專利名稱：一種治療良性前列腺增生癥的復(fù)方中藥制劑及制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種治療良性前列腺增生癥的復(fù)方中藥制劑及制備工藝。
前列腺增生癥，是老年男性泌尿系的主要疾病之一，發(fā)病率自40歲以后逐漸上升，已超過(guò)50％。國(guó)外資料報(bào)道，80歲以上男性前列腺增生發(fā)病率為95％以上。世界發(fā)達(dá)國(guó)家及我國(guó)很多城市人口已步入老齡化，因此，治療前列腺增生癥藥物的研制具有重要意義。
本發(fā)明提供了一種治療良性前列腺增生癥的復(fù)方中藥制劑。該制劑是根據(jù)老中醫(yī)王綿之教授臨床長(zhǎng)期用于治療癃閉證的經(jīng)驗(yàn)方研制而成。根據(jù)中醫(yī)理論，癃閉之因，有寒熱虛實(shí)之異，本方主治癥屬腎虛瘀阻，氣化無(wú)權(quán)，尿潴留，虛中夾實(shí)之證候。方中用淫羊藿、黃芪并為君藥，溫陽(yáng)益氣，通利三焦，疏浚水道。杜仲、女貞子、懷牛膝為臣藥，三藥入肝腎，利腰膝，通經(jīng)絡(luò)，活血化瘀，清利二便，助君藥補(bǔ)腎益氣而利水道。三棱、莪術(shù)散結(jié)破瘀，赤芍、當(dāng)歸活血化瘀，四藥為佐，化瘀消潔，滑石甘寒，去留結(jié)。10味共奏補(bǔ)腎益氣，活血化閼，利下焦氣之功，適宜老年人腎虛瘀阻之癥的前列腺增生癥。
本發(fā)明的復(fù)方中藥制劑(癃開顆粒)含有淫羊藿、黃芪、牛膝、杜仲、女貞子、三棱、莪術(shù)、赤芍、當(dāng)歸、滑石的顆粒劑、膠囊或片劑，其成分按干品重量計(jì)，淫羊藿6～12，黃芪12～24，牛膝6～12，杜仲(鹽炒)6～12，赤芍8～16，女貞子(酒制)10～20，三棱6～12，莪術(shù)6～12，當(dāng)歸6～12，滑石12～24。制劑中淫羊藿苷含量≥8mg/袋、＞1.0mg/粒、＞1.0mg/片。
本發(fā)明的復(fù)方中藥制劑(癃開顆粒)治療良性前列腺增生癥腎虛瘀阻癥臨床試驗(yàn)結(jié)果如下為考察癃開顆粒的療效及其安全性，由中國(guó)中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、上海醫(yī)科大學(xué)附屬華山醫(yī)院、浙江省中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院等四家醫(yī)院組成了臨床試驗(yàn)協(xié)作組，經(jīng)一年時(shí)間，根據(jù)隨機(jī)、盲法、對(duì)照原則，對(duì)癃開顆粒進(jìn)行了II期臨床試驗(yàn)。本試驗(yàn)治療組(癃開顆粒)339例，對(duì)照組(癃閉舒膠囊)146例。
結(jié)果顯示(1)癃開顆粒(治療組)339例試驗(yàn)病例中，臨床控制33例，顯效110例，有效125例，無(wú)效71例，總有效率為79.06％，總顯效率為42.18％；癃閉舒膠囊(對(duì)照組)146例試驗(yàn)病例中，臨床控制4例，顯效21例，有效63例，無(wú)效58例，總有效率為60.27％，總顯效率為17.2％，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組P＜0.01，表明癃開顆粒治療腎虛瘀阻型良性前列腺增生癥的效果優(yōu)于癃閉舒膠囊。
(2)癃開顆粒的臨床特點(diǎn)為①能明顯改善良性前列腺增生癥腎虛瘀阻癥的主要癥狀，在改善夜尿頻數(shù)，腰膝酸軟，排尿困難，少腹脹滿方面優(yōu)于對(duì)照組；(2)能明顯提高最大尿流率。治療組由療前最大尿流率10.40±3.20ml/s提高到療后14.44±4.77ml/s，優(yōu)于對(duì)照組；(3)能明顯降低殘余尿量。