專利名稱：：高效腦心寧的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于中藥類，主要涉及的是一種治療心腦血管疾患的高效腦心寧。心腦血管疾患，是當(dāng)今危害人類身體健康的大敵，同時也是造成人類死亡的重要疾病之一。研究報(bào)告表明血液粘滯性增高，是缺血性腦血管的發(fā)生和發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，而血小板聚集功能與缺血性腦血管病關(guān)系密切，血小板的聚集功能在血液流動止血及血栓形成中有重要的作用，血小板最大聚率是衡量血小板聚集性的敏感指標(biāo)；血漿粘度很大程度上決定于血漿中大分子成份(纖維蛋白原、膽固醇、B-脂蛋白、三酸甘油脂、白蛋白等)的含量。臨床上所應(yīng)用的血液流變學(xué)的檢測，可以給人們揭示血液的粘稠度、血小板的聚集率等，進(jìn)而可以預(yù)報(bào)中風(fēng)的前兆，從而采取有效的預(yù)防措施。目前，臨床對心腦血管疾患所采取的治療方法及服用的藥品種類雖然很多，但普遍療效卻不甚理想。本發(fā)明的目的即由此產(chǎn)生，提出一種可顯著降低纖維蛋白原和血脂、降低血小板凝集和血漿比粘度的高效腦心寧。通過服用該藥可起到益氣活血、化瘀降濁、祛風(fēng)活絡(luò)、預(yù)防腦血栓形成的作用。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明在中醫(yī)理論思想“君、臣、佐、使及標(biāo)本兼治”的指導(dǎo)下，經(jīng)過臨床反復(fù)實(shí)踐，在大量篩選、論證的基礎(chǔ)上，給出本發(fā)明的配方組份如下其主要以水蛭、細(xì)辛、川芎為主要組份組成。本發(fā)明配方組成中，還可加入紅花、人參、天麻組份。本發(fā)明配方組成中，水蛭、細(xì)辛、川芎的用量范圍(百分比)分別為水蛭15-40％、細(xì)辛5-10％、川芎7-50％。本發(fā)明配方組成中加入紅花、人參、天麻的用量范圍(百分比)分別為紅花10-20％、人參8-28％、天麻10-30％。本發(fā)明配方組成中，以水蛭、紅花為君藥，主要功用破血通瘀，臨床實(shí)踐證明該藥有降低血液粘稠度，增加血流量，改善微循環(huán)可以防止腦血栓形成。人參為臣藥，功在補(bǔ)氣增強(qiáng)活血化瘀藥物之作用，“氣為血帥”、“血為氣母”、“氣行則血行，氣止則血凝”，人參補(bǔ)氣就在于推動血液加快流通作用。天麻、細(xì)辛為佐藥，具有祛風(fēng)降濁、通竅止痛的作用，可直接治療由于血粘度過高而出現(xiàn)的肢體麻木、眩暈、疼痛、震搖等癥。川芎為使藥，可引諸藥直達(dá)病所，同時川芎又是一味活血祛風(fēng)的藥物，是血中之氣藥，具有活血行氣、散風(fēng)止痛的作用，近代有關(guān)藥理研究證實(shí)，川芎含有大量的川芎嗪，為擴(kuò)張血管，增加血流量，降低血粘度的重要藥物。另一方面從中醫(yī)的標(biāo)本兼治角度上講，認(rèn)為活血化瘀、降脂降濁、增加血液流通、改善微循環(huán)為本病的治療之本。以水蛭、紅花、川芎主之，以行氣、祛風(fēng)、通絡(luò)、止痛、改善癥狀為本病之標(biāo)。常見的癥狀如肢體麻木、眩暈、乏力、胸悶、氣短、肌肉疼痛等。以天麻、細(xì)辛、人參、川芎等主之。在臨床上二者之間互為聯(lián)系、相互影響，所以在治療上相互作用，相輔相成。如祛風(fēng)與活血、行氣與化瘀、活血與止痛等常常聯(lián)系在一起，又可達(dá)到較單純用藥為好的結(jié)果。本發(fā)明藥物的化學(xué)成分與理化性質(zhì)如下1、水蛭為水蛭科動物螞蟥WhitmaniaPigraWhitman水蛭Hirudonipponiawhiawan或柳葉螞蟥Whitmaniaacr-anulataWhiaman的干燥體。水蛭的唾腺中含有水蛭素〔hirudin〕，是一種由碳、氫、氮硫等上元素組成的酸物質(zhì)，易溶于水。此外，其分泌物中含有一種組織胺樣物質(zhì)及肝素〔hep-arim〕等。