專利名稱：含虎杖甙或其鹽的藥用組合物及其在藥物制備中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有改善微循環(huán)作用的藥用組合物，其包括虎杖甙或其鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑；并進(jìn)一步涉及上述組合物的制備方法及其在治療或預(yù)防與微循環(huán)障礙有關(guān)的疾病的藥物制備中的用途。本發(fā)明的藥用組合物可以用于治療或預(yù)防與微循環(huán)障礙有關(guān)的疾病，例如休克、心肌缺血、腦缺氧、糖尿病并發(fā)癥、青光眼、微循環(huán)障礙所致的聽力損傷、痔、股骨頭缺血、血栓閉塞性脈管炎、肝硬化、慢性潰瘍病、皮膚灼傷等。
背景技術(shù)：
生理學(xué)研究表明微循環(huán)的生理作用是給組織細(xì)胞提供氧氣、養(yǎng)料、生理調(diào)節(jié)活性物質(zhì)，并清除代謝廢物等，維持生命活動的正常進(jìn)行。許多疾病的發(fā)生與微循環(huán)紊亂相關(guān)，例如，急性的炎癥、創(chuàng)傷、休克，慢性的潰瘍病、肝硬化、心血管疾病、糖尿病等等。因此，改善微循環(huán)對于多種疾病的治療或預(yù)防具有積極的意義，而尋求療效顯著的微循環(huán)改善劑一直為醫(yī)藥學(xué)界所重視。
改善微循環(huán)的代表藥物包括山莨菪堿、阿托品、樟柳堿等。這些微循環(huán)改善劑的共同特點(diǎn)是擴(kuò)張微血管、增加組織器官血流量。這些藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療。
虎杖甙(polydatin)最早是在20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)于藥用植物虎杖(Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.)(野村進(jìn)他，1963)，其后還發(fā)現(xiàn)于庫葉云杉(因此又稱云杉苷peicin)、葡萄、花生等植物?；⒄冗暗幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為3，4’，5-三羥基茋-3-β-單-D-葡萄糖甙(3，4’，5-trihydroxy-trans-stilbene-3-β-D-glucoside)，其甙元3，4’，5-三羥基茋又稱白藜蘆醇(resveratrol)，為反式二苯乙烯(即stilbene，茋)類化合物?；⒄冗暗幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為 自20世紀(jì)70年代始，國內(nèi)對虎杖甙的藥理學(xué)活性進(jìn)行了廣泛的研究和篩選，發(fā)現(xiàn)虎杖甙具有降血脂作用，例如高血脂癥患者舌下含化虎杖甙2.2mg/kg/d可以降低總膽固醇、低密度與高密度脂蛋白比值、血小板聚集率(張佩文，1995)；抑制血小板聚集及血栓形成作用，例如虎杖甙6-100μmol/L可以抑制花生四烯酸(AA)和二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集以及血栓素B2的產(chǎn)生(單春文，1993)，能夠能夠抑制腎上腺素誘導(dǎo)的人血小板聚集(楊素琴，1992)，抑制家兔頸動脈損傷所致的血栓形成及血小板聚集(王躍忠，1995)，抑制血小板變形反應(yīng)及釋放反應(yīng)(劉連璞，1998)；抑制白細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用(金春華，1998)；正性肌力作用(金性中，1992；駱蘇芳，1992)；增強(qiáng)培養(yǎng)心肌細(xì)胞的收縮幅度及頻率(金春華，2000)；舒張血管作用，例如舒張離體肺動脈(駱蘇芳，1992)；非競爭性抑制血小板組胺所致的主動脈收縮(王躍忠，1994)；抗氧化作用，例如虎杖甙對人血PMNs呼吸爆發(fā)、黃嘌呤-黃嘌呤體系及VitC-Cu2+體系產(chǎn)生的自由基具有抑制或清除作用(金偉軍，1993)，能夠抑制兔腸缺