力量垂直地按壓各毛發(fā)并保持6-8秒。如果爪迅速地縮回則記錄一個正響應(yīng)。當(dāng)拿走毛發(fā)時退縮也被認(rèn)為是一個正響應(yīng)。引起無響應(yīng)(“-”)以提供下一個的連續(xù)的更強(qiáng)的刺激；引起正響應(yīng)(“+”)以提供下一個較弱的刺激。連續(xù)地給以刺激直到或者收集到六個數(shù)據(jù)點或者達(dá)到最大和最小刺激。如果達(dá)到最低刺激并且正響應(yīng)仍然發(fā)生，該閾值將人為指定為0.25克的的最大值，無響應(yīng)發(fā)生時，最大閾值指定為15克。如果在響應(yīng)中發(fā)生改變，或者由“+”到“-”，或者由“-”到“+”，導(dǎo)致朝著刺激上升或者下降的方向在Chung模型中，化合物A和頑發(fā)克星在觸覺觸摸痛上，在注射兩小時后，在200mg/kg和100mg/kg劑量下，都具有顯著的統(tǒng)計效果。這表明化合物A在神經(jīng)和組織傷害模型中具有顯著的抗痛覺過敏效果。這顯示化合物A對由在后爪注射福爾馬林所引起的痛覺過敏和由神經(jīng)傷害所引起的觸覺觸摸痛上都具有可靠的劑量依賴效果。重要的，這些效果發(fā)生在該藥劑對覺醒或者運(yùn)動功能沒有效果的劑量水平上。
實施例17抗苯醌扭動(PQW)實驗抗苯醌扭曲(PQW)實驗是從Siegmund等(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.95729-731，1957)和Blumberg等(Proc.Exp.Biol.S Med.118763-767，1965)所述的方法改進(jìn)而來的，它用于評估模擬小鼠神經(jīng)痛癥狀的緩解情況。雌性CF1小鼠(CharlesRiverBreeding實驗室，Wilmington，Mass.)，固定16-22小時并稱重18-23g，然后注射隨機(jī)量和程序量的測試化合物，在特定的觀察期之前用1.25mg/kgi.p.苯基對苯并醌(苯醌)處理5分鐘。每天制備苯醌溶液(0.1mg/ml，5％乙醇水溶液)并且保存在箔包裹琥珀瓶子以防止降解，觀察有或者沒有腹縊特征的小鼠10分鐘，并且在注射該測試化合物30分鐘后開始有伸展反應(yīng)。以小鼠未能對苯醌刺激劑量產(chǎn)生響應(yīng)的百分比計算活性。對照組重大于95％的小鼠(媒介物處理)顯示有扭動反應(yīng)。通過Thompsonde，(Bacteriological Rev11115-145，1947)和Litchfield和Wilcoxon(J.Pharmacol.Exp.Ther.9699-113，1949)所述的方法確定半數(shù)效應(yīng)劑量ED50和95％置信界限的數(shù)值。


Randell-Selitto/尾部彈開/尾尖/牙髓實施例18毒性測試在本發(fā)明的一個具體實施方案中，對一個70kg的人的療效指數(shù)大約為175mg/劑(對于狗為2.5mg/kg)到2，100mg/劑(對大鼠30mg/kg)。


實施例19安全藥理學(xué)


實施例20濫用評價訓(xùn)練Cynomologous猴通過一定次數(shù)地按壓一個桿來自己服藥。計算動物在停止嘗試自我服藥而壓桿的次數(shù)計算它們固定比率(FR)。例如，訓(xùn)練自我服用可待因的cynomologous猴子將按壓該桿300次(FR300)和或10000次(FR10000)以獲得一劑可待因。訓(xùn)練Cynomologous猴子自我服用本發(fā)明的化合物。每4個猴子中有一個完成了對化合物A的響應(yīng)。接著不知不覺的注射化合物A，4只猴子中有2只對FR3和FR10有響應(yīng)。
已經(jīng)參考其優(yōu)選實施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述。根據(jù)上述發(fā)明的詳細(xì)說明，對本發(fā)明的改變和修改對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說都是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.一種治療患者神經(jīng)痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化合物是一種劑量單元的形態(tài)。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的患者是人。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的劑量是50-1000毫克。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的劑量單元是一種立即釋放藥片，長效藥片，膠囊，口服溶液，口服懸浮液，藥丸，明膠，或者乳膏。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化合物適合于口服釋放。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化合物適合于親代釋放。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化合物適合于靜脈內(nèi)釋放或鼻內(nèi)釋放。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化合物適合于透過皮膚起作用的釋放。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的尖頂適合于肛門栓釋放或轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)釋放。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的神經(jīng)痛是由一種選自腕隧道綜合癥、子宮頸或腰神經(jīng)根病、復(fù)合區(qū)域疼痛綜合癥、脊髓損傷或者殘端痛的病癥所引起的。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的神經(jīng)痛由一種選自新陳代謝或有毒性疾病的病癥所引起的。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的神經(jīng)痛由內(nèi)分泌病癥所引起的。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的內(nèi)分泌病癥是選自糖尿病、糖尿病患者神經(jīng)病、淀粉樣變性病或者淀粉狀蛋白多發(fā)性神經(jīng)病。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的神經(jīng)痛由惡性腫瘤、嗜曙紅細(xì)胞增多-肌痛綜合癥、單株丙種球蛋白病、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶單克隆蛋白的神經(jīng)病、血管炎神經(jīng)病、伴隨Guillain-Barre綜合癥的神經(jīng)病、伴隨Fabry疾病的神經(jīng)病、歸因于解剖學(xué)畸形的積留、三叉神經(jīng)、CNS神經(jīng)痛、惡性腫瘤、發(fā)炎、自身免疫病癥、自發(fā)末梢小纖維神經(jīng)病、毒素、藥物、飲食的或吸收紊亂、免疫球蛋白血、遺傳性紊亂、乳腺切除術(shù)或者截肢所引起的。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的神經(jīng)痛由病毒感染所引起。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述的病毒感染是艾滋病病毒感染或皰疹。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的自身免疫病癥是選自以下病癥所組成的組脫髓鞘炎癥疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡或者Sjgren的綜合癥。
19.如權(quán)利要求15所述的方法，其中毒素或藥物是選自以下成分組成的組砷、鉛、汞、鉈、酒精、長春新堿、順鉑、或者二脫氧核苷。
20.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化合物抑制5-羥色胺、降腎上腺素、或者多巴胺的吸收。
21.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化合物抑制異位活性。
22.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化合物抑制在外周神經(jīng)系通道的異位放電。
23.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化合物抑制在受損傳入軸突的脊根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中的異位放電。
24.一種預(yù)防患者神經(jīng)痛的方法，包括服用一種有效量的下述通式化合物 或者藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
25.一種治療患者或預(yù)防神經(jīng)痛的方法，包括服用一種有效量的所述的通式化合物一種治療患者或預(yù)防神經(jīng)痛的方法，包括服用一種有效量的所述的通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，與一種或多種其他用于治療常規(guī)或神經(jīng)疼痛的藥劑組合或交替使用。
