專(zhuān)利名稱：二甲硅油治療潰瘍性結(jié)腸炎的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)給予有效量的二甲硅油治療潰瘍性結(jié)腸炎的方法。
人們了解，結(jié)腸炎是結(jié)腸的炎癥。慢性結(jié)腸炎是一種病因未明的潰瘍性結(jié)腸炎，其特征為結(jié)腸和直腸的潰瘍，伴有直腸出血、粘膜腺膿腫、炎癥性假息肉、腹部疼痛和腹瀉。潰瘍性結(jié)腸炎常引起貧血、低蛋白血癥、電解質(zhì)紊亂，不常伴有腹膜炎、中毒性巨結(jié)腸或結(jié)腸癌。
潰瘍性結(jié)腸炎常用包括柳氮磺胺吡啶在內(nèi)的各種藥物進(jìn)行治療。然而這些治療只在治療癥狀上有些效果，對(duì)于這些疾病仍需要繼續(xù)尋求其它治療方法，也許是一種可用于增強(qiáng)現(xiàn)有治療方法有效性的治療方法。
本發(fā)明提供經(jīng)給予有效量二甲硅油治療患者潰瘍性結(jié)腸炎的方法。在優(yōu)選實(shí)施方案中，使用有效量的第二種活性成分治療潰瘍性結(jié)腸炎，如柳氮磺胺吡啶。
二甲硅油是人們熟知的藥用材料，它是以式[(CH3)3SiO-]所示三甲基甲硅烷氧基端基單元穩(wěn)定的含有式{-SiO(CH3)2-}n所示重復(fù)單元的線型硅氧烷聚合物與二氧化硅的混合物。本發(fā)明中二甲硅油的水平足以提供對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的治療。如本文所用的，潰瘍性結(jié)腸炎的治療被理解為患者出血量減少。本發(fā)明指通過(guò)任何合適劑型對(duì)人或動(dòng)物進(jìn)行治療。合適的劑型包括固體(片劑或粉劑)、液體(包括懸浮液、分散液和溶液)等。二甲硅油的優(yōu)選給藥途徑是口服給藥，盡管也可采用本領(lǐng)域所知的其它技術(shù)。
二甲硅油的有效水平一般約為0.5mg/kg體重/天至40mg/kg體重/天，較佳約為1mg/kg體重/天至20mg/kg體重/天，最佳約為5mg/kg體重/天至10mg/kg體重/天。
本發(fā)明可摻入其它已知的用于治療結(jié)腸炎的藥物活性成分?？捎糜谥委煗冃越Y(jié)腸炎的具體成分組包括免疫抑制劑、抗微生物藥、止瀉藥及抗膽堿藥。免疫抑制劑中，優(yōu)選柳氮磺胺吡啶。
口服給藥的藥物可包括一定量的藥學(xué)上可接受的常見(jiàn)添加劑，如甜味劑、調(diào)味劑、分散劑、緩沖劑等，其量不會(huì)影響本申請(qǐng)所描述和要求保護(hù)的制劑的新性質(zhì)。合適的分散劑包括甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素(無(wú)冬甜素)等。合適的甜味劑包括糖、山梨醇、糖精、甘露醇、葡萄糖、天冬酰苯丙酸甲酯等。調(diào)味劑包括薄荷、留蘭香、肉桂、香草等。合適的添加劑更完全的列表見(jiàn)于各種出版物，包括Remington’s百科全書(shū)。本發(fā)明在如下方面是驚人和意想不到的PCT/EP95/00973以前公開(kāi)了聚二甲基硅氧烷(也稱作二甲硅油)在與胃腸道表面結(jié)構(gòu)締合或親和上是有效的，該P(yáng)CT專(zhuān)利申請(qǐng)揭示，如果二甲硅油用作轉(zhuǎn)運(yùn)或載體系統(tǒng)，因其粘附性提高，活性成分在胃腸道區(qū)域的滯留時(shí)間可大為延長(zhǎng)，這與本發(fā)明所揭示的相反，本發(fā)明中，上面提到二甲硅油是聚二甲基硅氧烷和二氧化硅的組合，可有效地向胃腸道遠(yuǎn)端區(qū)域轉(zhuǎn)運(yùn)。
下面提供實(shí)施例進(jìn)一步闡述要求保護(hù)的本發(fā)明，但并不是將本發(fā)明限于下面提供的實(shí)施例。
實(shí)施例1本研究使用一種實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，其中通過(guò)在飲水中摻入硫酸葡聚糖在小鼠中誘發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎。詳細(xì)描述見(jiàn)Okayasu，I.等，Gastroenterology 98694-702(1990)，及Murthy，S.，等，Digestive Diseases and Science 381722-34(1993)。此實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)以前用于評(píng)估抗?jié)冃越Y(jié)腸炎的藥物化合物效能。例如，見(jiàn)Murthy等，同上，及美國(guó)專(zhuān)利No.5，869，048，在此處引為參考。
將體重26-33克的雌性小鼠分為5組，每組15只。研究開(kāi)始時(shí)，使小鼠自由飲水。在初期適應(yīng)階段后，4組小鼠從水換成5％(重量)硫酸葡聚糖溶液(分子量30，000-40，000，ICN、Biochemicals，Inc.，Cosa Mesa，California)以引起潰瘍性結(jié)腸炎。第5組不接受硫酸葡聚糖而保留水。4組小鼠接受硫酸葡聚糖溶液5天，以后的研究又換成水。