治療組由療前47.4±76.4ml減少到25.2±43.7ml；(4)有減少前列腺大小(前列腺觸診)和減輕疼痛的作用，前列腺體積由療前的41.83±20.59克減少到38.92±20.17克，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；(5)能降低I-PSS分值和改善患者生活質(zhì)量指數(shù)，兩者均優(yōu)于對(duì)照組；(6)治療組對(duì)年齡小于70歲、病程小于5年、病情為輕度的患者療效較好；(7)治療組中，服藥后因藥味不適而出現(xiàn)輕度胃部不適3例；出現(xiàn)輕度腹瀉1例，但未作停藥及對(duì)癥處理，數(shù)天后癥狀自行消失；出現(xiàn)嘔吐1例，但未作停藥及對(duì)癥處理，數(shù)天后癥狀自行消失；出現(xiàn)嘔吐1例，經(jīng)查有嚴(yán)重胃潰瘍史；余未見明顯不良反應(yīng)；(8)癃開顆粒治療前后，患者肝腎功能、血尿常規(guī)、心電圖、血壓、PSA水平無(wú)明顯的異常變化；(9)87例臨床控制或顯效病例隨訪三個(gè)月，療效穩(wěn)定。
試驗(yàn)?zāi)康目疾祚_顆粒對(duì)腎虛瘀阻型前列腺增生癥的療效和安全性。
病歷選擇標(biāo)準(zhǔn)一、診斷標(biāo)準(zhǔn)1.西醫(yī)診斷①50歲以上男性。排尿困難、躊躇、尿線細(xì)、費(fèi)時(shí)費(fèi)力、排尿間斷，尿頻、夜尿頻數(shù)、甚者有尿潴留或尿失禁。
②肛門指診兩側(cè)葉增大、光滑、有彈性，中央溝變淺或消失。
③B超檢查，前列腺增大，重量＞20g。
④尿流率測(cè)定 尿量＞150ml，最大尿流率Qmax＜15ml/s，若尿量＜150ml，應(yīng)考慮尿量因素。如經(jīng)反復(fù)努力，病人不能達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)，可采用現(xiàn)有尿量的Qmax結(jié)果。
⑤殘余尿量 經(jīng)腹B超檢查或?qū)蚍ǎ瑴y(cè)定膀胱有無(wú)殘余尿。
凡具備①、②、③、④項(xiàng)者，即可診斷為良性前列腺增生癥。
2.前列腺增生癥腎虛瘀阻型中醫(yī)辨證①排尿困難、尿線細(xì)弱、排尿費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、或尿流涓滴不成線，點(diǎn)滴難下。夜尿次數(shù)增多。
②腰膝酸軟。
③少腹脹滿疼痛。
④舌暗淡、脈沉細(xì)、虛大遲、或見澀。
凡具備①項(xiàng)及其他3項(xiàng)中的2項(xiàng)，即可診為腎虛瘀阻型良性前列腺增生癥。二、病情評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)1、根據(jù)國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(I-PSS)和生活質(zhì)量評(píng)估的方法，將有關(guān)排尿癥狀分為0-35個(gè)評(píng)分段，總的評(píng)分范圍(QOL)(無(wú)癥狀—非常嚴(yán)重的癥狀)用S＝0～35表達(dá)。生活質(zhì)量評(píng)估，分為0-6，7個(gè)評(píng)分，用QOL＝0～6表達(dá)。
表1.IPSS有關(guān)問(wèn)題和單一生活質(zhì)量評(píng)估評(píng)分表(國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分I-PSS)

表2.排尿癥狀對(duì)生活質(zhì)量的影響(生活質(zhì)量指數(shù)L)非常 多數(shù) 苦樂(lè) 多數(shù)好 不愉快 很痛苦好 滿意 各半 不滿意現(xiàn)在排尿情況你認(rèn)01 2 3 4 56為如何2.癥狀及客觀指標(biāo)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)表3.癥狀及客觀指標(biāo)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