26.一種治療患者神經(jīng)痛的方法，包括服用一種有效量的所述的通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中m為1，2或3；R1為CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R1和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3或4個碳原子；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；R4為(a)苯基或者 其中X獨(dú)立地為一個或兩個取代基，選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1到12個碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基或2-，3-或4-二苯基其中任一或者兩個芳基基團(tuán)被1或2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，全氟烷氧基，芳基硫基，全氟烷基硫基和二烷基氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12個碳原子并且所述芳基基團(tuán)具有6到12個碳原子；(c)1-或2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基基團(tuán)所取代；(e)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5為具有1到4個碳原子的烷基，或者與R6一起形成一個支鏈化或者未支鏈化的3-11個碳原子的烷撐基橋；R6為氫，具有1到4個碳原子的烷基，或者與R5一起形成一個支鏈化或者未支鏈化的3-11個碳原子的烷撐基橋；和R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，具有1-4個碳原子的烷?；?，或者-CH2苯基；或者藥學(xué)鹽或其N-氧化物，條件是(i)R1，R5和R6為甲基，且R2和R3為H，然后R4不是3，4-F2C6H3，3，4-Cl2C6H3，對叔丁基苯基，2，3-(MeO)2C6H3，2，5-(MeO)2C6H3，或者3-吡啶基；(ii)R1，R5和R6為甲基或者R5和R6一起形成-(CH2)6-和-(CH2)7-，然后R4不是3-(MeO)C6H4。
27.一種治療患者神經(jīng)痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中當(dāng)m為2時；R1為CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R1和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3或4碳原子；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；R4為(a) (b)1-萘基，任選地被一個或兩個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基硫基，烷氧基，苯氧基，烷基，烷基或二烷基氨基，在含烷基基團(tuán)中所述的烷基具有1-12個碳原子，(c)3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代，(d)2-或3-噻吩基，任選地被Cl，Br或者1-4碳原子的烷基取代，條件是2-噻吩基被烷基取代時不在其5位取代，或者(e)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，在芳環(huán)上任選地Cl，Br或者CF3取代；R5獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基，或者與R6一起形成一個具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R6獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基，或者與R5一起形成一個具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，烷?；?，或者-CH2苯基。
28.一種治療患者神經(jīng)痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，其中m為1或3；R1獨(dú)立地為CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R1和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3或4個碳原子；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的具有3-6個碳原子的橋烷撐基；R4為(a)苯基或者 其中X是一個或兩個相同或不同的取代基，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1到12個碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者兩個芳基基團(tuán)被1或2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基基團(tuán)具有1到12個碳原子并且所述芳基基團(tuán)具有6到12個碳原子；(c)1-或2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基，或者當(dāng)與R6連在一起時形成具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R6獨(dú)立地為H，具有1到4個碳原子的烷基，或者當(dāng)與R5連在一起時形成具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，烷?；?，或者-CH2苯基；或者藥學(xué)上適宜的鹽或其N-氧化物。
29.一種治療患者神經(jīng)痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中m為2；R6為H；R1獨(dú)立地為CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R1和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3-4個碳原子；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；R4為(a)苯基或者 其中X是一個或兩個相同或不同的取代基，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1到12個碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者兩個芳基基團(tuán)被1或2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12個碳原子并且所述芳基基團(tuán)具有6到12個碳原子；(c)1-或2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基；R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，烷?；?，或者-CH2苯基；或者藥學(xué)上適宜的鹽或其N-氧化物。
30.一種治療患者神經(jīng)痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中m為2；R6為H；R1為甲基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；R4為(a) 其中X是一個或兩個相同或不同的取代基，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1到12個碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者兩個芳基基團(tuán)被1或2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基基團(tuán)具有1-12個碳原子并且所述芳基基團(tuán)具有6到12個碳原子；(c)1-或2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基；R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，烷?；?，或者-CH2苯基；或者藥學(xué)上適宜的鹽或其N-氧化物。
31.一種治療患者神經(jīng)痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中m為2；(a)R1為CH3；(b)R2和R3為H；(c)R4為2-或3-噻吩基， 其中X為Cl，Br，F(xiàn)，CF3；(d)R5為CH3；(e)R6為H或CH3；和(f)R7為H。
32.一種治療患者神經(jīng)痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中m為1或3；(a)R1為CH3；(b)R2，R3和R7為H；(c)R4為 其中X為Cl，Br，F(xiàn)或CF3；或者(d)R5為CH3；和(e)R6為H或CH3。
33.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的化合物選自下述化合物所組成的組(a)4-(3′-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(b)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(c)4-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(d)4-(3′-溴苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(e)4-(3′-溴苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(f)4-(2-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(g)4-(3-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(h)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-氮雜-1-甲醇；(i)3-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-3-吡咯烷甲醇；(j)4(4′-三氟甲基苯基)-α-1-二甲基哌啶基甲醇；或其藥學(xué)上合適的鹽。
34.一種治療患者神經(jīng)痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中X1和X2獨(dú)立地為O或NR2；和R1為氫，烷基，低級烷基(如C1到C6任選取代的支鏈或直鏈烷基)；烯基，炔基，?；?C(O)R5，-C(O)NRSR6，-C(O)OR5，-C(O)SR5，-C(S)R5，-C(S)NR5R6，-C(S)OR5，-C(S)SR5，-C(NR7)R5，-C(NR7)NR5R6，-C(NR7)OR5--C(NR7)SR5或磷酸酯；和R2，R5，R6和R7獨(dú)立地為H或烷基.
