專利名稱：一種生姜酚類(lèi)提取物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種生姜酚類(lèi)提取物制劑，具體講，涉及ー種生姜酚類(lèi)提取物軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)代交通工具和航天事業(yè)的迅速發(fā)展對(duì)人類(lèi)的經(jīng)濟(jì)、文化和社會(huì)生活發(fā)揮了重要的促進(jìn)作用，但同時(shí)也使一部分人發(fā)生運(yùn)動(dòng)病。運(yùn)動(dòng)病是受運(yùn)動(dòng)環(huán)境中的不習(xí)慣條件作用后引起的神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)，主要表現(xiàn)為植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。癥狀通常呈進(jìn)行性發(fā)展， 由胃區(qū)不適、惡心、唾液分泌増加、面色蒼白、出冷汗、眩暈、頭痛，進(jìn)而發(fā)展到干嘔、嘔吐、嗜睡、淡漠。嘔吐嚴(yán)重者甚至可脫水、衰竭。它發(fā)生于人們乘坐車(chē)、船、飛機(jī)、游樂(lè)設(shè)施或航海、航空、航天模擬和實(shí)際作業(yè)吋。因所處的運(yùn)動(dòng)環(huán)境不同，運(yùn)動(dòng)病又有不同的名稱，如暈車(chē)、暈機(jī)(空暈病)、暈船(航海運(yùn)動(dòng)病或海暈)、航天運(yùn)動(dòng)病(航天病)、模擬器病等。運(yùn)動(dòng)病發(fā)病率較高，隨運(yùn)動(dòng)環(huán)境不同變化也較大。運(yùn)動(dòng)病的發(fā)病機(jī)制根據(jù)多年來(lái)許多中外學(xué)者對(duì)運(yùn)動(dòng)病發(fā)病機(jī)制的研究認(rèn)識(shí)，可以認(rèn)為異常運(yùn)動(dòng)刺激在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生感覺(jué)沖突，引起許多中樞遞質(zhì)系統(tǒng)功能失平衡，內(nèi)分泌功能、大腦皮質(zhì)功能失調(diào)，對(duì)腦干植物神經(jīng)中樞的調(diào)控作用失常，導(dǎo)致前庭感覺(jué)異常及植物神經(jīng)功能紊亂。目前臨床應(yīng)用的抗運(yùn)動(dòng)病藥物主要有如下幾類(lèi)抗膽堿藥、抗組胺藥、多巴胺受體拮抗劑、5-羥色胺受體拮抗劑、擬交感藥等。但這些藥物的副作用都很大，抗膽堿藥會(huì)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起嗜睡，還會(huì)使視覺(jué)模糊、ロ干，損害記憶カ等，不宣用于正在進(jìn)行作業(yè)的人員。抗組胺藥種類(lèi)較多，以茶苯海明(一般稱暈海寧，乘暈寧)最為常用，也有中樞抑制的副作用，會(huì)引起嗜睡，尤其是為加強(qiáng)效果而增加用量時(shí)，因而也不能用于正在進(jìn)行作業(yè)的人員?？傊?，目前臨床應(yīng)用的抗運(yùn)動(dòng)病藥物多為抗膽堿和抗組胺類(lèi)藥物，作用較強(qiáng)，但副作用也較多，迫切需要毒副作用小，不影響正常作業(yè)、旅游觀光，特別是渡海等作戰(zhàn)、航天作業(yè)等的抗運(yùn)動(dòng)病藥物。中藥生姜為姜科植物姜(Zingiber officinale Rose)的鮮根莖，性味辛、溫，歸肺、脾、胃經(jīng)，具有解表散寒、溫中止吐、化痰止咳等功效，主治風(fēng)寒感冒、胃寒嘔吐、寒痰咳嗽。中醫(yī)古典文獻(xiàn)中有大量生姜治療嘔吐的報(bào)道。醫(yī)學(xué)家李杲稱“姜為嘔家圣藥”。陶洪景“生姜止嘔吐、除風(fēng)濕寒熱?！端幮哉摗酚涊d生姜止嘔吐不下食?！侗静輳男隆酚涊d煨姜，和中止吐?！妒翅t(yī)心鏡》記載“治嘔吐，百藥不差生姜ー兩，切如綠豆大以醋漿七合，于銀器煎取四合，空腹和滓旋呷之”。《金匱要略》生姜半夏湯治病人胸中似喘不喘，似嘔不嘔，似噦不噦，心中憒憒然無(wú)奈者。《金匱要略》干姜人參半夏丸治妊娠嘔吐不止。五、六十年代，我國(guó)在中草藥運(yùn)動(dòng)中研制了一系列中草藥復(fù)方，如防暈靈片，由生姜、蘇梗等10味中藥組成，防暈片，由洋金花、干姜、花椒等組成，生姜合剤，由生姜、半夏等6味中藥組成，用于防治運(yùn)動(dòng)病，效果較暈海寧強(qiáng)，副作用不明顯。近十幾年來(lái)國(guó)內(nèi)外有大量生姜抗運(yùn)動(dòng)病的報(bào)道。