2、紅花為菊科植物紅花Carthamustinctoricusl的干燥花。紅花含有紅花醌甙、新紅花甙和紅花甙等甙類。紅花含紅化黃色素。從色素中分離出紅色素和黃色素，此二種成分較不穩(wěn)定，其中紅色素受熱易發(fā)生變化，在熱溶液中穩(wěn)定性差。另外，紅花還含有6-羥基山萘黃素、山萘黃素3-萄葡糖甙、槲皮素3-萄葡糖甙、槲皮素7-萄葡糖甙、山萘黃素3-蕓香糖甙和蕓香甙。3、天麻為蘭科植物天麻Gastrodiaelateblame的干燥根莖。天麻含維生紗A類物質(zhì)，香夾蘭醇、香夾蘭醛，從天麻中還可分離出天麻素(gastrodin)，此為天麻中主要成分。此外還含有天麻甙元一對羥基苯甲醇、β-谷甾醇等。天麻素等主要成份易溶于水，故采用水煮法加工的成品，含量較低，尤以搓去皮后水煮者，天麻素降低最多，甚至有的樣品降至0，而煎煮液中卻含有大量天麻素。4、川芎為傘形科植物川芎〔igusticumchmamxionghort〕的干燥根莖，含揮發(fā)油、生物堿、酚性物質(zhì)、中性物質(zhì)(內(nèi)酯類)、有機(jī)酸等。生物堿部分有川芎嗪(tetramethylpyazine)異亮氨酰纈氨酸內(nèi)酰胺和黑麥堿(Perlolyrine)，屬于1β-0咔啉衍生物。酚性部分由阿魏酸、大黃酚、瑟丹酸和4-羥基-3-丁基苯酞；揮發(fā)油化學(xué)成份主要是藁本內(nèi)脂(含58％)，3-丁叉苯酞(5.29％)及香松烯(6.08％)等。5、細(xì)辛為馬兜鈴科植物北細(xì)辛Asarumheterotropoi-desFrvarmandshuricum(Maxim)Kitag，漢城細(xì)辛AsarumSieboldiiMiqvarseoulenseNakai或華細(xì)辛AsarumSibol-diiMiq的干燥全草。北細(xì)辛含揮發(fā)油約3％，主要成份甲基丁香油酚(methyleugend)，其它成份有α-蒎烯、莰烯、月桂烯，1.8-桉葉素(1，8-Cineole)，對一聚傘花烯(P-C-Ymene)r-松油烯(r-terqinene)，異松油烯(terpinolene)、龍脫離、黃樟醚、甲基丁香酚、細(xì)辛醚等。華細(xì)辛含揮發(fā)油2.75％，主要成份含甲基丁香油酚(約占50％)。其它成份有α-蒎烯、莰烯、β-蒎烯、月桂烯，1，8-按葉素、龍腦、黃樟醚甲基丁香酚、細(xì)辛醚等。漢城細(xì)辛揮發(fā)油中含有α-蒎烯、莰烯、乙酸龍腦脂、黃樟醚、甲基丁香酚、細(xì)辛醚等。此外，細(xì)辛中金屬離子總含量為20360PPm，鋅、銅比值為9.5，含有鉀、鈉、鎂、鈣、鐵、錳、銅、鋅等元素。6、人參為五加科植物人參PanaxginsengC、A、Mey的干燥根。根含總甙約4％，須根中含量較主根高，是14種以上皂甙的混合物，分別稱為人參皂甙Ro、Ra1、Ra1、Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rf、Rg1、Rg2、Rb1等，均為三萜皂甙。其中以瑪烷系皂甙為主要活性成份，其中Ra1、Ra1、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd等，酸水斛后產(chǎn)生人參二醇，Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh等水斛后產(chǎn)生人參三醇。Ro為齊墩果烷系皂甙，其皂甙元為齊墩果酸。含揮發(fā)油均0.12％，油中成份有β-攬香烯(β-Ele-meae)、人參炔醇(Pamawynol)及多環(huán)氧物人參醇(Pamawy-dol)等。此外，尚含多種低分子肽、氨基酸、單糖、雙糖、三聚糖、有機(jī)酸、B族維生素、維生素C、β-谷甾醇及其葡萄糖甙。人參皂甙大多數(shù)是白色無定形粉末或無色針昌，味微甘苦，具有引濕性。一般對酸不穩(wěn)定(人參皂甙Ro除外)，弱酸下即可水斛，但在水斛后得不到真正的原形皂甙元，易溶于水、甲醇、乙醇，可溶于正丁醇、醋酸，醋酸乙酯、不溶于乙醚、苯。人參皂甙Rg1、分子式C42H72O14，分子量800，uv入neor208，為無色半結(jié)晶物(正丁醇-甲基乙基酮)，mp194-196.5℃[d]115+320(吡啶)。