35.一種治療患者神經(jīng)痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，與一種或多種其他用于治療常規(guī)或神經(jīng)疼痛的藥劑組合或交替使用，其中m為1，2或3；R1為CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R1和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3或4個碳原子；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；R4為(a)苯基或者 其中X獨(dú)立地為一個或兩個取代基，選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1到12個碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基或2-，3-或4-二苯基其中任一或者兩個芳基基團(tuán)被1或2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，全氟烷氧基，芳基硫基，全氟烷基硫基和二烷基氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12個碳原子并且所述芳基基團(tuán)具有6到12個碳原子；(c)1-或2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(e)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3各具有1-4個碳原子的烷基基團(tuán)所取代；(f)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(g)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5為具有1到4個碳原子的烷基，或者與R6一起形成一個支鏈化或者未支鏈化的3-11個碳原子的烷撐基橋；R6為氫，具有1到4個碳原子的烷基，或者與R5一起形成一個支鏈化或者未支鏈化的3-11個碳原子的烷撐基橋；和R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，具有1-4個碳原子的烷?；?，或者-CH2苯基；或者藥學(xué)鹽或其N-氧化物，條件是(i)R1，R5和R6為甲基，和R2和R3為H，然后R4不是3，4-F2C6H3，3，4-Cl2C6H3，對丁基苯基，2，3-(MeO)2C6H3，2，5-(MeO)2C6H3，或者3-吡啶基；(ii)R′，R5和R6為甲基或者R5和R6一起形成-(CH2)6-和-(CH2)7-，然后R4不是3-(MeO)C6H4。
36.一種治療患者神經(jīng)痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，與一種或多種其他用于治療常規(guī)或神經(jīng)疼痛的藥劑組合或交替使用，其中當(dāng)m為2時；R1為CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R1和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3或4個碳原子；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；R4為(a) (b)1-萘基，任選地被一個或兩個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基硫基，烷氧基，苯氧基，烷基，烷基或二烷基氨基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1-12個碳原子。(c)3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代，(d)2-或3-噻吩基，任選地被Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基取代，條件是2-噻吩基被烷基取代時不在其5位取代，或者(e)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被一個含Cl，Br或者CF3的芳基取代；R5獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基，或者與R6一起形成具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R6獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基，或者與R5一起形成一個具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，烷?；?，或者-CH2苯基。
37.一種治療患者神經(jīng)痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，與一種或多種其他用于治療常規(guī)或神經(jīng)疼痛的藥劑組合或交替使用，其中m為1或3；R1獨(dú)立地為CH3，C2H5，正C3H7，或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R1和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3或4個碳原子；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；R4為(a)苯基或者 其中X是一個或兩個相同或不同的取代基，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1-12個碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者兩個芳基基團(tuán)被1或2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12個碳原子并且所述芳基基團(tuán)具有6到12個碳原子；(c)1-或2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基，或者當(dāng)與R6連在一起時形成具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R6獨(dú)立地為H，具有1到4個碳原子的烷基，或者與R5一起形成一個具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，烷?；?，或者-CH2苯基；或其藥學(xué)上可接受的鹽或其N-氧化物。
38.一種治療患者神經(jīng)痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，與一種或多種其他用于治療常規(guī)或神經(jīng)疼痛的藥劑組合或交替使用，其中m為2；R6為H；R1獨(dú)立地為CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R1和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3或4個碳原子；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；R4為(a)苯基或者 其中X是一個或兩個相同或不同的取代基，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1到12個碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基，其中一個或者兩個芳基基團(tuán)被1個或2個相同或不同的取代基所取代，這些取代基選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12個碳原子并且所述芳基基團(tuán)具有6到12個碳原子；(c)1-或2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(e)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代；(f)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(g)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基；R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，烷?；?，或者-CH2苯基；或者藥學(xué)上適宜的鹽或其N-氧化物。
39.一種治療患者神經(jīng)痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，與一種或多種其他用于治療常規(guī)或神經(jīng)疼痛的藥劑組合或交替使用，其中m為2；R為H；R1為甲基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R2和R3一起形成一個支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；R4為(a) 其中X是一個或兩個相同或不同的取代基，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1到12個碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者兩個芳基基團(tuán)被1或2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12個碳原子和所述芳基基團(tuán)具有6-12碳原子；(c)1-或2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基；R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，烷?；?，或者-CH2苯基；或者藥學(xué)上適宜的鹽或其N-氧化物。