將生姜切片敷于內(nèi)關(guān)穴，可以預(yù)防暈車(chē)，試用于39例暈車(chē)者，38例未發(fā)生暈車(chē)現(xiàn)象，用于治療重癥嘔吐有良好的效果，將生姜搗爛如泥狀敷于內(nèi)關(guān)穴也有預(yù)防暈車(chē)的作用。生姜汁對(duì)順鉬所致狗的胃排空遲滯和連苯三酚引起的大鼠胃排空遲滯都有顯著的抑制作用，其作用強(qiáng)于樞復(fù)寧。對(duì)CuSO4所致家鴿嘔吐，生姜汁可顯著延長(zhǎng)出現(xiàn)嘔吐的潛伏期、減少嘔吐次數(shù)，鎮(zhèn)吐強(qiáng)度達(dá)85%。將生姜涼干，磨成細(xì)粉裝于膠囊中ロ服，隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)顯示生姜粉能抑制嘔吐和出冷汗，具有顯著的預(yù)防暈船、暈車(chē)作用，效果優(yōu)于暈海寧，未發(fā)現(xiàn)任何明顯的不良反應(yīng)，但制劑不穩(wěn)定，放置兩周作用即大為降低。生姜粉可顯著減輕多種手術(shù)后出現(xiàn)的惡心和嘔吐，作用與胃復(fù)安相當(dāng)，且無(wú)毒副作用。70例婦女5個(gè)月的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯著，生姜粉妊娠引起的嘔吐，抑制作用與胃復(fù)安相當(dāng)，且無(wú)毒副作用。生姜粉對(duì)熱刺激引起 的眩暈有顯著的抑制作用。12例志愿者試驗(yàn)結(jié)果顯示，生姜提取物顯著增強(qiáng)胃和十二指腸腸動(dòng)力。ロ服生姜丙酮提取物增強(qiáng)胃腸動(dòng)カ的作用與胃復(fù)安相當(dāng)。生姜丙酮和こ醇提取物對(duì)順鉬所致狗的胃排空遲滯和連苯三酚引起的胃排空遲滯都有顯著的抑制作用，丙酮提取物的作用強(qiáng)于こ醇提取物，而與樞復(fù)寧相當(dāng)。對(duì)CuSO4所致家鴿嘔吐，生姜水煎劑可顯著延長(zhǎng)出現(xiàn)嘔吐的潛伏期、減少嘔吐次數(shù)和嘔吐只數(shù)。生姜的こ醇和丙酮提取物對(duì)順鉬等化療所致的狗的嘔吐有顯著的抑制作用。生姜的抗運(yùn)動(dòng)病機(jī)制目前還未完全明確。多數(shù)研究認(rèn)為生姜的抗運(yùn)動(dòng)病作用主要是通過(guò)對(duì)胃腸系統(tǒng)的直接影響，改善胃腸動(dòng)力。姜正林等的研究發(fā)現(xiàn)，生姜的抗運(yùn)動(dòng)病作用與抗膽堿藥東莨菪堿相似，腹腔注射生姜汁對(duì)大鼠的抗運(yùn)動(dòng)病的作用強(qiáng)于灌胃給藥，提示生姜抗運(yùn)動(dòng)病的作用除與其對(duì)胃腸的直接作用有關(guān)外，可能還有其它作用機(jī)制。錢(qián)東生等的研究認(rèn)為，生姜是通過(guò)中樞和外周抗膽堿和抗組胺來(lái)起到抗運(yùn)動(dòng)病作用的，生姜汁大腦皮質(zhì)抑制過(guò)程加強(qiáng)，對(duì)于誘發(fā)的前刺激沖動(dòng)向大腦皮質(zhì)的傳導(dǎo)過(guò)程具有抑制作用，因而能減輕眩暈和惡心反應(yīng)。綜合以上資料可以看出，生姜具有確切而顯著的抗運(yùn)動(dòng)病作用且無(wú)明顯的毒副作用，是較理想的抗運(yùn)動(dòng)病藥物。歐洲和美國(guó)藥典已將生姜列為抗暈止吐藥物。但不同制備方法對(duì)生姜的抗運(yùn)動(dòng)病作用影響較大，其中生姜汁的抗暈止吐作用最強(qiáng)，顯著優(yōu)于暈海寧等，干生姜粉的效果與暈海寧、胃復(fù)安和東莨菪堿等藥物相當(dāng)，生姜丙酮提取物的抗運(yùn)動(dòng)病作用與暈海寧等相當(dāng)或稍弱，生姜こ醇提取物和水提物的作用較小，甚至沒(méi)有抗暈止吐作用。但生姜汁和姜粉都不穩(wěn)定，難以制備成穩(wěn)定、方便的劑型。用有機(jī)溶劑提取，在回收溶劑時(shí)易使一部分成分丟失或破壞。