血再灌注損傷及腸外器官損害(謝忠林，1997)；改善微循環(huán)以及對休克的治療作用，例如對大鼠失血性休克具有治療作用，效果優(yōu)于等劑量的多巴胺及山莨菪堿(黃巧冰，1994)，對燒傷性大鼠微循環(huán)具有防治作用(吳坤瑩，1992)，提高失血性休克毛細(xì)血管脈壓差，促進(jìn)毛細(xì)血管灌流恢復(fù)(朱佐江，1989)；對大鼠內(nèi)毒素性肺損傷具有保護(hù)作用(莫國玉，1993)；抑制創(chuàng)傷性休克時(shí)外周血中的內(nèi)皮素濃度升高，并降低一氧化氮濃度(趙武民，1998)；PD對燒傷后的補(bǔ)體活性具有調(diào)理作用(余傳林，1994)。此外，還發(fā)現(xiàn)虎杖甙具有肝保護(hù)作用(黃兆勝，1998)；以及免疫調(diào)節(jié)作用(駱榮江，1992)，等等。
近年來，國際上對虎杖甙甙元，即白藜蘆醇，的研究頗為引人注目。1992年由于分析所謂的“france paradox”而提出白藜蘆醇具有心血管保護(hù)作用。其后，越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道了白藜蘆醇的藥理活性。例如，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇具有抗氧化作用，抑制低密度脂蛋白(LDL)過氧化，因而能夠預(yù)防動脈粥樣硬化(Pace-Asciak，1996)；能夠維持血管通暢并維護(hù)血管彈性(Bertlli，1996)；能夠抑制腫瘤的形成和發(fā)展(Jang M，Udeani GO et，Science 1997；275218)；等等。
近年來也出現(xiàn)了一些與白藜蘆醇有關(guān)的專利文獻(xiàn)。例如，將白藜蘆醇用于治療皮膚病的國際專利WO 01/30336 A2；將白藜蘆醇用于化妝品而治療頭皮屑病的國際專利WO 01/91714 A1；用于治療牙周病的含白藜蘆醇的組合物專利WO 00/38620；將羥基化二苯乙烯類化合物用于治療肝炎的國際專利WO 00/12534；將白藜蘆醇用于治療濕疹及牛皮癬的歐洲專利EP 1138323 A2；將白藜蘆醇用于預(yù)防腫瘤的美國專利US006008260A；將白藜蘆醇衍生物用于治療骨質(zhì)疏松及高血壓的國際專利WO 00/44370；申請?zhí)枮?0121100.5的中國專利提出了白藜蘆醇及虎杖甙的提取方法；申請?zhí)枮?9115156.9的中國專利提出了從虎杖甙中提取白藜蘆醇的工藝；申請?zhí)枮?0113914.2的中國專利還提出了含白藜蘆醇的細(xì)胞的生產(chǎn)方法。
然而，以改善微循環(huán)以及治療和/或預(yù)防休克為適應(yīng)癥的含虎杖甙或其衍生物的組合物尚未見著報(bào)道。此外，由于虎杖甙的水溶性較差，用于靜脈給藥的組合物的制備存在技術(shù)上的難度，因此，在各種用途的專利文獻(xiàn)中均未見用于靜脈內(nèi)給藥的含虎杖甙的藥用組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供具有改善微循環(huán)作用的含虎杖甙或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物。這些組合物可以用于治療或預(yù)防與微循環(huán)障礙有關(guān)的疾病，其步驟包括以含有效治療量虎杖甙或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物對有需要的患者給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供含虎杖甙或其藥學(xué)上可接受的鹽在改善微循環(huán)的藥物制備中的應(yīng)用。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案提供能夠治療或預(yù)防與微循環(huán)障礙有關(guān)的疾病的藥用組合物，這些組合物包括作為活性成分的虎杖甙或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或一種以上的藥學(xué) 上可接受的載體或賦形劑。其中，虎杖甙為前文結(jié)構(gòu)式所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)為3，4’，5-三羥基茋-3-β-單-D-葡萄糖甙(3，4’，5-trihydroxy-trans-stilbene-3-β-D-glucoside)的化合物。