病情輕中重評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)輕度≤9分，中度10-16分，重度≥17分3、中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)表4.中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)0分 1分 2分 3分夜尿次數(shù) 1次 2次 3～4次 ≥5次尿流斷續(xù)成 尿流涓滴成排尿困難 正常 尿細(xì)成線線 線腰膝酸軟 正常 偶有發(fā)作反復(fù)發(fā)作持續(xù)發(fā)作小腹脹滿 正常 滿悶感 脹、滿 脹、滿、痛舌象 正常 異常脈象 正常 異常三、試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)1.納入標(biāo)準(zhǔn)凡符合本病診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，年齡50-80歲男性者，按臨床分期標(biāo)準(zhǔn)屬第1、2期患者，停止相關(guān)用藥一個(gè)月以上，可納入試驗(yàn)病例。
表5.臨床分期標(biāo)準(zhǔn)

2.排除及剔除標(biāo)準(zhǔn)①小于50歲的男性。
②尿路結(jié)石、前列腺癌、急慢性腎功能衰竭所致少尿或無(wú)尿。
③神經(jīng)源性膀胱、膀胱頸纖維化、尿道狹窄引起的排尿困難。
④淋病、尿路感染等引起的尿頻。
⑤有心腦血管、肝臟和造血系統(tǒng)、等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，難治性糖尿病及有糖尿病神經(jīng)病變。精神病患者。
⑥良性前列腺梗阻侵入性治療失敗者。
⑦有盆腔手術(shù)或損傷者。
⑧對(duì)該藥過(guò)敏。
⑨凡不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，或合用其他藥物，無(wú)法判定療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。
觀察與治療方法一、遵循原則隨機(jī)，對(duì)照，盲法。二、試驗(yàn)方法1.雙盲試驗(yàn)由于受試藥為顆粒，對(duì)照藥為膠囊，二者劑型不同，故設(shè)模擬顆粒和模擬膠囊。本臨床研究擬采用模擬雙盲法。治療組包括癃開顆粒二盒(每盒24包)和模擬膠囊二瓶(每瓶45粒)，對(duì)照組癃閉舒膠囊二瓶(每瓶45粒)和模擬顆粒二盒(每盒24包)。治療組與對(duì)照組在外觀形狀上相似。用法與劑量顆粒，每次一包，每日三次，用水沖服；膠囊，每次三粒，每日二次，用水吞服。試驗(yàn)順序按隨機(jī)順序表，參照《醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)方法學(xué)》隨機(jī)表。臨床試驗(yàn)完全結(jié)束后“破盲”。2.單盲試驗(yàn)治療組為顆粒，標(biāo)簽名為“前列腺增生I號(hào)”，對(duì)照組為膠囊，標(biāo)簽名為“前列腺增生II號(hào)”。每個(gè)病例藥包二份，每份按15天臨床使用劑量配制。治療組前列腺增生I號(hào)(受試藥)二盒，每盒24包；對(duì)照組前列腺增生II號(hào)(對(duì)照藥)二瓶，每瓶45粒。用法與劑量前列腺增生I號(hào)(受試藥)，每次一包，每日三次，用水沖服；前列腺增生II號(hào)(對(duì)照藥)，每次三粒，每日二次，用水吞服。試驗(yàn)順序按隨機(jī)順序表，參照《醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)方法學(xué)》隨機(jī)表。臨床試驗(yàn)結(jié)束后“破盲”。三、對(duì)照藥藥名癃閉舒膠囊。生產(chǎn)廠家石家莊科迪制藥有限公司。組成補(bǔ)骨脂，益母草等。功能溫腎化氣，清熱通淋，活血化瘀，散結(jié)止痛。主治腎氣不足，濕熱瘀阻之癃閉所致尿頻、尿急、尿赤、尿痛、尿細(xì)如線，小腹拘急疼痛，腰膝酸軟等癥。前列腺增生有以上證候者也可應(yīng)用。四、療程一個(gè)療程為30天。