根據(jù)生姜中的姜酚、姜烯酚等酚性成分是其抗暈止吐的主要成分，我們經(jīng)系統(tǒng)的研究，選擇超臨界CO2流體萃取法，制備生姜酚類(lèi)提取物，并進(jìn)ー步制備抗運(yùn)動(dòng)病作用強(qiáng)、副作用小，劑型穩(wěn)定的姜素膠丸。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提供ー種生姜酚類(lèi)提取物軟膠囊；本發(fā)明的第二發(fā)明目的在于提供該生姜酚類(lèi)提取物軟膠囊的制備方法。為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為ー種生姜酚類(lèi)提取物軟膠囊，所述的軟膠囊內(nèi)容物的組成為生姜酚類(lèi)提取物3 10重量份，油性基質(zhì)40 60重量份；優(yōu)選為生姜酚類(lèi)提取物4 8重量份，油性基質(zhì)50 56重量份；更優(yōu)選為生姜酹類(lèi)提取物6重量份,油性基質(zhì)52 56重量份。本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為所述的油性基質(zhì)選自玉米油、花生油、大豆油、橄欖油中的至少ー種。本發(fā)明的第二優(yōu)選技 術(shù)方案為所述的軟膠囊內(nèi)容物的組成為生姜酚類(lèi)提取物6重量份,玉米油54重量份。本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為所述的軟膠囊膠皮的組成為明膠25 40重量份，甘油10 20重量份，水30 48重量份；優(yōu)選為，明膠30 36重量份，甘油12 18重量份，水36 42重量份。本發(fā)明的第四優(yōu)選技術(shù)方案為所述的軟膠囊中生姜酚類(lèi)提取物的提取方法為(I)將生姜切成2 5mm薄片，40 45 °C通風(fēng)干燥至含水量小于10%，粉碎過(guò)40目篩，得生姜粉；(2)將生姜粉裝入超臨界CO2萃取裝置中，在溫度為40 55°C、壓カ為20 30Mpa、CO2流速為10kg/h. kg原料的條件下進(jìn)行萃取,萃取時(shí)間為I 3小時(shí),然后于壓カ為IOMpa的分離釜收集生姜酚類(lèi)提取物。本發(fā)明的第五優(yōu)選技術(shù)方案為超臨界超CO2萃取條件，溫度為53 55°C，優(yōu)選55。。。本發(fā)明的第六優(yōu)選技術(shù)方案為超臨界超CO2萃取條件，壓カ為28 30Mpa，優(yōu)選30Mpa。本發(fā)明的第七優(yōu)選技術(shù)方案為所述的軟膠囊的制備方法為(I)內(nèi)容物的制備按重量份稱取生姜酚類(lèi)提取物和油性基質(zhì)，于55 65°C充分?jǐn)嚢枋谷咳芙猓恢貌际下┒分衅胀V紙減壓過(guò)濾，濾液再經(jīng)G3垂熔玻璃漏斗過(guò)濾，得澄明溶液；(I)膠液的制備按重量份稱取水和甘油，加熱至70 80°C，混合均勻，按重量份加入明膠，攪拌，熔融，保溫I 2小時(shí)，靜置，待泡沫上浮后除去，過(guò)濾，保溫待用；(2)制備膠丸，將制成的膠丸置于相對(duì)濕度20 30%、溫度21 24°C，鼓風(fēng)條件下進(jìn)行干燥，使膠殼含水量為6 10%。下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)ー步的解釋說(shuō)明本發(fā)明提出了ー種生姜酚類(lèi)提取物的軟膠囊，由于本發(fā)明制劑的原料藥為半流體，難以做成固體制劑，如果制成片劑等，不僅需要添加大量的輔料，并且由于原料藥的辛辣氣味，使藥物的依從性變差。并且由于本發(fā)明的生姜酚類(lèi)提取物易溶于植物油，并且由于其具有辛辣味，ロ服后局部濃度較高時(shí)可能會(huì)對(duì)胃腸產(chǎn)生刺激作用，用植物油稀釋后，延緩其釋放，減少局部刺激。因此，將生姜酚類(lèi)提取物制備成軟膠囊，可以克服上述的缺陷。同吋，由于生姜酚類(lèi)提取物不太穩(wěn)定，以植物油溶解制備膠丸后，減少與氧的接觸從而抑制其氧化，還可以防止揮發(fā)，増加穩(wěn)定性。同吋，由于玉米油對(duì)血脂幾乎沒(méi)有影響，并且藥用玉米油已大規(guī)模生產(chǎn)，資源充足、質(zhì)量穩(wěn)定，可達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)，價(jià)格較低。