其藥學(xué)上可接受的鹽指虎杖甙與合適的酸，其包括有機(jī)酸或無機(jī)酸，或合適的堿，包括有機(jī)堿或無機(jī)堿，所形成的鹽或酯。
本發(fā)明的實(shí)施方案之一是提供通過胃腸外途徑給藥的含虎杖甙或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物。
用于胃腸外途徑給藥的本發(fā)明藥用組合物可以是水溶液，或者是在臨用前以合適載體，如注射用水，配制成水溶液的粉針劑或凍干粉針劑。
本發(fā)明水溶液的溶劑優(yōu)選生理學(xué)可接受的緩沖液或生理鹽水。在注射用水溶液制備時(shí)，可以適當(dāng)調(diào)節(jié)溶劑的pH值，使之處于中性或藥學(xué)上可接受的堿性條件下，例如，pH7.0～pH10.0，以增加活性成分的溶解度。優(yōu)選采用Na2CO3、NaHCO3、或NaOH將溶液pH值調(diào)節(jié)至8.0-9.5；或采用pH為8.0-9.5的PBS緩沖液。
本發(fā)明水溶液中含有合適的助溶劑、增溶劑或共溶劑，以增加活性成分的溶解度和溶液穩(wěn)定性。例如，溶液中含有適量的低級醇，如5-20％的丙二醇，可以增加活性成分的溶解度；溶液中含有適量的表面活性劑類物質(zhì)，如0.1-1％的吐溫80，可以增加溶液的穩(wěn)定性；溶劑還可以是共溶劑系統(tǒng)如含有丙二醇、甘露醇、非極性表面活性劑、水合有機(jī)聚合物、和水相的共溶劑系統(tǒng)。
注射用凍干粉針劑的制備可以將上述方法制備的活性成分的水溶液在合適的凍干條件下冷凍干燥。
本發(fā)明組合物還可以采用親脂性溶劑或載體將活性成分制備成合適的混懸液。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油或脂肪酸酯如甘油三酯，或脂質(zhì)體。這些混懸液中可以含有增加混懸液粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉，山梨糖醇，或葡聚糖?；鞈乙哼€任選含有合適的穩(wěn)定劑或增加化合物溶解性的物質(zhì)使之能夠制備獲得高濃度溶液。
胃腸外途徑給藥制劑優(yōu)選含有單位劑量的活性成分，單位劑量可以含虎杖甙或其藥學(xué)上可接受的鹽1.0-1000mg，優(yōu)選為50-250mg。
本發(fā)明的實(shí)施方案之二是提供通過口服途徑給藥的含虎杖甙或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物。
本發(fā)明藥用組合物的口服制劑可以是片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊、液體、膠體、糖漿劑、混懸液等。
在本發(fā)明藥用組合物的口服制劑制備中，可以采用賦形劑(如，微晶纖維素、蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉、甘露醇等)，粘合劑(如，糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等)，崩解劑(如，淀粉、羧甲基纖維素及其鈣鹽、微晶纖維素、聚乙二醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或海藻酸或它們的鹽如海藻酸鈉等)，助流劑(如，滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硅土等)，潤滑劑(如，硬脂酸鎂、月桂酸鈉、甘油等)，以及類似物?？梢詫⒒钚猿煞峙c固體賦形劑混合，任選研磨所得混合物，如果需要的話，在加入合適的輔料后，將混合物制備成顆粒，或者進(jìn)一步制得片劑或糖衣芯。糖衣芯給予適當(dāng)包衣。為此，可以使用濃的糖溶液，其可以任選含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯樹膠、聚乙二醇、和/或二氧化鈦、臘克漆溶液，以及合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。片劑或糖衣丸中可加入染料或色素以鑒別或表示活性化合物劑量的不同組合特征。