療效判斷標(biāo)準(zhǔn)一、臨床控制1)主要癥狀消失，總積分降低90％以上；2)最大尿流率＞15/ml/S；3)殘余尿量＜10ml；4)前列腺體積縮小20％以上。凡具備第一項(xiàng)和其它一項(xiàng)即可。二、顯效1)主要癥狀消失，總積分降低60-89％；2)最大尿流率增加30％；3)殘余尿量減少50％以上者；4)前列腺體積縮小10％以上。凡具備第一項(xiàng)和其它一項(xiàng)即可。三、有效1)主要癥狀改善，總積分降低30-59％；2)最大尿流率增加10％以上。3)殘余尿量減少20％以上。4)前列腺體積有縮小。凡具備第一項(xiàng)和其它一項(xiàng)即可。四、無(wú)效主要癥狀及各項(xiàng)指標(biāo)變化不明顯。
癃開顆粒藥理綜述癃開顆粒由淫羊藿、黃芪、懷牛膝、莪術(shù)、當(dāng)歸、滑石等中藥組成，具有補(bǔ)腎益氣、活血祛瘀的功能，主治癃閉(良性前列腺增生癥腎虛瘀阻癥)。對(duì)此，研究觀察了該藥對(duì)正常幼年小鼠前列腺生長(zhǎng)以及由丙酸睪丸素或植入胎鼠尿生殖竇誘發(fā)小鼠前列腺增生的影響。結(jié)果明顯的影響。結(jié)果顯示
1、對(duì)正常幼年小鼠前列腺生長(zhǎng)的影響正常幼年小鼠灌服癃開顆粒1.8～7.2/kg(相當(dāng)生藥10～40g/kg)，每天一次，連續(xù)20天，可明顯減輕前列腺濕重和前列腺DNA含量，表明癃開對(duì)前列腺生長(zhǎng)有抑制作用。
2、對(duì)丙酸睪丸素所致小鼠前列腺增生的影響小鼠灌胃癃開顆粒1.8～7.2g/kg(相當(dāng)生藥10～40g/kg)，每天一次，連續(xù)10天，其前列腺腹葉明顯減輕，并能減少前列腺DNA含量和血清酸性磷酸酶活性，表明癃開對(duì)雄性激素異常所致前列腺增生有預(yù)防作用。
3、對(duì)植入胎鼠尿生殖竇誘發(fā)小鼠前列腺增生的影響模型動(dòng)物灌胃癃開顆粒3.6～7.2g/kg(相當(dāng)生藥20～40g/kg)，每天一次，連續(xù)30天，能降低前列腺腹葉的增生和前列腺組織DNA含量，表明癃開對(duì)誘發(fā)前列腺周圍區(qū)域胚胎組織生長(zhǎng)能力的重新恢復(fù)具有一定的治療作用。
綜上癃開顆粒對(duì)前腺增生具有顯著抑制作用的主要藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，驗(yàn)證了其在中醫(yī)臨床上防治癃閉(良性前列腺增生癥腎虛瘀阻癥)的效果和作用。
癃開顆粒以小鼠所能耐受的最高濃度和最大體積的藥量灌胃，動(dòng)物無(wú)一死亡，亦未見明顯的毒性反應(yīng)，顯示其最大給藥量相當(dāng)生藥200g/kg。
癃開顆粒以相當(dāng)生藥10、40、100g/kg劑量灌胃大鼠，或以相當(dāng)生藥12、60g/kg劑量灌胃Beagle犬，每天一次，連續(xù)三個(gè)月，各組動(dòng)物活動(dòng)情況、神態(tài)反應(yīng)均無(wú)異常，攝食情況基本正常，平均體重增長(zhǎng)和一般行為觀察與相應(yīng)的對(duì)照動(dòng)物相比，無(wú)明顯差異，亦未發(fā)生明顯毒性反應(yīng)與死亡。給藥及恢復(fù)期結(jié)束時(shí)，動(dòng)物血液學(xué)、血清生化學(xué)、尿液檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，給藥結(jié)束時(shí)，高劑量(相當(dāng)生藥100g/kg)組雄性大鼠前列腺呈輕度萎縮狀態(tài)，腺上皮由柱狀菱或扁平移生，腺腔變小，恢復(fù)四周未見消失，其它臟器各組動(dòng)物間明顯差異。