經(jīng)試驗(yàn)表明生姜酚類(lèi)提取物的玉米油溶液經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間放置(2 3年)仍保持澄明狀態(tài)，無(wú)沉淀、變色現(xiàn)象，含量測(cè)定穩(wěn)定不變。所以本發(fā)明優(yōu)選采用玉米油和生姜酚類(lèi)提取物制備軟膠囊，經(jīng)對(duì)比試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的生姜酚類(lèi)提取物在玉米油中的穩(wěn)定性高于其他油性基質(zhì)。經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)可知，本發(fā)明的配方制備的軟膠囊的穩(wěn)定性能良好。并且通過(guò)穩(wěn)定性測(cè)試發(fā)現(xiàn)，采用生姜酚類(lèi)提取物玉米油為I :9的比例，得到的軟膠囊的穩(wěn)定性能最佳，優(yōu)于其他比例。本發(fā)明的軟膠囊中的生姜酚類(lèi)提取物的制備采用了超臨界ニ氧化碳萃取的方法制備，該方法相對(duì)于其他的有機(jī)溶劑萃取方法，具有操作簡(jiǎn)單、提取率高等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明對(duì)該方法進(jìn)行了改進(jìn)首先，將生姜干燥，在較低溫度條件下，通風(fēng)干燥，防止有效成分的揮發(fā)；并通過(guò)提取率和生姜干燥后的含水量的影響實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，含水量在10 20%之間時(shí)對(duì)提取物的產(chǎn)率影響較大，而含水量小于10%產(chǎn)率變化不大，故選擇干燥至含水量低于10%。同時(shí)，物料的粒度對(duì)提取率有雙重影響，一方面，物料變細(xì)增加了傳質(zhì)面積，減少了傳質(zhì)距離和傳質(zhì)阻力，利于萃??；另一方面，物料太細(xì)，高壓下易被壓實(shí)，増加了傳質(zhì)阻力，不利于萃取。本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)將姜粉制備成40目的粒度，萃取率最佳。然后，將生姜粉裝入超臨界CO2萃取裝置中，在溫度為50 55°C、壓カ為25 30Mpa、C02流速為10kg/h. kg原料的條件下進(jìn)行萃取,萃取時(shí)間為2 3小時(shí)；更優(yōu)選的條 件為溫度為55°C、壓カ為30Mpa、CO2流速為10kg/h· kg ;然后于壓カ為IOMpa的分離釜收集生姜酚類(lèi)提取物。在進(jìn)行超臨界CO2萃取過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)調(diào)整分離器I的壓カ為lOMpa、溫度50°C時(shí)可以得到油樹(shù)脂狀物，即而在分離器II (壓カ為6. 5Mpa)得到的則是油狀物。GC-MS分析結(jié)果顯示，萃取物II中含單萜、倍半萜等成分，主要為揮發(fā)油。萃取物I主要含有酚類(lèi)成分，因此稱其為生姜酚類(lèi)提取物。并通過(guò)進(jìn)ー步的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)得知，才用本發(fā)明的萃取制備方法制備得到的生姜酚類(lèi)的提取物，其藥效最佳；并且本發(fā)明的萃取條件，其產(chǎn)率可達(dá)3 12. 0%，所制備得到的生姜酚類(lèi)提取物中6-姜酚的含量可到達(dá)到22. 5 28. 5%。


圖I為實(shí)施例中制備得到的生姜酚類(lèi)提取物的高效液相色譜圖；圖2為實(shí)驗(yàn)例2中生姜粉含水量對(duì)萃取率的影響曲線。本發(fā)明的具體實(shí)施方式
僅限于對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容做進(jìn)一歩的解釋和說(shuō)明，并不對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容夠成限制。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I制備生姜酚類(lèi)提取物軟膠囊I.配方為