溶于甲醇、吡啶及熱丙酮，稍溶于醋酸乙酯及氯仿。大鼠腹腔注射10mg/Kg，4小時后骨髓細(xì)胞的DNA的生物合成明顯增加，對蛋白質(zhì)或脂肪的生物合成作用與對DAN的生物合成的作用有大致相同的傾向。本發(fā)明的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果如下藥品初步穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告</tables>藥品初步穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告藥品初步穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告本發(fā)明毒性試驗(yàn)如下長期毒性試驗(yàn)受試動物健康Wistar大鼠60只，雌雄各半，體重91±14g。將大鼠隨機(jī)分為A、B、C三組，每組20只，雌雄各半，劑量分組為A組(對照組)5％羧甲基纖維素溶液(2.25ml/100g體重)。B組高效腦心寧3.0g/Kg體重(13.33％、2.25ml/100g體重)。C組高效腦心寧1.5g/Kg體重(6.665％、2.25ml/100g體重)。上述各組灌藥量隨體重變化而定。每天灌胃一次，連續(xù)六天，休息一天，共三個月。灌胃量每周根據(jù)體重變化調(diào)整一次，三個月后，各組隨機(jī)取10只大鼠處死，采集頸靜脈血，測定血常規(guī)指標(biāo)，生化指標(biāo)、臟體比值和病理組織學(xué)檢查。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該藥對大鼠生長發(fā)育及心、腦、腎、腎上腺、脾、生殖器管等沒有不良影響，也未觀察到對血液系統(tǒng)的影響，腎功能正常。但長期服用可引起大鼠肝臟增大，肝功能異常，但未見病理改變，劑量過大長期使用可致大鼠肺內(nèi)出血。急性毒性實(shí)驗(yàn)受試動物昆明種小鼠20只，體重20-22g，雌雄各半。用5％羥甲基纖維素作為賦形劑，配制濃度為10％的高效腦心寧懸液(超過此濃度無法灌入小鼠胃內(nèi))，每10g體重小鼠胃量為0.4ml，即給藥最大劑量為4g/Kg體重，在1日內(nèi)分早、中、晚三次灌入。實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)表明灌胃后小鼠出現(xiàn)倦縮、活動減少，1天后活動自如，飲食正常，連續(xù)觀察七天，未見死亡。僅于灌胃第二天，觀察到兩只小鼠鼻腔內(nèi)出現(xiàn)少量血性分泌物，三天后恢復(fù)正常。本發(fā)明臨床療效觀察如下本組病例均經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科就診經(jīng)血液流變學(xué)檢查為高粘滯血癥的腦血管病病人，308例中，男182例，女126例，年齡26-78歲，平均59歲，腦血栓124例，腦出血68例，TIA42例，腦動脈硬化癥74例(診斷標(biāo)準(zhǔn)依照1978年第二屆全國神經(jīng)精神科，學(xué)術(shù)會議關(guān)于腦血管病的診斷要點(diǎn))，病程最短者6小時，最長者9年，有192例作了頭顱CT檢查，其中102例病灶區(qū)為低密度陰影62例有腦萎縮。治療方法根據(jù)血液流變檢查結(jié)果，服用高效防栓片，每日三次，每次1-3片，一個月一為療程。一個療程后復(fù)查血液流變，在觀察期間停用一切影響血液變的藥物。療效觀察療效觀察包括腦功能改變及血液流變學(xué)改變兩部分。