本發(fā)明的口服制劑還包括明膠制成的硬膠囊，以及由明膠及增塑劑制成的封閉軟膠囊。硬膠囊可以含有活性成分與填充劑如乳糖，粘合劑如淀粉，和/或潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂以及穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性化合物溶解或懸浮于合適的液體中，如脂肪油或液態(tài)聚乙二醇。此外，可以加入穩(wěn)定劑和助溶劑。
本發(fā)明藥用組合物的所有口服給藥制劑均優(yōu)選含有單位劑量的活性成分，單位劑量可以含虎杖甙或其藥學(xué)上可接受的鹽1.0-1000mg，優(yōu)選為50-250mg。
本發(fā)明藥用組合物還可以是直腸內(nèi)給藥制劑如栓劑，其含有虎杖甙或其藥學(xué)上可接受的鹽1.0-1000mg，以及常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可油或其它甘油酯。
本發(fā)明藥用組合物還可以是局部給藥制劑如軟膏劑、膏劑、貼劑、涂膜劑等，其含有其含有虎杖甙或其藥學(xué)上可接受的鹽1.0-1000mg，以及常規(guī)輔料如凡士林、甘油、月桂醇硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯、醋酸纖維素、鯨蠟油、石蠟油、羊毛脂等。
本發(fā)明藥用組合物的合適的給藥途徑可以包括口服、滴眼、直腸內(nèi)、透膜、局部、或腸內(nèi)給藥；胃腸外給藥，包括肌肉內(nèi)、皮下、骨髓注射，以及鞘內(nèi)、直接室內(nèi)注射、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、或眼內(nèi)注射。
本發(fā)明組合物由于具有顯著的擴(kuò)張微血管、降低微血管內(nèi)血液黏度、抑制血細(xì)胞黏附作用，增加毛細(xì)血管開放率，因而具有顯著的微循環(huán)改善作用，并可以應(yīng)用于微循環(huán)障礙性疾病的治療或預(yù)防。
本發(fā)明組合物可以作為藥物用于休克的搶救與預(yù)防。
休克的病理學(xué)顯著特征之一是微循環(huán)障礙，由此產(chǎn)生的重要器官的血流灌注不足可以導(dǎo)致器官的功能衰竭。本發(fā)明組合物中的活性成分能夠有效擴(kuò)張休克動物的微血管，增加器官微血管開放數(shù)，增加脈壓差，因而能夠有效改善休克狀態(tài)下動物的臟器供血，提高休克模型中的動物存活數(shù)。
在抗休克的應(yīng)用中，優(yōu)選采用靜脈內(nèi)給藥途徑，例如靜脈注射或滴注。合適的給藥劑量根據(jù)患者的體重、年齡、病情等情況，由醫(yī)師決定。對于成人，合適的給藥劑量是20-600mg/次，優(yōu)選80-300mg/次。
本發(fā)明組合物可以作為藥物用于心腦血管病的治療和預(yù)防。
多種心腦血管與微循環(huán)障礙有關(guān)。例如腦缺血缺氧，心肌缺血直接由器官供血不足所致。本發(fā)明的藥用組合物中活性成分能夠改善微循環(huán)，因而能夠改善心、腦器官供血，進(jìn)而達(dá)到治療或預(yù)防心腦血管病的目的。
在用作心腦血管病的治療或預(yù)防藥物時(shí)，本發(fā)明的藥用組合物可以口服給藥，也可以通過胃腸外途徑給藥。合適的給藥劑量由醫(yī)師根據(jù)患者的體重、年齡、病情等情況決定。對于成人，合適的每日給藥劑量是20-600mg，可以一次或分次給藥。優(yōu)選20-80mg/次，每日2-3次。
本發(fā)明組合物可以作為藥物用于某些感覺器官障礙性疾病的治療和預(yù)防。
一些感覺器官障礙性疾病，如微血管栓塞性視覺障礙、微循環(huán)障礙性耳聾等也與血管微循環(huán)有關(guān)。本發(fā)明的藥用組合物中活性成分可以通過改善這些感覺器官的微循環(huán)狀態(tài)而達(dá)到治療或預(yù)防視覺/聽覺障礙的目的。