40.一種治療患者神經(jīng)痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，與一種或多種其他用于治療常規(guī)或神經(jīng)疼痛的藥劑組合或交替使用，其中m為2；R1為CH3；R2和R3為H；R4為2-或3-噻吩基 其中X為Cl，Br，F(xiàn)，CF3；R5為CH3；R6為H或CH3；和R7為H。
41.一種治療患者神經(jīng)痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，與一種或多種其他用于治療常規(guī)或神經(jīng)疼痛的藥劑組合或交替使用，其中m為1或3；R1為CH3；R2，R3和R7為H；R4為 其中X為Cl，Br，F(xiàn)或CF3；R5為CH3；和R6為H或CH3。
42.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述的化合物選自如下化合物所組成的組(a)4-(3′-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(b)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(c)4-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(d)4-(3′-溴苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(e)4-(3′-溴苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(f)4-(2-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(g)4-(3-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(h)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-氮雜-1-甲醇；(i)3-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-3-吡咯烷甲醇；(j)4(4′-三氟甲基苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；或其藥學(xué)上合適的鹽。
43.一種治療患者神經(jīng)痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，與一種或多種其他用于治療常規(guī)或神經(jīng)疼痛的藥劑組合或交替使用，其中X1和X2獨(dú)立地為O或NR2；和-R1為氫，烷基，低級烷基(如C1到C6任選取代的支鏈或直鏈的烷基)；烯基，炔基，?；?，-C(O)R5，-C(O)NR5R6，-C(O)OR5，-C(O)SR5，-C(S)R5，-C(S)NR5R6，-C(S)OR5，-C(S)SR5，-C(NR7)R5，-C(NR7)NR5R6，-C(NR7)OR5，-C(NR7)SR5或磷酸酯；和R2，R5，R6和R7獨(dú)立地為H或烷基。
44.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所服用的化合物在大腦的μ，κ，δ，或者σ受體部位不顯示明顯的活性。
45.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所服用的化合物沒有成癮或呼吸鎮(zhèn)靜性質(zhì)。
46.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所服用的化合物做不抑制前列腺素合成酶的活性。
47.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所服用的化合物在體內(nèi)不顯示抗炎作用。
48.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所服用的化合物抑制5-羥色胺而言，降腎上腺素，或者多巴胺的吸收。
49.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所服用的化合物不顯示抗膽堿副作用，鎮(zhèn)靜，或者運(yùn)動原損傷。
50.一種預(yù)防患者神經(jīng)痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中m為1，2或3；R1為CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R1和R2一起形成一個支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基，其中所述的橋具有3或4個碳原子；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；R4為(a)苯基或者 其中X獨(dú)立地為一個或兩個取代基，選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1到12個碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基或2-，3-或4-二苯基其中任一或者兩個芳基基團(tuán)被1或2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，全氟烷氧基，芳基硫基，全氟烷基-硫基和二烷基氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12個碳原子并且所述芳基基團(tuán)具有6到12個碳原子；(c)1-或2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5為具有1到4個碳原子的烷基，或者與R6一起形成一個支鏈化或者未支鏈化的3-11個碳原子的烷撐基橋；R6為氫，具有1到4個碳原子的烷基，或者與R5一起形成一個支鏈化或者未支鏈化的3-11個碳原子的烷撐基橋；和R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，具有1-4個碳原子的烷?；蛘?CH2苯基；或者藥學(xué)鹽或其N-氧化物，條件是(i)R1，R5和R6為甲基，和R2和R3為H，然后R4不是3，4-F2C6H3，3，4-Cl2C6H3，對叔丁基苯基，2，3-(MeO)2C6H3，2，5-(MeO)2C6H3，或者3-吡啶基；(ii)R′，R5和R6為甲基或者R5和R6一起形成一個-(CH2)6和-(CH2)7-，然后R4不是3-(MeO)C6H4。
51.一種預(yù)防患者神經(jīng)痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，與一種或多種其他用于治療常規(guī)或神經(jīng)疼痛的藥劑組合或交替使用，其中m為1，2或3；R1為CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R′和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3或4個碳原子；或者R和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；(a)苯基或者 其中X獨(dú)立地為一個或兩個取代基，選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1到12個碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基或2-，3-或4-二苯基其中任一或者兩個芳基基團(tuán)被1或2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，全氟烷氧基，芳基硫基，全氟烷基-硫基和二烷基氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12個碳原子并且所述芳基基團(tuán)具有6到12個碳原子；(c)1-或2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5為具有1到4個碳原子的烷基，或者與R6一起形成一個支鏈化或者未支鏈化的3-11個碳原子的烷撐基橋；R6為氫，具有1到4個碳原子的烷基，或者與R5一起形成一個支鏈化或者未支鏈化的3-11個碳原子的烷撐基橋；和R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，具有1-4個碳原子的烷?；?，或者-CH2苯基；或者藥學(xué)鹽或其N-氧化物，條件是(i)R1，R5和R6為甲基，和R2和R3為H，然后R4不是3，4-F2C6H3，3，4-Cl2C6H3，對叔丁基苯基，2，3-(MeO)2C6H3，2，5-(MeO)2C6H3，或者3-吡啶基；(ii)R1，R5和R6為甲基或者R5和R6一起形成一個-(CH2)6-和-(CH2)7-，然后R4不是3-(MeO)C6H4。