綜上毒理研究結(jié)果顯示癃開顆粒對(duì)小鼠的最大給藥量相當(dāng)生藥20g/kg，為臨床擬用量的100倍。癃開顆粒以相當(dāng)生藥10、40、100g/kg劑量灌胃大鼠，或以相當(dāng)生藥12、60g/kg劑量灌胃Beagle犬連續(xù)三個(gè)月，高劑量(相當(dāng)生藥100g/kg)組雄性大鼠前列腺呈輕度萎縮狀態(tài)，而各組動(dòng)物的一般癥狀正常，血液學(xué)、血清生化學(xué)、尿液的各項(xiàng)指標(biāo)，以及其它臟器的病理檢查，均無(wú)明顯變化，提示癃開顆粒的作用靶器官主要在前列腺部位，系與該藥的藥效作用有關(guān)。
本發(fā)明的另一目的是提供上述一種治療前列腺增生癥的復(fù)方中藥制劑及制備工藝，其特征在于該工藝為按配方比例，加6～10倍量水，浸泡時(shí)間＞0.5小時(shí)，煎煮時(shí)間＞1小時(shí)，煎煮次數(shù)1～3次，煎煮液濃縮，噴霧干燥，制粒，裝入鋁塑袋中；或裝膠囊，裝鋁鉑板或聚乙烯瓶中；或壓片，包薄膜衣，裝鋁鉑板或聚乙烯瓶中，上述三種產(chǎn)品淫羊藿苷含量分別≥8mg/袋、＞1.0mg/粒、＞1.0mg/片。
本發(fā)明的制劑具有補(bǔ)腎益氣、活血化瘀功能，主治腎虛瘀阻型良性前列腺增生癥，標(biāo)本兼治、療效顯著、安全無(wú)毒、服用方便。
本發(fā)明的的制劑具有補(bǔ)腎益氣、活血化瘀功能，主治腎虛瘀阻型良性前列腺增生癥，標(biāo)本兼治、療效顯著、安全無(wú)毒、服用方便。
片劑按處方比例配料，加10倍量水煎煮2小時(shí)，濾液濃縮至相對(duì)密度1.04(60℃)，加2倍量乙醇沉淀，冷藏取上清液(或離心)回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.06(60℃)，加15～20％輔料噴霧干燥(或真空減壓干燥)，加適量輔料制粒，壓片，包薄膜衣，裝鋁箔板或聚乙烯瓶。
膠囊劑按處方比例配料，加10倍量水煎煮2小時(shí)，濾液濃縮至相對(duì)密度1.04(60℃)，加2倍量乙醇沉淀，冷藏取上清液(或離心)回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.06(60℃)，加15～20％輔料噴霧干燥(或真空減壓干燥)，加適量輔料制粒，裝膠囊，裝鋁箔板或聚乙烯瓶中。
權(quán)利要求
1.一種治療良性前列腺增生癥的復(fù)方中藥制劑，其特征在于該制劑含有淫羊藿、黃芪、牛膝、杜仲、女貞子、三棱、莪術(shù)、赤芍、當(dāng)歸、滑石的顆粒劑、膠囊或片劑，其成分按干品重量計(jì)，淫羊藿6～12，黃氏12～24，牛膝6～12，杜仲(鹽炒)6～12，赤芍8～16，女貞子(酒制)10～20，三棱6～12，莪術(shù)6～12，當(dāng)歸6～12，滑石12～24，制劑中淫羊藿苷含量≥8mg/袋、＞1.0mg/粒、＞1.0mg/片。
2.一種如權(quán)利要求1所述的一種治療良性前列腺增生癥的復(fù)方中藥制劑的制備工藝，其特征在于該工藝為按配方比例，加6～10倍量水，浸泡時(shí)間＞0.5小時(shí)，煎煮時(shí)間＞1小時(shí)，煎煮次數(shù)1～3次，煎煮液濃縮，噴霧干燥，制粒，裝入鋁塑袋中；或裝膠囊，裝鋁鉑板或聚乙烯瓶中；或壓片，包薄膜衣，裝鋁鉑板或聚乙烯瓶中，上述三種產(chǎn)品淫羊藿苷含量分別≥8mg/袋、＞1.0mg/粒、＞1.0mg/片。
全文摘要
本發(fā)明屬中藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種治療良性前列腺增生癥的復(fù)方中藥制劑及制備工藝。該制劑是含有淫羊藿、黃芪、牛膝或者還有赤芍、女貞子、莪術(shù)、三棱、杜仲、當(dāng)歸、滑石組成經(jīng)提取、濃縮、噴霧干燥，制粒成顆粒劑，或裝成膠囊劑，或壓片包裝薄膜衣片。本發(fā)明的制劑標(biāo)本兼治、療效顯著、安全無(wú)毒、服用方便。
文檔編號(hào)A61P13/00GK1468619SQ02136088
公開日2004年1月21日 申請(qǐng)日期2002年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月18日
發(fā)明者周小初 申請(qǐng)人:上海雷允上藥業(yè)有限公司