然后將4組小鼠作如下治療對(duì)照組喂飼實(shí)驗(yàn)室水第2組接受柳氮磺胺吡啶(400mg/kg)；第3組接受二甲硅油，為30％乳劑(10mg/kg)；第4組接受柳氮磺胺吡啶和二甲硅油(400mg/kg和10mg/kg)。治療階段每天一次經(jīng)胃管進(jìn)行給藥，劑量體積為每鼠0.3ml。柳氮磺胺吡啶購(gòu)自Sigma化學(xué)公司(St.Louis，MO)，二甲硅油(30％乳劑形式)得自Dow-Corning (Midland，MI)。每天新鮮制備劑量制劑，在制備后1小時(shí)內(nèi)使用。含二甲硅油的制劑持續(xù)攪拌以確保均勻。
如預(yù)期的那樣，一些小鼠在結(jié)束實(shí)驗(yàn)前因嚴(yán)重結(jié)腸炎而死。第11天(包括用硫酸葡聚糖處理的5天和隨后用試驗(yàn)藥物治療的5天)用如下標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定潰瘍的嚴(yán)重程度。
檢查小鼠腹瀉癥狀，檢驗(yàn)糞樣，檢測(cè)肉眼血和隱血(Hemoccult StripsSmithkline Diagnostics，San Jose，California)，將小鼠稱重、處死。對(duì)于在整個(gè)10天處理期間存活的每只小鼠，打開(kāi)腹腔，取出結(jié)腸，測(cè)量從盲腸到直腸的結(jié)腸長(zhǎng)度。這些結(jié)腸測(cè)量作為結(jié)腸炎時(shí)結(jié)腸中出現(xiàn)的炎癥變化以及在小鼠誘生的結(jié)腸炎嚴(yán)重程度的指標(biāo)。記錄每只小鼠的體重減輕、體重減輕計(jì)分、糞便稠度計(jì)分、便血計(jì)分和結(jié)腸長(zhǎng)度(cm)。將體重減輕、糞便稠度和便血計(jì)分相加，計(jì)算出疾病活動(dòng)指數(shù)(DAI)。每一指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)如下 在用硫酸葡聚糖處理并且未再接受進(jìn)一步處理的小鼠中，死亡率為67％(10/15)。用柳氮磺胺吡啶、二甲硅油及柳氮磺胺吡啶和二甲硅油組合物處理的小鼠，死亡率低得多，分別為40、47和40。
柳氮磺胺吡啶改善結(jié)腸炎嚴(yán)重程度的所有測(cè)定值。與各對(duì)照值相比，體重減輕減少(10.4±3.6％)，腹瀉、血便和DAI計(jì)分較少(分別為0.8±0.2分、0.6±0.2分和3.4±0.8分)，結(jié)腸縮短較少(10.3±0.5cm)。體重減輕百分率(61％)、DAI(53％)和結(jié)腸縮短(29％)的改善均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，p＜0.05。
二甲硅油改善結(jié)腸炎嚴(yán)重程度除體重減輕外的所有測(cè)定值。與各對(duì)照值相比，體重減輕幾乎相同(25.7％±4.1％(均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差))，腹瀉、血便和DAI的計(jì)分較少(分別為1.0±0、0.8±0.3和5.5±0.4)，結(jié)腸縮短較少(8.6±0.3cm)。最大的改善是血便計(jì)分，出血減少38％。
柳氮磺胺吡啶和二甲硅油組合物在結(jié)腸炎嚴(yán)重程度的所有測(cè)量上均產(chǎn)生中等至大的改善。與各自的對(duì)照值相比，體重減輕較少(13.6％±2.3％(均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差))，腹瀉、血便和DAI計(jì)少減少(分別為0.9±0.1、0.2±0.2和4.1±0.4)，結(jié)腸縮短減少(結(jié)腸長(zhǎng)度9.6±0.2cm)。體重減輕百分率(49％)、血便和結(jié)腸縮短(20％)的改善均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，p＜0.05。最大的改善是血便計(jì)分，出血幾乎完全抑制(83％)，效果比單用柳氮磺胺吡啶或二甲硅油大得多。
所述結(jié)果表明，二甲硅油在約10mg/kg低劑量時(shí)治療潰瘍性結(jié)腸炎有效，柳氮磺胺吡啶和二甲硅油合用出乎意料地非常有效。
權(quán)利要求
1．一種組合物，包含減輕潰瘍性結(jié)腸炎癥狀有效量的二甲硅油和有效量的柳氮磺胺吡啶。
2．如權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物是口服給藥的。
3．如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中二甲硅油的量為0.5-40mg/kg體重，柳氮磺胺吡啶的量為0.5-80mg/kg體重。
全文摘要
本發(fā)明提供通過(guò)給予有效量二甲硅油和在較佳實(shí)施方案中合用柳氮磺胺吡啶用以治療潰瘍性結(jié)腸炎的組合物和方法。
文檔編號(hào)A61K31/80GK1286978SQ00118309
公開(kāi)日2001年3月14日 申請(qǐng)日期2000年6月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月7日
發(fā)明者T·佐克 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司