52.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的化合物是一種劑量單元的形態(tài)。
53.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的患者是人。
54.如權(quán)利要求52所述的方法，其中所述的劑量是50-1000毫克。
55.如權(quán)利要求52所述的方法，其中所述的劑量單元是一種立即釋放藥片，長效藥片，膠囊劑，口服溶液，口服懸浮液，或者藥丸。
56.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的化合物適合于口服釋放。
57.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的化合物適合于親代釋放。
58.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的化合物適合于靜脈內(nèi)的釋放，透過皮膚起作用的釋放，鼻內(nèi)釋放，肛門栓釋放，或者轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)釋放。
59.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的神經(jīng)痛由一種選自腕管綜合癥，子宮頸的或腰的神經(jīng)根病，復(fù)合區(qū)域疼痛綜合癥，脊髓損傷，或者殘端痛的病癥所引起的。
60.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的神經(jīng)痛由一種選自新陳代謝的或有毒性疾病的病癥所引起的。
61.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的神經(jīng)痛是由內(nèi)分泌所引起的。
62.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述的內(nèi)分泌病癥是選自糖尿病，糖尿病患者神經(jīng)病，淀粉樣變性病，或者淀粉狀蛋白多發(fā)性神經(jīng)病。
63.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的神經(jīng)痛由如下疾病所引起的惡性腫瘤，嗜曙紅細(xì)胞增多-肌痛綜合癥，單株丙種球蛋白病，多發(fā)性硬化，中風(fēng)，帶狀皰疹后的神經(jīng)痛，帶單克隆蛋白的神經(jīng)病，血管炎神經(jīng)病，伴隨Guillain-barre綜合癥的神經(jīng)病，伴隨Fabry疾病的神經(jīng)病，歸因于解剖學(xué)紊亂的積留，三叉神經(jīng)，CNS神經(jīng)痛，惡性腫瘤，發(fā)炎的情況，自身免疫病癥，自發(fā)末梢小纖維神經(jīng)病，毒素，藥物，飲食的或吸收紊亂，免疫球蛋白血，遺傳性的紊亂，乳腺切除術(shù)，或者截肢。
64.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的神經(jīng)痛由病毒感染所引起的。
65.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述的病毒感染為HIV感染或皰疹。
66.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所述的自身免疫病癥是選自下列病癥所組成的組脫髓鞘炎癥，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，全身性紅斑狼瘡，或者Sjgren綜合癥。
67.如權(quán)利要求63所述的方法，其中毒素或藥物是選自以下成分組成的組砷，鉛，汞，鉈，酒精，長春新堿，順鉑，或者二脫氧核苷。
68..如下結(jié)構(gòu)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥在制備用于治療患者神經(jīng)痛的藥物中的應(yīng)用。
69.如權(quán)利要求68所述的應(yīng)用，其中所述的化合物是一種劑量單元的形態(tài)。
70.如權(quán)利要求69所述的應(yīng)用，其中所述的患者是人。
71.如權(quán)利要求69所述的應(yīng)用，其中所述的劑量是50-1000毫克。
72.如權(quán)利要求69所述的應(yīng)用，其中所述的劑量單元是一種立即釋放藥片，長效藥片，膠囊劑，口服溶液，口服懸浮液，或者藥丸。
73.如權(quán)利要求68所述的應(yīng)用，其中所述的化合物適合于口服釋放。
74.如權(quán)利要求68所述的應(yīng)用，其中所述的化合物適合于親代釋放。
75.如權(quán)利要求68所述的應(yīng)用，其中所述的化合物適合于靜脈的釋放，肛門栓釋放，或者轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)釋放。
76.如權(quán)利要求68所述的應(yīng)用，其中所述的化合物適合于透過皮膚起作用的釋放。
77.如權(quán)利要求68所述的方法，其中所述的化合物適合于鼻內(nèi)釋放。
78.如權(quán)利要求68所述的應(yīng)用，其中所述的神經(jīng)痛由選自腕管綜合癥，子宮頸的或腰的神經(jīng)根病，復(fù)合區(qū)域疼痛綜合癥，脊髓損傷，或者殘端痛的病癥所引起的。
79.如權(quán)利要求68所述的應(yīng)用，其中所述的神經(jīng)痛由選自新陳代謝的或有毒性疾病的病癥所引起的。
80.如權(quán)利要求68所述的應(yīng)用，其中所述的神經(jīng)痛是由內(nèi)分泌疾病所引起的。
81.如權(quán)利要求68所述的應(yīng)用，其中所述的內(nèi)分泌病癥選自糖尿病，糖尿病患者神經(jīng)病，淀粉樣變性病，或者淀粉狀蛋白多發(fā)性神經(jīng)病。
82.如權(quán)利要求68所述的應(yīng)用，其中所述的神經(jīng)痛由如下疾病所引起的惡性腫瘤，嗜曙紅細(xì)胞增多-肌痛綜合癥，單株丙種球蛋白病，多發(fā)性硬化，中風(fēng)，帶狀皰疹后的神經(jīng)痛，帶單克隆蛋白的神經(jīng)病，血管炎神經(jīng)病，伴隨Guillain-barre綜合癥的神經(jīng)病，伴隨Fabry疾病的神經(jīng)病，歸因于解剖學(xué)紊亂的積留，三叉神經(jīng)，CNS神經(jīng)痛，惡性腫瘤，發(fā)炎的情況，自身免疫病癥，自發(fā)末梢小纖維神經(jīng)病，毒素，藥物，飲食的或吸收紊亂，免疫球蛋白血，遺傳性的紊亂，乳腺切除術(shù)，或者切斷術(shù)。
83.如權(quán)利要求68所述的應(yīng)用，其中所述的神經(jīng)痛由病毒感染所引起的。
84.如權(quán)利要求83所述的應(yīng)用，其中所述的病毒感染為HIV感染或皰疹。
85.如權(quán)利要求82所述的應(yīng)用，其中所述的自身免疫病癥是選自以下病癥所組成的組脫髓鞘炎癥，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，全身性紅斑狼瘡，或者Sjgren的綜合癥。
86.如權(quán)利要求82所述的應(yīng)用，其中毒素或藥物是選自以下成分組成的組砷，鉛，汞，鉈，酒精，長春新堿，順鉑，或者二脫氧核苷。
87.如權(quán)利要求68所述的應(yīng)用，其中所述的化合物抑制5-羥色胺，降腎上腺素，或者多巴胺的吸收。
88.如權(quán)利要求68所述的應(yīng)用，其中所述的化合物抑制異位活性。
89.如權(quán)利要求68所述的應(yīng)用，其中所述的化合物抑制在外周神經(jīng)系通道中的異位放電。
90.如權(quán)利要求68所述的應(yīng)用，其中所述的化合物抑制在傳入軸突的脊根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中的異位放電。
91.下述通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥在制備用于治療患者神經(jīng)痛的藥物中的應(yīng)用。
92.下述通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，與一種或多種其他治療普通或神經(jīng)性疼痛的藥劑混和或交替使用，在制備用于預(yù)防患者神經(jīng)痛的藥物中的應(yīng)用。