權(quán)利要求
1.ー種生姜酚類(lèi)提取物軟膠囊，其特征在于，所述的軟膠囊內(nèi)容物的組成為生姜酚類(lèi)提取物3 10重量份，油性基質(zhì)40 60重量份；優(yōu)選為生姜酚類(lèi)提取物4 8重量份，油性基質(zhì)50 56重量份；更優(yōu)選為生姜酚類(lèi)提取物6重量份，油性基質(zhì)52 56重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的生姜酚類(lèi)提取物軟膠囊，其特征在于，所述的油性基質(zhì)選自玉米油、花生油、大豆油、橄欖油中的至少ー種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的生姜酚類(lèi)提取物軟膠囊，其特征在于，所述的軟膠囊內(nèi)容物的組成為生姜酚類(lèi)提取物6重量份，玉米油54重量份。
4..根據(jù)權(quán)利要求I所述的生姜酚類(lèi)提取物軟膠囊，其特征在于，所述的軟膠囊膠皮的組成為明膠25 40重量份，甘油10 20重量份，水30 48重量份；優(yōu)選為，明膠30 36重量份，甘油12 18重量份，水36 42重量份。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的生姜酚類(lèi)提取物軟膠囊，其特征在于，所述的軟膠囊中生姜酚類(lèi)提取物的提取方法為 (1)將生姜切成2 5mm薄片，40 45°C通風(fēng)干燥至含水量小于10%，粉碎過(guò)40目篩，得生姜粉； (2)將生姜粉裝入超臨界CO2萃取裝置中，在溫度為40 55で、壓カ為20 30Mpa、C02流速為10kg/h. kg原料的條件下進(jìn)行萃取,萃取時(shí)間為I 3小時(shí),然后于壓カ為IOMpa的分離釜收集生姜酚類(lèi)提取物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的生姜酚類(lèi)提取物軟膠囊，其特征在于，超臨界超CO2萃取條件，溫度為53 55°C，優(yōu)選55で。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的生姜酚類(lèi)提取物軟膠囊，其特征在干，超臨界超CO2萃取條件,壓カ為28 30Mpa，優(yōu)選30Mpa。
8.根據(jù)權(quán)利要求I 7任ー權(quán)利要求所述的生姜酚類(lèi)提取物軟膠囊，其特征在于，所述的軟膠囊的制備方法為 (I)內(nèi)容物的制備按重量份稱取生姜酚類(lèi)提取物和油性基質(zhì)，于55 65°C充分?jǐn)嚢枋谷咳芙?；置布氏漏斗中普通濾紙減壓過(guò)濾，濾液再經(jīng)G3垂熔玻璃漏斗過(guò)濾，得澄明溶液； (1)膠液的制備按重量份稱取水和甘油，加熱至70 80°C，混合均勻，按重量份加入明膠，攪拌，熔融，保溫I 2小時(shí)，靜置，待泡沫上浮后除去，過(guò)濾，保溫待用； (2)制備膠丸，將制成的膠丸置于相對(duì)濕度20 30%、溫度21 24°C，鼓風(fēng)條件下進(jìn)行干燥，使膠殼含水量為6 10%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生姜酚類(lèi)提取物制劑，具體講，涉及一種生姜酚類(lèi)提取物軟膠囊及其制備方法。所述的軟膠囊內(nèi)容物的組成為生姜酚類(lèi)提取物3～10重量份，油性基質(zhì)40～60重量份；優(yōu)選為所述的軟膠囊內(nèi)容物的組成為生姜酚類(lèi)提取物6重量份，玉米油54重量份。本發(fā)明的軟膠囊中的中生姜酚類(lèi)提取物的提取方法采用超臨界二氧化碳萃取法，具有提取率高、6-姜酚含量高的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)本發(fā)明的生姜酚類(lèi)提取物軟膠囊的穩(wěn)定性能良好。
文檔編號(hào)A61P1/08GK102657841SQ20121018739
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2012年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月8日
發(fā)明者董俊興, 鄒節(jié)明 申請(qǐng)人:桂林三金藥業(yè)股份有限公司