在用作治療或預(yù)防眼或耳的視或聽覺障礙病的藥物時(shí)，本發(fā)明組合物可以系統(tǒng)給藥，如口服給藥，或靜脈內(nèi)給藥，也可以是局部給藥，例如滴眼、眼內(nèi)注射等。合適的給藥劑量由醫(yī)師根據(jù)患者的體重、年齡、病情等情況決定。對于系統(tǒng)給藥，合適的每日給藥劑量是20-600mg，可以一次或分次給藥。
本發(fā)明組合物可以用作糖尿病并發(fā)癥的治療和預(yù)防藥物。
糖尿病患者的代謝障礙可導(dǎo)致一些組織器官的神經(jīng)血管病變，進(jìn)而引發(fā)并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜障礙、腦血管病、心臟病等。如前所述，本發(fā)明組合物對這些疾病有治療或預(yù)防作用。
在用作糖尿病并發(fā)癥的治療或預(yù)防藥物時(shí)，本發(fā)明組合物可以系統(tǒng)給藥，如口服給藥，或靜脈內(nèi)給藥。合適的給藥劑量由醫(yī)師根據(jù)患者的體重、年齡、病情等情況決定。對于成人，合適的每日給藥劑量是20-600mg。
本發(fā)明組合物還可以用作其它與微循環(huán)障礙有關(guān)的疾病的治療或/和預(yù)防藥物。例如，用于血栓閉塞性靜管炎、血栓性外痔、皮膚創(chuàng)傷或灼傷等。在這些疾病的預(yù)防或/和治療中，本發(fā)明組合物可以系統(tǒng)給藥，也可以局部給藥。
本發(fā)明首次將虎杖甙類化合物作為微循環(huán)改善劑應(yīng)用于藥用組合物，使之能夠應(yīng)用于治療或預(yù)防多種與微循環(huán)障礙有關(guān)的疾病。在靜脈內(nèi)給藥制劑中，由于虎杖甙的水溶性較差，在常規(guī)溶解條件及給藥容積下，其水溶液難提供治療有效量的活性成分。本發(fā)明采用堿性水溶液以及助溶劑，可以有效地增加虎杖甙的溶解度。
具體實(shí)施例方式
下文通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行更加詳細(xì)的敘述，但對本發(fā)明的范圍不構(gòu)成任何限制。
實(shí)施例1 注射用虎杖甙水溶液制備實(shí)施例1-1 以下列成分配制注射用虎杖甙水溶液處方虎杖甙 40gpH8.5的NaOH水溶液 8L3.6％NaCl水溶液稀釋至 10L分裝成 1000支將40g虎杖甙溶解于8L pH8.5的NaOH水溶液中，加入3.6％的NaCl水溶液至總體積為9.8L，調(diào)pH為8.5后加3.6％的NaCl水溶液至10L，φ0.22μm微孔濾膜過濾后，分裝到1000支安瓿瓶或西林瓶中。
實(shí)施例1-2 以下列成分配制注射用虎杖甙水溶液處方虎杖甙80gpH8.5的NaOH水溶液 6L丙二醇2L吐溫8050ml3.6％NaCl水溶液稀釋至 10L分裝成1000支將40g虎杖甙溶解于2L丙二醇溶液，然后順次加入50ml吐溫80和6L pH8.5的NaOH水溶液，混勻后加入3.6％的NaCl水溶液至總體積為9.8L，調(diào)pH為8.5后加3.6％的NaCl水溶液至10L，φ0.22μm微孔濾膜過濾后，分裝到1000支安瓿瓶或西林瓶中。
實(shí)施例2 注射用虎杖甙凍干粉針劑制備實(shí)施例2-1虎杖甙溶液配制將40g虎杖甙溶解于8L pH8.5的NaOH水溶液中，加入5％的甘露醇水溶液至總體積為9.8L，調(diào)pH為8.5后加3.6％的NaCl水溶液至10L，φ0.22μm微孔濾膜過濾后，分裝到1000支凍干劑型專用的西林瓶中。
冷凍干燥西林瓶放入凍干箱后板溫降至-35℃，品溫降至-30℃冷凍三小時(shí)，冷凝溫度達(dá)-40℃，抽真空，板溫緩慢升至40℃，制品溫度隨之升高，干燥后開箱，制成凍干品，壓塞，軋蓋，貼簽，得虎杖甙粉針劑。
使用時(shí)，以注射用生理鹽水溶解。
實(shí)施例2-2虎杖甙溶液配制將80g虎杖甙溶解于8L pH9.5的NaOH水溶液中，加入5％的甘露醇水溶液至總體積為9.8L，調(diào)pH為8.5后加3.6％的NaCl水溶液至10L，φ0.22μm微孔濾膜過濾后，分裝到1000支凍干劑型專用的西林瓶中。