93.如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥在制備用于治療或預(yù)防患者神經(jīng)痛的藥物的應(yīng)用，其中m為1，2或3；R1為CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R1和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3或4個碳原子；或者R和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；R4為(h)苯基或者 其中X獨(dú)立地為一個或兩個取代基，選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1到12個碳原子；(i)2-，3-或4-二苯基或2-，3-或4-二苯基其中任一或者兩個芳基基團(tuán)被1或2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，全氟烷氧基，芳基硫基，全氟烷基硫基和二烷基氨基，所述烷基和烷氧基基團(tuán)具有1到12個碳原子并且所述芳基基團(tuán)具有6到12個碳原子；(j)1-或2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(k)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代；(l)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(m)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5為具有1到4個碳原子的烷基，或者與R6一起形成一個支鏈化或者未支鏈化的3-11個碳原子的烷撐基橋；R6為氫，具有1到4個碳原子的烷基，或者與R5一起形成一個支鏈化或者未支鏈化的3-11個碳原子的烷撐基橋；和R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，具有1-4個碳原子的烷酰基，或者-CH2苯基；或者藥學(xué)鹽或其N-氧化物，條件是(i)R1，R5和R6為甲基，和R2和R3為H，然后R4不是3，4-F2C6H3，3，4-′Cl2C6H3，對叔丁基苯基，2，3-eO)2C6H3，2，5-(MeO)2C6H3，或者3-吡啶基；(ii)R1，R5和R6為甲基或者R5和R6一起形成一個-(CH2)6-和-(CH2)7-，然后R4不是3-(MeO)C6H4。
94.如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥在制備用于治療或預(yù)防患者神經(jīng)痛的藥物的應(yīng)用，其中當(dāng)m為2時；R1為CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R1和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3或4個碳原子；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；R4為(f) (g)1-萘基，任選地被一個或兩個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基硫基，烷氧基，苯氧基，烷基，烷基或二烷基氨基，在含烷基基團(tuán)中所述的烷基具有1-12個碳原子。(h)3-吡咯基，任選地被1到3個含有1-4個碳原子的烷基基團(tuán)基團(tuán)所取代，(i)2-或3-噻吩基，任選地被Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基取代，條件是2-噻吩積被烷基取代時不在其5位取代，或者(j)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被一個含的芳基取代Cl，Br或者CF3；R5獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基或者與R6一起形成一個具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R6獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基，或者與R5一起形成一個具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，烷?；?，或者-CH2苯基。
95.如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥在制備用于治療或預(yù)防患者神經(jīng)痛的藥物的應(yīng)用，其中m為1或3；R1獨(dú)立地為CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R1和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3或4個碳原子；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；R4為(g)苯基或者 其中X是一個或兩個相同或不同的取代基，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1到12個碳原子；(h)2-，3-或4-二苯基其中任一或者兩個芳基基團(tuán)被1或2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12個碳原子并且所述芳基基團(tuán)具有6到12個碳原子；(i)1-或2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(j)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代；(k)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(l)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基，或者當(dāng)與R6連在一起時形成具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R6獨(dú)立地為H，具有1到4個碳原子的烷基，或者與R5一起形成一個具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，烷?；?，或者-CH2苯基；或者藥學(xué)上適宜的鹽或其N-氧化物。
96.如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥在制備用于治療或預(yù)防患者神經(jīng)痛的藥物的應(yīng)用，其中m為2；R6為H；R1獨(dú)立地為CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R1和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3或4個碳原子；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；R4為(a)苯基或者 其中X是一個或兩個相同或不同的取代基，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，其中含烷基基團(tuán)中的所述烷基具有1-12個碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者兩個芳基基團(tuán)被1或2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12個碳原子并且所述芳基基團(tuán)具有6到12個碳原子；(c)1-或2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代；(e)2-或3--噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基；R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，烷?；?，或者-CH2苯基；或者藥學(xué)上適宜的鹽或其N-氧化物。
97.如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥在制備用于治療或預(yù)防患者神經(jīng)痛的藥物的應(yīng)用，其中m為2；R6為H；R1為甲基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；R4為(a) 其中X是一個或兩個相同或不同的取代基，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1到12個碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者兩個芳基基團(tuán)被1或2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基基團(tuán)具有1到12個碳原子并且所述芳基基團(tuán)具有6到12個碳原子；(c)1-或2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基；R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，烷?；?，或者-CH2苯基；或者藥學(xué)上適宜的鹽或其N-氧化物
98.如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥在制備用于治療或預(yù)防患者神經(jīng)痛的藥物的應(yīng)用，其中m為2；(g)R1為CH3；(h)R2和R3為H；(i)R4為2-或3-噻吩基， 其中X為Cl，Br，F(xiàn)，CF3；(j)R5為CH3；(k)R6為H或CH3；和(l)R7為H。
99.如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥在制備用于治療或預(yù)防患者神經(jīng)痛的藥物的應(yīng)用，其中m為1或3；(f)R1為CH3；(g)R2，R3和R7為H；(h)R4為 其中X為Cl，Br，F(xiàn)或CF3；或者(i)R5為CH3；和(j)R6為H或CH3.