表1高效防栓片對腦功能影響觀察(308例)</tables>有效率達(dá)92.42％高效防栓片治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)測定平均值±標(biāo)準(zhǔn)差全血比血漿化紅細(xì)胞血沉血小板纖維蛋治療階段粘度(比)粘度(比)壓積％mm/n聚集率％血原mg/％治療前5.98±0.721.86±0.0749.10±1.1023.62±1.9672.10±2.50442.36±1.42治療后5.17±0.621.52±0.0646.65±0.920.20±2.052.06±2.24349.16±7.2P值＜0.05＜0.01＞0.05＞0.05＜0.01＜0.01表3高效防栓片治療前后血脂改變平均值±標(biāo)準(zhǔn)差膽固醇B～脂蛋白三酸甘油脂治療階段(mg％)(mg％)(mg％)治療前247.2±3.12396.22±7.39149.06±4.12治療后182.3±2.12301.17±8.22107.91±3.27P值＜0.1＜0.01＜0.01臨床應(yīng)用結(jié)果表明高效腦心寧可以降低血小板聚集率及血漿化粘度，降低纖維蛋白原和血脂，使血液粘滯性下降，腦血循環(huán)改善，進(jìn)而腦功能改善，臨床表現(xiàn)為頭痛、頭暈的現(xiàn)象消失，肢體運(yùn)動功能也逐漸恢復(fù)和好轉(zhuǎn)。在服用高效腦心寧前血小板聚體率增高(72.10±2.50％)，治療后明顯下降(52.06±2.24％)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，有顯著性差異(P＜0.01)，由于血小板聚集性下降，抑制了血栓形成的早期環(huán)節(jié)，因而有預(yù)防血栓形成的作用。服用高效腦心寧前后纖維蛋白原平均值由442.36±1.42mg％降至349.16±7.2mg％，經(jīng)統(tǒng)計(jì)數(shù)處理，有顯著性差異(P＜0.01)，膽固醇、B-脂蛋白及三酸甘油脂經(jīng)治療后均有明顯下降，血漿粘度比由1.80±0.07下降至1.52±0.06。本發(fā)明采用傳統(tǒng)工藝方法生產(chǎn)制作，可生產(chǎn)為膠囊或片劑。它既保留了中藥各自的優(yōu)點(diǎn)，又有協(xié)同互為補(bǔ)充的作用。減少了藥物各自的付作用，增加了治療效果，經(jīng)臨床應(yīng)用，安全、有效，是預(yù)防和治療腦血管疾患的一種理想藥物。本發(fā)明給出的詳細(xì)實(shí)施例如下實(shí)施例1組份用量水蛭4.5％細(xì)辛5％川芎50％實(shí)施例2組份用量水蛭30％紅花15％人參20％天麻15％細(xì)辛5％川芎15％實(shí)施例3組份用量水蛭25％細(xì)辛10％川芎40％紅花25％實(shí)施例4組份用量水蛭20％細(xì)辛10％川芎30％紅花15％人參25％權(quán)利要求1.一種高效腦心寧，其特征在于本發(fā)明配方組份包含有水蛭、細(xì)辛、川芎組份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高效腦心寧，其特征在于在上述配方組份中還可同時或分別加入紅花、人參、天麻組份。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高效腦心寧，其特征在于所述的水蛭、細(xì)辛、川芎組份的用量范圍分別為水蛭15-40％、細(xì)辛5-10％、川芎7-50％。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的高效腦心寧，其特征在于所述的紅花、人參、天麻組份的用量范圍分別為紅花10-20％、人參8-28％、天麻10-30％。全文摘要本發(fā)明公開了一種治療心腦血管疾患的高效腦心寧。其配方組成主要由水蛭、細(xì)辛、川芎組分配制而成。該藥具有顯著降低纖維蛋白原和血脂、降低血小板凝集和血漿比粘度的作用。它既保留了中藥各自的優(yōu)點(diǎn),又有協(xié)同互為補(bǔ)充的作用,減少了藥物各自的副作用,增加了治療效率。經(jīng)臨床應(yīng)用,安全、有效,是預(yù)防和治療腦血管疾患的一種理想藥物。文檔編號A61K35/62GK1185331SQ9611733公開日1998年6月24日申請日期1996年12月20日優(yōu)先權(quán)日1996年12月20日發(fā)明者郎鴻志,張愷彬申請人:郎鴻志,張愷彬