冷凍干燥西林瓶放入凍干箱后板溫降至-30℃，品溫降至-30℃冷凍三小時(shí)，冷凝溫度達(dá)-40℃，抽真空，板溫緩慢升至40℃，制品溫度隨之升高，干燥后開箱，制成凍干品，壓塞，軋蓋，貼簽，得虎杖甙粉針劑。
專用注射用水配制2L丙二醇與500ml 0.5％的HCl溶液混合，加入適量生理鹽水使總體積為10L，φ0.22μm微孔濾膜過濾后，分裝到1000支安瓿瓶中。每支安瓿瓶含專用注射用水10ml。
包裝時(shí)，每支裝有凍干粉的西林瓶配一支裝有專用注射用水安瓿瓶，使用時(shí)，以專用注射用水溶解相應(yīng)的凍干粉。
實(shí)施例3 虎杖甙片劑制備下列成分以常規(guī)方法混合并制備成每片含50mg虎杖甙片劑1000片。
虎杖甙50g乳糖 107g淀粉 25g聚乙烯吡咯烷酮K30 16g硬脂酸鎂 2g合計(jì) 200g虎杖甙以合適的藥篩過篩并與乳糖、淀粉混合直至形成均一的混合物。用聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液制粒，并過16目篩。干燥后，整粒并與硬脂酸鎂混合。然后將所得顆粒壓制成所需形狀的片劑。其它含量的片劑可以通過改變活性化合物和賦形劑的比例或壓片重量而制備。
實(shí)施例4 虎杖甙膠囊劑制備下列成分以常規(guī)方法混合并裝入囊以獲得200粒含50mg虎杖甙的膠囊。
虎杖甙 10g乳糖 19.5g微晶纖維素 10g硬脂酸鎂 0.5g合計(jì) 40g實(shí)施例5 虎杖甙軟膏制備下列成分以常規(guī)方法混合得到1％重量比的軟膏。
虎杖甙 1g橄欖油 10g白凡士林 89g合計(jì) 100g將虎杖甙分散于橄欖油中，攪拌下加入到熔化了的白凡士林中，混勻后灌裝。
實(shí)施例6 虎杖甙栓劑制備下列成分以常規(guī)方法混合得到1％重量比的栓劑。
虎杖甙1g甘油 5g甘油明膠 84g合計(jì) 100g見虎杖甙分散于甘油中，攪拌下加入到熔化的甘油明膠中，混勻后灌裝。
實(shí)施例7 虎杖甙制劑對失血性休克的治療作用步驟(1)SD大鼠，烏拉坦-氯胺酮麻醉，股動脈插管以放血和記錄血壓，股靜脈插管用于給藥及回輸血液；Baez法制備提睪肌標(biāo)本；(2)股動脈放血，使平均動脈壓穩(wěn)定在5.1～5.6kPa；(3)1hr后，股靜脈給予以0.6ml/kg虎杖甙注射液(注射液含虎杖甙4mg/ml，即給藥劑量為2.4mg/kg)或等容量生理鹽水；(4)20min后回輸所放出的血液；(5)觀察2hr后，撤除插管。
記錄以O(shè)lympus顯微鏡、Hitachi監(jiān)測系統(tǒng)以及生理記錄儀進(jìn)行微循環(huán)及血流動力學(xué)觀察和記錄。記錄動物存活時(shí)間。
結(jié)果
(1)存活時(shí)間虎杖甙給藥動物與生理鹽水給藥動物的平均存活時(shí)間之比大于5.5；9/10的虎杖甙給藥動物存活24hr，8/10存活48hr，6/10的虎杖甙給藥動物存活72hr以上；生理鹽水給藥動物于24hr之內(nèi)全部死亡。
(2)血壓動物休克1hr后，平均動脈壓為5.3±0.2kPa；虎杖甙給藥后30min，上升到8.6±0.8kPa；而給予生理鹽水則無顯著變化。
(3)微動脈口徑動物休克后hr，提睪肌微動脈口徑平均縮小到休克前的63.3％，虎杖甙給藥后，微動脈口徑平均增加20.3％，而給予生理鹽水后，則無顯著變化。
(4)毛細(xì)血管開放數(shù)休克前毛細(xì)血管開放數(shù)為5.1±0.4根/μm2，失血后1hr降低到2.2±0.6根/μm2，虎杖甙給藥后10min時(shí)上升到4.2±0.5根/μm2，而給予生理鹽水后則無顯著變化。
實(shí)施例8 虎杖甙制劑對燒傷性休克的治療作用步驟SD大鼠，烏拉坦-氯胺酮麻醉。80℃水燙傷約占35％體表面積的腰部以下部位30sec。燙傷0.5hr后靜脈注射給予以0.6ml/kg虎杖甙注射液(注射液含虎杖甙4mg/ml，即給藥劑量為2.4mg/kg)或等容量生理鹽水。
結(jié)果虎杖甙給藥動物的平均存活時(shí)間大于13.3hr；而給予生理鹽水的動物平均存活時(shí)間為7.0±2.6hr。
權(quán)利要求