100.如權(quán)利要求93所述的應(yīng)用，其中所述的化合物選自以下化合物所組成的組(k)4-(3′-噻吩基)-α，α，1三甲基-4-哌啶基甲醇；(l)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(m)4-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(n)4-(3′-溴苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(o)4-(3′-溴苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶甲醇；(p)4-(2-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(q)4-(3-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(r)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-氮雜-1-甲醇；(s)3-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-3-吡咯烷甲醇；(t)4(4’-三氟甲基苯基)-α-1-二甲基哌啶基甲醇；或其藥學(xué)上合適的鹽。
101.如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，在制備用于治療或預(yù)防患者神經(jīng)痛的藥物的應(yīng)用，其中X1和X2獨(dú)立地為O或NR2；和R1為氫，烷基，低級烷基(如被任選取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基)；烯基，炔基，?；?，-C(O)R5，-C(O)NRSR6，-C(O)OR5，-C(O)SR5，-C(S)R5，-C(S)NR5R6，-C(S)OR5，-C(S)SR5，-C(NR7)R5，-C-R7)NR5R6，-C-R7)OR5，-C(NR7)SR5或磷酸酯；和R2，R5，R6和R7獨(dú)立地為H或烷基。
102.下述通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，與一種或多種其他治療普通或神經(jīng)性疼痛的藥劑混和或交替使用，在制備用于預(yù)防患者神經(jīng)痛的藥物中的應(yīng)用，其中m為1，2或3；R1為CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R1和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3或4個碳原子；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；R4為(a)苯基或者 其中X獨(dú)立地為一個或兩個取代基，選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1到12個碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基或2-，3-或4-二苯基其中任一或者兩個芳基基團(tuán)被1或2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，全氟烷氧基，芳基硫基，全氟烷基-硫基和二烷基氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12個碳原子并且所述芳基基團(tuán)具有6到12個碳原子；(c)1-或2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(e)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代；(f)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(n)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5為1-4碳原子的烷基，或者與R6一起形成一個支鏈化或者未支鏈化的3-11個碳原子的烷撐基橋；R6為氫，具有1到4個碳原子的烷基，或者與R5一起形成一個支鏈化或者未支鏈化的3-11個碳原子的烷撐基橋；和R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，具有1-4個碳原子的烷?；?，或者-CH2苯基；或者藥學(xué)上的鹽或其N-氧化物，條件是(i)R1，R5和R6為甲基，和R2和R3為H，然后R4不是3，4-F2C6H3，3，4-Cl2C6H3，對叔丁基苯基，2，3-(MeO)2C6H3，2，5-(MeO)2C6H3，或者3-吡啶基；(ii)R1，R5和R6為甲基或者R5和R6一起形成一個-(CH2)6-和-(CH2)7-，然后R-不是3-(MeO)C6H4。
103.如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，與一種或多種其他治療普通或神經(jīng)性疼痛的藥劑混和或交替使用，在制備用于預(yù)防患者神經(jīng)痛的藥物中的應(yīng)用，其中當(dāng)m為2時；R1為CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R1和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3或4個碳原子；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；R4為(a) (b)1-萘基，任選地被一個或兩個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基硫基，烷氧基，苯氧基，烷基，烷基或二烷基氨基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基含有1-12個碳原子。(c)3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代，(d)2-或3-噻吩基，任選地被Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基取代，條件是2-噻吩基被烷基取代時不在其5位取代，或者(e)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被一個含的芳基取代Cl，Br或者CF3；R5獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基，或者與R6一起形成具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R6獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基，或者與R5一起形成一個具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，烷酰基，或者-CH2苯基。
104.如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，與一種或多種其他治療普通或神經(jīng)性疼痛的藥劑混和或交替使用，在制備用于預(yù)防患者神經(jīng)痛的藥物中的應(yīng)用，其中m為1或3；R1獨(dú)立地為CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R′和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3或4個碳原子；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；(a)苯基或者 其中X是一個或兩個相同或不同的取代基，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1到12個碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者兩個芳基基團(tuán)被1或2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基基團(tuán)具有1到12個碳原子并且所述芳基基團(tuán)具有6到12個碳原子；(c)1-或2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基，或者當(dāng)與R6連在一起時形成具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R6獨(dú)立地為H，具有1到4個碳原子的烷基，或者與R5一起形成一個具有3-11個碳原子的支鏈化或未支鏈化的烷撐橋基；R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，烷酰基，或者-CH2苯基；或者藥學(xué)上適宜的鹽或其N-氧化物。
105.如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，與一種或多種其他治療普通或神經(jīng)性疼痛的藥劑混和或交替使用，在制備用于預(yù)防患者神經(jīng)痛的藥物中的應(yīng)用，其中m為2；R6為H；R1獨(dú)立地為CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R1和R2一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3或4個碳原子；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；R4為(a)苯基或者 其中X是一個或兩個相同或不同的取代基，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1到12個碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者兩個芳基基團(tuán)被1或2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12個碳原子和所述芳基團(tuán)具有6-12碳原子；(c)1-或2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(e)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代；(f)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(g)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基；R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，烷酰基，或者-CH2苯基；或者藥學(xué)上適宜的鹽或其N-氧化物。
106.如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，與一種或多種其他治療普通或神經(jīng)性疼痛的藥劑混和或交替使用，在制備用于預(yù)防患者神經(jīng)痛的藥物中的應(yīng)用，其中m為2；R6為H；R1為甲基；R2和R3獨(dú)立地為H或具有1到4個碳原子的烷基；或者R2和R3一起組成一個支鏈化的或者未支鏈化的橋烷撐基，其中所述的橋具有3到6個碳原子；R4為(a) 其中X是一個或兩個相同或不同的取代基，其選自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基團(tuán)中所述烷基具有1到12個碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者兩個芳基基團(tuán)被1或2個相同或不同的取代基所取代，其選自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12個碳原子和所述芳基基團(tuán)具有6-12碳原子；(c)1-或2-萘基任選地具有1或2個如上定義的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任選地被1到3個具有1-4個碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任選地被一個選自Cl，Br或者具有1到4個碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任選地被含有Cl，Br或CF3的芳環(huán)所取代；R5獨(dú)立地為具有1到4個碳原子的烷基；R7為氫，具有1到4個碳原子的烷基，烷?；?，或者-CH2苯基；或者藥學(xué)上適宜的鹽或其N-氧化物。
107.如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，與一種或多種其他治療普通或神經(jīng)性疼痛的藥劑混和或交替使用，在制備用于預(yù)防患者神經(jīng)痛的藥物中的應(yīng)用，其中m為2R1為CH3；R2和R3為H；R4為2-或3-噻吩基， 其中X為Cl，Br，F(xiàn)，CF3；R5為CH3；R6為H或CH3；和R7為H。
108.如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，與一種或多種其他治療普通或神經(jīng)性疼痛的藥劑混和或交替使用，在制備用于預(yù)防患者神經(jīng)痛的藥物中的應(yīng)用，其中m為1或3；R1為CH3；R2，R3和R7為H；R4為 其中X為Cl，Br，F(xiàn)或CF3；R5為CH3；和R6為H或CH3。
109.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中所述的化合物選自由以下化合物所組成的組(a)4-(3′-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(b)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(c)4-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(d)4-(3′-溴苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(e)4-(3′-溴苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(f)4-(2-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(g)4-(3-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(h)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-氮雜-1-甲醇；(i)3-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-3-吡咯烷甲醇；(j)4(4′-三氟甲基苯基)-α-1-二甲基哌啶基甲醇；或其藥學(xué)上合適的鹽。
110.如下通式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，與一種或多種其他治療普通或神經(jīng)性疼痛的藥劑混和或交替使用，在制備用于預(yù)防患者神經(jīng)痛的藥物中的應(yīng)用，其中X1和X2獨(dú)立地為O或NR2；和R1為氫，烷基，低級烷基(如C1到C6任選取代的支鏈或支鏈烷基)；烯基，炔基，?；?C(O)R5，-C(O)NRSR6，-C(O)OR5，-C(O)SR5，-C(S)R5，-C(S)NRSR6，-C(S)OR5，-C(S)SR5，-C(NR7)R5，-C-R7)NRSR6，-C-R7)OR5，-C(NR7)SR5或磷酸酯；和R2，R5，R6和R7獨(dú)立地為H或烷基。
111.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中所服用的化合物在大腦的μ，κ，δ，或者σ受體部位不顯示明顯的活性。
112.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中所服用的化合物不具有上癮的或呼吸阻抑性質(zhì)。
113.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中所服用的化合物不抑制前列腺素合成酶活性。
114.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中所服用的化合物在體內(nèi)不具備抗炎作用。
115.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中所服用的化合物抑制5-羥色胺而言，降腎上腺素，或者多巴胺的吸收。
116.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中所服用的化合物不顯示抗膽堿能的副作用，鎮(zhèn)靜，或者運(yùn)動原損傷。
117.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中所述的化合物是一種劑量單元形態(tài)。
118.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中所述的患者是人。
119.如權(quán)利要求117所述的應(yīng)用，其中所述的劑量是50-1000毫克。
120.如權(quán)利要求117所述的應(yīng)用，其中所述的劑量單元是一種立即釋放藥片，長效藥片，膠囊劑，口服溶液，口服懸浮液，藥丸，凝膠，或者乳膏。
121.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中所述的化合物適合于口服釋放。
122.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中所述的化合物適合于親代釋放。
123.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中所述的化合物適合于靜脈內(nèi)的釋放，透過皮膚起作用的釋放，鼻內(nèi)釋放，肛門栓釋放，或者轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)釋放。
124.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中所述的神經(jīng)痛由選自如下的病癥所引起腕管綜合癥，子宮頸的或腰的神經(jīng)根病，復(fù)合區(qū)域疼痛綜合癥，脊髓損傷，或者殘端痛。
125.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中所述的神經(jīng)痛由一種選自新陳代謝的或有毒性疾病的病癥引起。
126.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中所述的神經(jīng)痛是由內(nèi)分泌疾病所引起的。
127.如權(quán)利要求126所述的應(yīng)用，其中所述的內(nèi)分泌病癥是選自糖尿病，糖尿病患者神經(jīng)病，淀粉樣變性病，或者淀粉狀蛋白多發(fā)性神經(jīng)病。
128.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中所述的神經(jīng)痛是由下述病癥所引起惡性腫瘤，嗜曙紅細(xì)胞增多-肌痛綜合癥，單株丙種球蛋白病，多發(fā)性硬化，中風(fēng)，帶狀皰疹后的神經(jīng)痛，帶單克隆蛋白的神經(jīng)病，血管炎神經(jīng)病，伴隨Guillain-Barre綜合癥的神經(jīng)病，伴隨Fabry疾病的神經(jīng)病，歸因于解剖學(xué)紊亂的積留，三叉神經(jīng)，CNS神經(jīng)痛，惡性腫瘤，發(fā)炎的情況，自身免疫病癥，自發(fā)末梢小纖維神經(jīng)病，毒素，藥物，飲食的或吸收紊亂，免疫球蛋白血，遺傳性的紊亂，乳腺切除術(shù)，或者截肢。
129.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中所述的神經(jīng)痛是由病毒感染引起的。
130.如權(quán)利要求129所述的應(yīng)用，其中所述的病毒感染為HIV感染或皰疹。
131.如權(quán)利要求128所述的應(yīng)用，其中所述的自身免疫病癥是選自脫髓鞘炎癥疾病，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，全身性紅斑狼瘡，或者Sjgren的綜合癥所組成的組。
132.如權(quán)利要求128所述的應(yīng)用，其中毒素或藥物是選自以下成分組成的組砷，鉛，汞，鉈，酒精，長春新堿，順鉑，或者二脫氧核苷。
全文摘要
提供一種用于治療神經(jīng)痛或者神經(jīng)機(jī)能障礙的組合物和方法，其包括服用有效量的所定義的甲醇或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
文檔編號A61P25/02GK1599607SQ02824422
公開日2005年3月23日 申請日期2002年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月16日
發(fā)明者理查德·卡麗思, 大衛(wèi)·A·H·李 申請人:恩都制藥公司