1.一種具有改善哺乳動物微循環(huán)作用的藥用組合物，該組合物包括虎杖甙或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或一種以上的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，其中，虎杖甙的化學(xué)結(jié)構(gòu)為具有如下結(jié)構(gòu)的3，4’，5-三羥基茋-3-β-單-D-葡萄糖甙
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于該組合物為胃腸外注射給藥制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥用組合物，其特征在于該組合物制劑為水溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用組合物，其特征在于溶液pH值為7.0～10.0。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用組合物，其特征在于溶液pH值為8.0～9.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求3～5之一所述的藥用組合物，其特征在于溶液中含有5～50％丙二醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥用組合物，其特征在于組合物劑型為凍干粉針劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于組合物劑型為口服給藥劑型。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥用組合物，其特征在于組合物為片劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥用組合物，其特征在于組合物為膠囊劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于組合物為直腸內(nèi)給藥的栓劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于組合物為局部給藥的制劑，包括軟膏劑、膏劑、貼劑、涂膜劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～12之一所述的藥用組合物，其特征在于將組合物用作治療和/或預(yù)防與微循環(huán)障礙有關(guān)的疾病的藥物，這些疾病包括休克、心腦血管疾病、感覺器官疾病、糖尿病并發(fā)癥、血管閉塞性脈管炎、血循環(huán)障礙性外痔、皮膚創(chuàng)傷或灼傷等。
14.根據(jù)權(quán)利要求1～12之一所述的藥用組合物，其特征在于其單位劑型中含有虎杖甙或其衍生物1～1000mg。
15.根據(jù)權(quán)利要求1～12之一所述的藥用組合物的用途，其特征在于應(yīng)用于制備具有改善微循環(huán)作用的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有改善微循環(huán)作用的含虎杖甙或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物，以及這些組合物在制備改善微循環(huán)的藥物中的用途，該組合物為胃腸外注射給藥制劑，組合物制劑為pH7.0～10.0水溶液，溶液中含有5～50％丙二醇，組合物劑型為凍干粉針劑、口服給藥劑型、直腸內(nèi)給藥的栓劑以及局部給藥的制劑，包括軟膏劑、膏劑、貼劑、涂膜劑等，將組合物用作治療和/或預(yù)防與微循環(huán)障礙有關(guān)的疾病的藥物，單位劑型中含有虎杖甙或其衍生物1～1000mg，解決了虎杖甙用于改善微循環(huán)的藥物應(yīng)用問題，可用于治療括休克、心腦血管疾病、感覺器官疾病、糖尿病并發(fā)癥、血管閉塞性脈管炎、血循環(huán)障礙性外痔、皮膚創(chuàng)傷或灼傷等。
文檔編號A61P1/16GK1403088SQ02134928
公開日2003年3月19日 申請日期2002年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月8日
發(fā)明者趙金華, 康暉, 周琪, 趙克森, 黃緒亮, 趙桂玲, 姚倩, 藺勝照, 李靖, 馮漢林 申請人:深圳海王藥業(yè)有限公司